Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 07/N 4/2005 ОТКРЫТАЯ ТРИБУНА

Клинические особенности действия миртазапина (ремерона)


П.В.Морозов

Кафедра психиатрии и психосоматики ФУВ РГМУ, Москва

Обобщая накопленный работы с миртазапином (ремероном), хотелось бы сконцентрироваться на следующих проявлениях его клинического действия: высокая эффективность препарата при лечении депрессий с тревогой и бессонницей, быстрота начала действия ремерона и, наконец, прекрасное сочетание миртазапина с другими препаратами.
   Миртазапин (ремерон) – новый антидепрессант с уникальным профилем фармакологической активности, является специфическим антагонистом центральных a2-рецепторов и обладает незначительным действием на a1-рецепторы. Блокада пресинаптических a2-рецепторов вызывает увеличение высвобождения норадреналина. Последующая активация a1-рецепторов ведет к активизации 5HT клеток, а непосредственная блокада ингибирования a2-гетерорецепторов, расположенных на 5HT окончаниях, ведет к увеличению высвобождения серотонина. Серотонин действует только на 5HT1-рецепторы, в то время как 5HT2-, 5HT3-рецепторы блокированы миртазапином. Такой двойной механизм действия миртазапина на обе нейротрансмиттерные системы определяет его как норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант – NaSSA (T. De Boer и соавт., 1995).
   Как известно, тревожная симптоматика часто соседствует с депрессивной в структуре различных синдромов. Эффективная терапия депрессии должна учитывать наличие тревоги, принимая во внимание тот факт, что тревожные симптомы присутствуют у 96% пациентов с депрессивными расстройствами (D.Nutt, 1999). Это становится вдвойне важным, учитывая высокий риск суицидальных попыток у больных с тревожной депрессией. Согласно ряду наблюдений препараты группы СИОЗС в некоторых случаях могут провоцировать кратковременные эпизоды усиления тревоги (D.Nutt, 1999), проявляющиеся в возбуждении, бессоннице, гастроинтестинальных симптомах. Особенности действия миртазапина позволяют ему быстро нейтрализовать любые проявления тревоги уже в первые дни лечения. Существующие данные позволяют утверждать, что ремерон превосходит плацебо при лечении депрессий с тревогой и бессонницей (J.Fawcett, R.L.Barkin, 1998). Пациенты, лечившиеся миртазапином имели значительное (pЈ0,05) снижение симптомов тревоги в 1, 2, 4, 6 нед исследования, а также в конце лечения по сравнению с плацебо. Целый ряд сравнительных исследований показал, что ремерон превосходит другие антидепрессанты (циталопрам, флуоксетин, пароксетин) именно в компоненте быстрейшей редукции тревожной симптоматики (H.Agren и соавт., 1998; D.Benkert и соавт., 1998; C.Kremer и соавт., 1998). Также эффективен оказался миртазапин и при лечении посттравматического стрессового расстройства (K.Conner и соавт., 1998). Более половины пациентов улучшили значительно показатели редукции тревожного компонента, причем как во время опроса врачом, так и в результате самотестирования. По мнению P.Goodnick и соавт. (1997 г.), ремерон весьма эффективен при лечении депрессии с генерализованным тревожным расстройством. 8-недельное пилотное исследование показало значительное снижение как депрессивной, так и тревожной симптоматики.
   Известно, что в структуре тревожно-депрессивных состояний нередко встречаются нарушения сна, и чаще всего – бессонница. 20 больных с инсомнией, которая наблюдалась у лиц, страдающих депрессией, получали ремерон в дозах 15 мг в день (10 человек) и 30 мг в день (10 человек). Анализ субъективных показателей сна показал, что к концу 2-месячного курса лечения большинство показателей имеют достоверно более высокие баллы (лучшее качество сна). Анализ динамики психовегетативных показателей после 2-месячного курса лечения показал достоверное снижение депрессии по тесту Бека и реактивной тревоги по тесту Спилбергера. Ремерон был эффективен в обеих группах, однако при назначении препарата в дозе 30 мг было отмечено лучшее качество утреннего пробуждения, снижение количества ночных сновидений и уменьшение количества ночных пробуждений (Е.Г.Филатов и соавт., 2003). По мнению M.Thase (1999 г.), миртазапин существенно укорачивает период засыпания, заметно увеличивает продолжительность ночного сна и улучшает его эффективность.
   Действительно, важной составляющей клинического действия миртазапина является его способность быстро редуцировать расстройства сна у больных депрессией за счет значительного сокращения периода засыпания, увеличения длительности и улучшения качества сна. Миртазапин значительно удлиняет REM-фазу сна и уменьшает число ночных пробуждений. Этот его эффект связывают с блокадой 5HT2-рецепторов (G.Ruigh и соавт., 1990).
   С.Н.Мосолов и соавт. (2002 г.) изучали действие миртазапина у 59 больных с рекуррентной депрессией. В начале исследования доза препарата составляла 30 мл, начиная с 7-го дня дозы варьировали от 15 мг/сут до 60 мг/сут. Эффект терапии наступал достаточно быстро – уже к 7-му дню достоверно редуцировались такие симптомы шкалы Гамильтона, как нарушения сна, сниженное настроение, психическая и соматическая тревога.
   Основные показатели, определяющие спектр психотропного действия антидепрессанта (пониженное настроение, психическая тревога и заторможенность), редуцировались достаточно равномерно, хотя статистическая значимость при редукции заторможенности наблюдалась несколько позже (14-й день терапии) по сравнению с симптомами психической тревоги и сниженного настроения (7-й день терапии), что, вероятно, отражает преобладание в спектре действия препарата седативного компонента над активирующим (рис. 1).
   Из трех показателей нарушений сна с суммарным баллом шкалы Гамильтона значимо коррелировал только симптом “бессонница” (7-й день терапии).
   Как уже отмечалось, клинически уже в первую неделю лечения у большинства больных отмечалось значительное улучшение самочувствия, что еще раз говорит о другой важной особенности клинического действия ремерона – его быстродействие.
   Как свидетельствуют A.Szegedi и соавт. (2003 г.), раннее улучшение состояния при лечении антидепрессантами является высокочувствительным предиктором стабильной ремиссии на последующих этапах лечения. Авторами были проанализированы данные рандомизированного двойного слепого исследования с миртазапином и пароксетином. Улучшение наступило в течение 2 нед лечения: у ремерона в 72,2% случаев у 109 пациентов, у паксила – в 64,9% случаев у 103 больных. Szegedi и соавт. полагают, что эмпирически полученные данные дают ключ к индивидуальному подходу в лечении пациентов с депрессией. В другом исследовании, выполненном K.Behnke и соавт. (2003 г.), сравнивали эффективность миртазапина с сертралином в условиях многоцентрового, рандомизированного проекта, выполненного двойным слепым методом. Исследование показало, что миртазапин был достоверно эффективнее сертралина (p<0,05) во всех оценках уже в первые две недели лечения. Всего было обследовано 354 пациента в 33 центрах Бельгии, Великобритании, Германии, Дании, Швеции, Франции и Канады. Авторы подчеркивали, что быстрый ответ на антидепрессивное лечение очень важен с точки зрения снижения риска суицида или избегания госпитализации. C.Thompson (2002 г.) провел сравнительный анализ различных антидепрессантов, учитывал в первую очередь способность быстрого ответа на лечение. Различия между ремероном (миртазапином) и препаратами группы СИОЗС были отмечены уже после первой недели лечения (рис. 2).
   По мнению C.Thompson, это наглядно демонстрирует преимущества миртазапина перед группой препаратов СИОЗС на ранних этапах лечения депрессии. Важно подчеркнуть также, считает автор, что быстрое улучшение состояния связано с реальным антидепрессивным эффектом ремерона, а не с парциальным улучшением, например, вследствие налаживания сна. Улучшение отчетливо видно по оценкам с помощью различных шкал, что проявляется в изменении показателей основных симптомов депрессии (по шкале Бека – пониженное настроение, чувство вины, заторможенность, психическая и соматическая тревога). Таким образом, ранний ответ на лечение ремероном отличает этот препарат от других антидепрессантов.
   Еще одной важной клинической особенностью миртазапина является отсутствие фармакокинетических взаимодействий препарата с другими антидепрессантами и современными атипичными антипсихотиками. Так, R.Zoccali и соавт. (2003 г.) изучали влияние миртазапина на стабильные концентрации в плазме клозапина, рисперидона и оланзапина у 24 больных с хронической шизофренией.
   Для лечения остаточных негативных симптомов на протяжении 6 нед подряд дополнительно назначался миртазапин (30 мг в сутки) 9 пациентам, принимающим клозапин (200–650 мг/сут), 8 пациентам, принимающим рисперидон (3–8 мг/сут), и 7 – оланзапин (10–20 м/сут). За исследуемый период имели место лишь незначительные и статистически недостоверные изменения средних значений концентрации в плазме клозапина и его метаболита норклозапина, рисперидона и его метаболита 9-гидроксирисперидона, а также оланзапина. Прием миртазапина совместно с клозапином, рисперидоном или оланзапином переносился хорошо. В общей выборке при оценке по “Шкале оценки негативных симптомов” (Scale for Assessment of Negative Symptoms) небольшое улучшение негативной симптоматологии отмечалось в конечной оценке (p<0,01) и 6 пациентов (по два в каждой экспериментальной группе) были классифицированы как респондеры. Хотя для оценки потенциальных клинических преимуществ миртазапина при хронической шизофрении необходимы двойные слепые контролируемые исследования, полученные авторами результаты указывают на крайне незначительное влияние миртазапина на метаболизм клозапина, рисперидона и оланзапина и возможность его безопасного добавления к распространенной терапии этими антипсихотическими препаратами (рис. 3).

Рис. 1. Динамика основных показателей шкалы Гамильтона, определяющих спектр тимоаналептического действия миртазапина.

Рис. 2. Респондеры (процент пациентов с 50% редукцией оценки по шкалам HAMD и MADRS): миртазапин в сравнении с СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, циталопрам).

Рис. 3. Взаимодействие Ремерона с нейролептиками.

 

Рис. 4. Цитохром P-450 и антидепрессанты.

Степень связывания антидепрессантов СИОЗС и Ремерона с изоферментами цитохрома P-450

Степень блокады энзимов

Изоэнзимы

1A2

2C19

2D6

3A4/4

Высокая

Флувоксамин

Флуоксетин, Флувоксамин

Пароксетин, Флуоксетин

Флувоксамин

Средняя

Флуоксетин

Сертралин

Сертралин

Флуоксетин, Сертралин

Минимальная

Ремерон, Пароксетин

Ремерон

Ремерон, Флувоксамин

Ремерон, Пароксетин

Ремерон оказывает минимальное влияние на метаболизм лекарств

Stahl SM. Psychopharmacology of Antidepressants 1997; 101-8

 Рис. 5. Переход на Ремерон и комбинированная терапия.


   Это может указывать на преимущества миртазапина относительно других современных антидепрессантов, например, некоторых селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, которые заметно тормозят активность определенных ферментов цитохрома P-450, что вызывает клинически значимые реакции при совместном приеме с указанными антипсихотическими соединениями (C.Hiemke, 2000; E.Spina, 2002). В этой связи следует отметить, что формальные кинетические исследования на психиатрических пациентах документально подтвердили, что флувоксамин, мощный ингибитор CYP1A2, вызывал увеличение концентраций в плазме клозапина в 5–10 раз (C.Hiemke и соавт., 1994; M.Jerling и соавт., 1994) и концентрации оланзапина примерно в 2 раза (C.Hiemke и соавт., 2002). При этом флуоксетин и пароксетин, сильнейшие ингибиторы CYP2D6, увеличивали в плазме концентрации клозапина (F. Centorrino и соавт., 1994; E.Spina и соавт., 1998, 2000) и рисперидона почти в 2 раза (E.Spina и соавт., 2001, 2002).
   Интересно, что пароксетин, ингибитор CYP2D6, применяемый в сочетании с миртазапином (40 мг в день и 30 мг в день соответственно) не влияет на метаболизм ремерона, как, впрочем, и наоборот (F.Ruwe, 2001). Это исследование было проведено на 24 здоровых добровольцах в течение 6 дней. Уровень побочных явлений был минимальным. По-видимому комбинация этих препаратов в случае необходимости может быть использована в клинической практике без каких-либо опасений. Примерно на это же качество ремерона указывает и S.Stahl (1997 г.), свидетельствующий, что миртазапин минимально влияет на метаболизм лекарств (рис. 4). О безопасности ремерона при одновременном приеме с другими препаратами говорит и S.Bazire (2004 г.). В отличие от других антидепрессантов миртазапин не ингибирует цитохром P-450, при совместном назначении оказывает минимальное влияние на метаболизм лекарств и поэтому при переходе “с ремерона” и “на ремерон” не возникает никаких значимых побочных эффектов (рис. 5).
   Таким образом, подытоживая основные клинические особенности действия миртазапина (ремерона), можно заключить, что препарат является эффективным антдепрессантом сбалансированного действия с отчетливым седативным антитревожным компонентом (С.Н.Мосолов, 2002), особенно выраженным в первую неделю терапии. Благодаря быстро достигаемому терапевтическому эффекту ремерон предотвращает суицидальные тенденции и способствует достижению ремиссии хорошего качества. Оказывая минимальное влияние на метаболизм лекарств, миртазапин безопасен, и при его приеме не возникает побочных эффектов.

Литература
1. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Граненов Г.М., Андрейчик Л.А., Сердитов О.В. Эффективность и переносимость миртазапина (ремерон) при умеренной и тяжелой депрессии и депрессиях, резистентных к первому курсу терапии трициклическими антидепрессантами. В сб.: Новые достижения в терапии психических заболеваний. М., 2002; стр. 278–91.
2. Филатова Е.Г., Ковров Т.В., Башанова Е.Г., Яковлев О.Н., Посохов С.И. Ремерон в неврологической практике. Психиатрия и психофармакотерапия. 2003; Приложение №1: стр. 6–8.
3. Agren H, Leinonen E, Skarstein J et al. Efficacy and tolerability of mirtazapine vs citalopram: a double-blind, randomized study in patients with major depressive disorder [abstract]. In.: Scientific Abstracts of the 37th Annual Meeting of the American College of neuropsychophsrmacology; Dec 14–18, 1998; LasCroabas, Puerto Rico: 320.
4. Bazire S. Psychotropic Drug Directory. 2003/2004; pp. 186–7.
5. Behnke K, Sogaard J, Martin S, Bauml J, Ravindran AV, Agren H, Vester-Blokland ED. Mirtazapine Orally Disintegrating Tablet Versus Sertraline: A Prospective Onset of Action Study. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 358–64.
6. Benkert O, Szegaedi A, Kohnen R. Rapid onset of therapeutic action in major depression: a comparative trial of mirtazapine and paroxetine [abstract]. In.: Scientific Abstracts of the 37th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology; Dec 14 18, 1998; Las Croabas, Puerto Rico: 311.
7. de Boer T. the effects of mirtazapine on central noradrenergic and serotonergic neurotransmission. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10 (suppl. ): 19–23.
8. Centorrino F, Baldessarini RJ, Kando J, Frankenburg FR, Volpicelli SA, Flood JG. Serum concentrations of clozapine and its major metabolites: effects of cotreatment with fluoxetine or valproate. Am J Psychiatry 1994; 151: 123–5.
9. Conner KM, Davidson JRT, Weisler RH. A pilot study if mirtazapin posttraumatic stress disorder. In.: Scientific Abstracts of the 37th A Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology; 14–18, 1998; Las Croabas, Puerto Rico.
10. Fawcett J, barkin RL. Meta-analisis of 8 randomized, double-blind, controlled clinical trials of mirtazapine for the treatment of patients with major depression and symptoms of anxiety. J Clin Psychiatry 1998; 59: 123–7.
11. Goodnick PJ, Puig A, DeVane CL. Mirtazapine in combined major depression and generalizes anxiety disorder [poster]. In.: Scientific Abstracts the 36th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology; Dec. 8–12, 1997; Waikola, Hawaii: 145.
12. Hiemke C, Weinghmann H, Hartter S, Dahinen N, Wetzel H, Muller H. Elevates senim levels of clozapine after addition of fluvoxamine. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 279–81.
13. Hiemke C, Hartter S. Pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors. Pharmacol Ther 2000; 85: 11–28.
14. Hiemke C, Avi P, Jabarin M, Hadjez J, Weigmann H, Hartter S et al. Fluvoxamine augmentation of olanzapine in chronic schizophrenia: pharmacokinetic interactions and clinical effects. J Clin Psychohsrmacol 2002; 22: 502 6.
15. Jerling M, Lindstrom L, Bondesson U, Bertilsson L. Fluvoxamine inhibition and carbamazepine induction of the metabolism of clozapine; evidence from a therapeutic drug monitoring service. Ther Drug Monit 1994; 16: 368–74.
16. Kremer CME, Schutte AJ. Mirtazapine vs fluoxetine: efficaeyon symptoms, associated with depression. Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8 (suppl. 2): S. 195–6.
17. David J Mutt. Care of Depressed Patients with anxiety symptoms. J Clin Psychiatry 1999; 60 (suppl 17): 23–7.
18. Ruwe FJL, Smulders RA, Kleijn HJ, Hartmans HLA, Sitsen JMA. Human psychopharmacology. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2001; 16: 449–59.
19. Spine E, Avenoso A, Facciola O, Fabraazo M, Monteleone P, Maj M et al. Effect of fluoxetine on plasms concentrations of clozapine and its major metabolites in patients with schizophrenia. Int clin Psychopharmacol 1998; 13: 141–5.
20. Spine e, Avenoso A, Salemi M, Facciola G, Scordo MG, Ancione M et al. Plasms concentrations of clozapine and its major metabolites during combined treatment with paroxetine or sertraline. Pharmacopsychiatry 2000; 33: 213–7.
21. Spine E, Avenoso A, Facciola G, Scordo MG, Ancione M, Madia A. Plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone during combined treatment with paroxetine. Ther Drug Monit 2001; 23: 223–7.
22. Spina E, Scordo MG. Newer antipsychoties: comparative review of drug interactions. Exp Rev Neurotherapeutics 2001; 1: 171–82.
23. Spina E, Scordo MG. clinically significant drug intreactions with antidepressants in the elderly. Drugs Aging 2002; 19: 299–320.
24. Spina E, Avenoso A, Scordo MG, Ancione M, Madia A, Gatti G et al. Inhibition of risperidone metabolism by fluoxetine in patients with schizophrenia; a clinically relevant pharmacokinetic drug interaction. J Clin Psychopharmacol 2002; 22: 419–23.
25. Stahl sM. Psychopharmacology of Antidepressants, 1997; pp. 101–8.
26. Sxegadi A, Muller MJ, Anghelescu I, Llawe C, Kohnen R, Benkert O. early improvement under mirtazapine and Paroxetine predicts later stable response and remision with high sensitivity in patients with major depression. J Clin Psychiatry 2003; 64: 413–20.
27. Thase ME. Antidepressant treatment of the depressed patient with insomnia. J Clin Psychiatry 1999; 60 (suppl. 17): 28–31.
28. Thompson C. Onset of action of antidepressants: results of different analyses. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2002; 17: S27–S32.
29. Zoccali R, Muscatello MR, Torre D, Malara G, Canale A, Crucitti D, D'Arrigo C, Spina E. Отсутствие фармакокинетических взаимодействий между миртазапином и совре6менными антипсихотическими препаратами клозапином, рисперидоном и оланзапином у пациентов с хронической формой шизофрении. Pharmacological Research 2003; 48: 411–4.



В начало
/media/psycho/05_04/223.shtml :: Sunday, 16-Oct-2005 19:52:40 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster