Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 07/N 4/2005 ОКНО В МИР

Терапия обострений шизофрении: амисульприд в сравнении с галоперидолом (расширенный реферат)


H.J.MЪller*, P.Boyer**, O.Fleurot***, W.Rein***

*Кафедра психиатрии, Мюнхен, Германия; **Больница Сент-Анн, Париж, Франция; ***Санофи Синтелабо, Франция

Введение
   
Лечение шизофрении остается трудной задачей. Традиционные нейролептики являются антидофаминергическими препаратами с выраженным антипсихотическим эффектом – воздействием на продуктивные симптомы, такие, как бред и галлюцинации. Однако их использование имеет некоторые ограничения: при шизофрении возможно развитие вторичных негативных симптомов, которые очень сходны с дефицитарными (Schooler, 1994), или возникновение у большого числа больных экстрапирамидных побочных эффектов (Baldessarini и соавт., 1980; Oyewumi и соавт., 1983; Tarsey, 1983). Вызванные нейролептиками экстрапирамидные симптомы развиваются при блокаде более 85% D2-рецепторов в стриатуме (Farde и соавт., 1992; Bench и соавт., 1993). В меньшей степени вызывают экстрапирамидные расстройства антипсихотические препараты, которые либо активны при меньшем уровне занятости D2-рецепторов стриатума, либо взаимодействуют с рецепторами вне стриатума. Эти положения привели к появлению нового поколения антипсихотиков, нацеленных на нужные подтипы дофаминергических рецепторов. Было предположено, что блокада D3-дофаминовых рецепторов может определять некоторые из антипсихотических эффектов нейролептиков, не вызывая экстрапирамидных расстройств, так как D3-рецепторы отсутствуют в стриатуме (Sokoloff и соавт., 1990).
   Амисульприд – замещенный бензамид с высоким и селективным аффинитетом к дофаминовым рецепторам типов D2 и D3. Исследования на животных показали, что в малых дозах он преимущественно блокирует пресинаптические рецепторы, в то время как в высоких дозах – и постсинаптические. Он имеет больший аффинитет к дофаминовым рецепторам лимбических структур, по сравнению с таковыми в стриатуме (Schoemaker и соавт., 1997).
   Целью настоящего исследования было сравнение терапевтического профиля 800 мг амисульприда и 20 мг галоперидола в лечении больных хронической и субхронической шизофренией в периоды обострений. Особое внимание уделялось воздействию на вторичные негативные симптомы и неврологическим побочным эффектам.   

Материалы и методы
Больные
   
В исследование включали больных в возрасте от 18 до 60 лет с хронической или субхронической параноидной, дезорганизованной или недифференцированной шизофренией (DSM III-R) с суммарной начальной оценкой не менее 12 баллов по BPRS 4 продуктивных симптомов (нарушение мышления, подозрительность, галлюцинаторное поведение, необычное содержание мыслей) и оценкой не менее 4 баллов из 7 по любым двум симптомам. Также могли включать первичных больных с длительностью заболевания не менее 6 мес. Во избежании перекрывания эффектов больных, получавших депонированные нейролептики, могли включать в исследование, если время между последней инъекцией и скринингом превышало обычный интервал между двумя инъекциями более чем в 1,5 раза.
   Дизайн исследования
   Исследование разделялось на два периода терапии. В течение первого слепого периода вымывания больные получали плацебо 2 раза в день в течение 7 дней. Если требовалась срочная терапия, этот период сокращался как минимум до 1 дня. Если к концу периода вымывания оценка больных по BPRS улучшалась более чем на 30% или они набирали менее 12 баллов по четырем главным симптомам, их исключали из исследования. В течение этого периода для контролирования бессонницы и/или возбуждения разрешалось применение хлоралгидрата (максимум 3 г/сут) или оксазепама (максимум 200 мг/сут).
   Второй период составляло двойное слепое исследование длительностью 6 нед, во время которого больные получали либо амисульприд 800 мг/сут, либо галоперидол 20 мг/сут 2 раза в день перорально.
   В случае побочных эффектов дозы могли быть снижены до 600 мг/сут амисульприда или 15 мг/сут галоперидола. Разрешалось применение: биперидена при экстрапирамидных расстройствах, хлоралгидрата (до 3 г/сут) или оксазепама (до 200 мг/сут) при бессоннице или возбуждении.
   Оценка эффективности и безопасности
   Первичную оценку клинического эффекта производили с помощью шкалы BPRS; вторичная оценка представляла собой общее клиническое впечатление (CGI) и подшкалы продуктивных и негативных симптомов PANSS. Больных, оцененных как имеющих “очень сильное улучшение” и “сильное улучшение”, считали респондерами. Неврологические симптомы оценивали с помощью шкалы Simpson-Angus, шкалы акатизии Barnes и шкалы патологических непроизвольных движений (AIMS). Эти оценки проводили в начале исследования и затем еженедельно до окончания исследования (кроме AIMS, которую заполняли только в начале и конце). Клиническую безопасность терапии оценивали путем спонтанной регистрации возникающих побочных эффектов, полного физикального обследования и исследования жизненных функций еженедельно, тогда как в начале и конце исследования оценивали лабораторные показатели: общий анализ крови, биохимию и анализ мочи. Побочные эффекты и комплаентность тщательно мониторировали в течение всего исследования.   

Таблица 1. Характеристика рандомизированных групп пациентов

Показатель

Амисульприд

Галоперидол

Всего

Число больных

95

96

191

Демографические данные

мужчин, абс. (%)

61 (64)

58 (60)

119 (62)

средний возраст, лет

36

35

36

Характеристики заболевания

Средняя продолжительность заболевания, лет

10,1

9,0

9,5

Тип шизофрении, абс. (%)

дезорганизованная

43 (45)

29 (30)

72 (38)

параноидная

32 (34)

38 (40)

70 (37)

недифференцированная

20 (21)

29 (30)

49 (25)

Течение заболевания, абс. (%)

субхроническое

18 (19)

26 (27)

44 (23)

хроническое

77 (81)

70 (73)

147 (77)

Таблица 2. Средние значения (доверительный интервал) и улучшение оценок по шкалам BPRS и PANSS

Показатель

Амисульприд (n=94)

Галоперидол (n=94)

p

Общая оценка по шкале BPRS

Начало исследования

61,4 (10,8)

61,6 (11,95)

Нд.

Окончание исследования

40,4 (18,7)

44,2 (16,8)

 

Изменение

20,9 (18,5)

17,3 (18,1)

 

Улучшение, %

48 (40)

38 (38)

 

Продуктивная симптоматика по шкале BPRS

Начало исследования

19,2 (2,9)

18,9 (3,2)

Нд.

Окончание исследования

11,1 (6,0)

11,5 (5,3)

 

Изменение

8,1 (5,6)

7,3 (6,0)

 

Позитивная подшкала шкалы PANSS

Начало исследования

26,7 (5,4)

26,9 (5,4)

Нд.

Окончание исследования

16,4 (9,0)

17,3 (7,6)

 

Изменение

10,4 (8,5)

9,4 (9,0)

 

Улучшение, %

53 (38)

45 (40)

 

Негативная подшкала шкалы PANSS

Начало исследования

25,8 (7,1)

26,4 (7,3)

0,038

Окончание исследования

18,2 (8,2)

21,2 (9,0)

 

Изменение

7,5 (8,3)

5,1 (8,1)

 

Улучшение, %

37 (52)

24 (45)

 

Примечание. Нд. – недостоверно.

Таблица 3. Исходная оценка тяжести заболевания по шкале CGI

Степень тяжести

Амисульприд (n=94)

Галоперидол (n=94)

Всего (n=191)

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Легкая

1

1

0

0

1

1

Умеренная

13

14

7

7

20

10

Значимая

41

43

45

47

86

45

Тяжелая

38

40

39

41

7

4

Очень тяжелая

2

2

5

5

5

5

Таблица 4. Причины досрочного прекращения терапии

Причина

Амисульприд (n=94)

Галоперидол (n=94)

p

Потеря контакта

1

2

 

Недостаточная эффективность

11

11

 

Побочные явления

3

10

 

Отказ от сотрудничества

8

11

 

Прочие

2

5

 

Всего, абс. (%)

25 (26)

39 (41)

<0,05

Таблица 5. Динамика оценки по шкале Simpson-Angus (среднее значение)

Показатель

Амисульприд (n=93)

Галоперидол (n=93)

p

Исходный уровень

0,46

0,44

 

Максимальная оценка

0,80

1,12

 

Максимальное отклонение от исходного уровня

-0,34

-0,68

0,0009

Конечная оценка

0,40

0,63

 

Изменение по сравнению с исходным уровнем

0,06

-0,19

0,0053

Средние значения редукции общей оценки по шкале BPRS на каждом визите.

 

Результаты
Больные
   
Всего обследованы 206 больных в 31 европейском центре (6 стран). Исключены до рандомизации 15 больных из-за обострения психоза, патологических лабораторных данных или отказа от сотрудничества.
   В исследование вступил 191 больной (119 мужчин, 72 женщины), средний возраст составил 36 лет, средняя продолжительность болезни – 10 лет. Демографические характеристики больных и характеристики заболевания существенно не различались между группами (табл. 1). У 38% больных был дезорганизованный тип шизофрении, 37% – параноидный и 25% – недифференцированный.
   Большинство больных, 161 (84%), получали нейролептики в течение месяца, предшествовавшего исследованию: чаще всего фенотиазины (56%) и бутирофеноны (21%); 30 больных, не получавших нейролептики, были равномерно распределены: 13 – в группу амисульприда и 17 – в группу галоперидола; 44 (23%) больных, по 22 в каждой группе, получали противопаркинсонические препараты в течение месяца, предшествовавшего исследованию. Во время исследования 97 (51%) больным назначены бензодиазепины и 62 (32%) – хлоралгидрат: эти два сопутствующих вида терапии были равномерно распределены между группами.
   В начале исследования обе группы хорошо соответствовали друг другу по степени тяжести заболевания, что отражают общая оценка по шкале BPRS и суммарная оценка продуктивных симптомов, оценка по продуктивной и негативной подшкалам PANSS и шкале CGI (табл. 2, 3). Завершили исследование127 (66%) больных; 64 больных выбыли из исследования: из группы амисульприда 25 (26%), галоперидола 39 (41%); p<0,05 (табл. 4).
   Больные, включенные в исследования, страдали преимущественно продуктивными формами шизофрении, хотя и негативные расстройства, как показала негативная подшкала PANSS, занимали существенное место в симптоматике.
   Эффективность
   
Среднее общее улучшение при оценке по шкале BPRS при сравнении состояния на конец исследования с исходным было близким в обеих группах: редукция на 20,9±18,5 балла в группе амисульприда и 17,39±18,1 балла в группе галоперидола.
   Несмотря на то что улучшение по каждому показателю в отдельности и продуктивной шкале BPRS было большим в группе амисульприда, чем в группе галоперидола, эти отличия не достигали статистической достоверности (табл. 2).
   Улучшение состояния на каждом визите по сравнению с исходным уровнем продемонстрировано на рисунке.
   Среднее улучшение по позитивной подшкале PANSS в конце исследования по сравнению с его началом составляло 10,49±8,5 балла в группе амисульприда и 9,49±9,0 в группе галоперидола (различия недостоверны).
   Больные в группе амисульприда показали достоверно большее улучшение по средним показателям негативной подшкалы PANSS по сравнению с группой галоперидола – 7,59±8,3 и 5,19±8,1; p=0,038 (см. табл. 2). Число респондеров (показатели CGI “очень сильное улучшение” и “сильное улучшение”) было достоверно больше в группе амисульприда (58, 62%), чем в группе галоперидола (39, 44%), p=0,014.
   Безопасность
   В ходе исследования дозы препаратов могли быть уменьшены (до 600 мг/сут амисульприд и 15 мг/сут галоперидол). Дозы были снижены у 15 больных, получавших амисульприд, и 32 больных, получавших галоперидол (p=0,006).
   Побочные эффекты отмечены у 54 (57%) больных, получавших амисульприд, и 72 (75%) больных, получавших галоперидол; неврологические побочные эффекты, отмечаемые спонтанно, встречались почти в 2 раза чаще в группе галоперидола (59/61%), чем в группе амисульприда (34/36%), с тенденцией к большей тяжести у больных, получавших галоперидол. Наиболее часто отмечаемыми неврологическими побочными эффектами была гиперкинезия/акатизия, гипертонус и дискинезия.
   Максимальную выраженность экстрапирамидных расстройств, оцененную по шкале Simpson-Angus в любое время в течение исследования, сравнивали с исходным уровнем. Галоперидол вызывал достоверно больше экстрапирамидных симптомов (-0,68±0,75), чем амисульприд (-0,34±0,61), p=0,0009. При окончании исследования по сравнению с начальным уровнем сохранялась их достоверно большая выраженность в группе галоперидола (-0,19±0,7) по сравнению с группой амисульприда (0,06±0,51), p=0,0053 (табл. 5). По шкалам акатизии Barnes и AIMS статистически достоверных различий между группами при сравнении начала и конца исследования не выявлено. Противопаркинсоническая терапия начата у 28 (29%) больных, получавших амисульприд, и у 54 (56%) больных, получавших галоперидол. Психические побочные эффекты были менее частыми: 25 в группе амисульприда и 37 в группе галоперидола.
   Общими для обеих групп были: возбуждение (амисульприд 8%, галоперидол 6%), бессонница (амисульприд 6%, галоперидол 10%), тревога (амисульприд 3%, галоперидол 6%) и сонливость (амисульприд 1%, галоперидол 5%). Что касается эндокринных побочных эффектов, то был отмечен лишь один случай импотенции в группе галоперидола.
   Преждевременное завершение исследования достоверно чаще (p=0,04) отмечено в группе галоперидола (39/41%), чем в группе амисульприда (25/26%). Несмотря на то что выбывание из исследования вследствие неэффективности терапии и отказа от сотрудничества отмечено с приблизительно равной частотой в обеих группах, выбывание из-за побочных эффектов наблюдали в основном в группе галоперидола (см. табл. 4). Всего прервали исследование из-за экстрапирамидных побочных эффектов 13 больных: 3 в группе амисульприда и 10 в группе галоперидола. У 1 больного, получавшего амисульприд, развилось бессимптомное повышение артериального давления; 1 больной из группы галоперидола совершил суицид через 2 дня после начала активной терапии.    

Обсуждение
   
Амисульприд является атипичным антипсихотиком по своему неврологическому профилю, способности воздействовать и на негативные, и на продуктивные расстройства при шизофрении в низких и высоких дозах соответственно и низкой способности вызывать экстрапирамидные симптомы. Уже было показано, что амисульприд эффективен в отношении первичных негативных симптомов у больных, ранее не получавших нейролептиков, в диапазоне доз от 50 до 100 мг/сут (Paillere-Martinot и соавт., 1995).
   Дальнейшие исследования продемонстрировали улучшение состояния больных шизофренией с преимущественно негативными расстройствами за период лечения до 6 мес (Boyer и соавт., 1995; Loo и соавт., 1997). Целью настоящего исследования была оценка терапевтического профиля 800 мг/сут амисульприда по сравнению с галоперидолом в лечении обострений шизофрении.
   Галоперидол – стандартный препарат сравнения в исследованиях, включающих острых психотических больных. Период вымывания в нашем исследовании был коротким по этическим и медицинским ограничениям, так как оставлять продолжительное время без лечения острых психотических больных нельзя. Однако из исследования исключали больных, получивших депонированный нейролептик менее чем за 3 нед до начала исследования, и, таким образом, можно с уверенностью считать, что терапевтический эффект, наблюдаемый в конце исследования, не был результатом действия других антипсихотиков.
   Исследование показало, что амисульприд как минимум так же эффективен, как галоперидол, в лечении продуктивных симптомов у больных хронической шизофренией в обострении. Анализ, проведенный на 191 рандомизированном больном, не показал статистически значимых различий при сравнении показателей BPRS и Positive PANSS на начало и конец исследования. Тот факт, что достоверно большее число больных в группе амисульприда ответили на терапию, может указывать на то, что некоторые больные в этом исследовании были резистентны к предыдущему нейролептику, но ответили на атипичный препарат, такой как амисульприд.   
   Улучшение по негативным симптомам, оцененное по негативной подшкале PANSS, было достоверно больше в группе амисульприда по сравнению с группой галоперидола. Такое действие на негативные симптомы может быть связано с прямым на них воздействием или с тем фактом, что амисульприд вызывает меньше экстрапирамидных симптомов, чем галоперидол. Нельзя исключить и предположения, что редукция негативных симптомов может быть связана с редукцией продуктивных. Кроме того, улучшение по шкале CGI показало достоверно большее число респондеров в группе амисульприда по сравнению с группой галоперидола.
   В нашем исследовании амисульприд вызывал меньше экстрапирамидных расстройств, чем галоперидол, реже возникала необходимость назначать противопаркинсонические средства или снижать дозу препарата. Частота других побочных эффектов была сопоставима в обеих группах.
   Известно, что традиционные нейролептики вызывают паркинсонизм у 20–60% больных (Baldessarini и соавт., 1980; Oyewumi и соавт., 1983; Tarsey, 1983). Нейролептики с сочетанным дофамин-серотонинергическим действием превосходят типичные нейролептики в эффективности воздействия на вторичные негативные симптомы, в меньшей степени вызывая при этом паркинсонизм (Borison, 1995). Результаты нашего исследования показали, что амисульприд имеет сходный профиль. Учитывая, что блокада D2-рецепторов стриатума связана с возникновением экстрапирамидных расстройств, логично предположить, что атипичный профиль амисульприда обусловлен его предпочтительной активностью в отношении D3-рецепторов, которые отличаются от D2 своими фармакологическими свойствами и локализацией, в основном – в лимбических областях мозга (Sokoloff и соавт., 1990).
   Тот факт, что амисульприд имеет предпочтительный аффинитет к лимбическим дофаминовым рецепторам, может также объяснить низкую способность вызывать экстрапирамидные симптомы. Несмотря на то, что другие атипичные нейролептики имеют сходный терапевтический профиль, амисульприд отличается фармакологически, так как присоединяется исключительно к D2- и D-рецепторам, а не к серотонинергическим, адренергическим, гистаминергическим или холинергическим рецепторам.
   В целом полученные результаты ставят под сомнение необходимость мультирецепторной активности для атипичного профиля антипсихотика.

Литература
1. Baldessarini RJ, Cole JO, Davis JM. Tardive dyskinesia: summary of a task foree report of the American Psychiatric Association. Am J Psychiatry 1980; 137: 1163–72.
2. Barnes TRE. A rating scale for drug-induced akathisia. Br J Psychiatry 1989; 154: 672–6.
3. Bench CJ, Lammerstma AA, Dolan RJ et al. Dose dependent occupancy of central dopamine D2 receptors by the novel neuroleptic CP-88.059 01: a study using positron emission tomography and C-raclopride. Psychopharmacology 1993; 112: 308–14.
4. Borison RL. Clinical efficacy of serotonin-dopamine antagonists relative to classical neuroleptics. J Clin Psychopharmacol 1995; 15 (Suppl. 1): 24S–29S.
5. Boyer P, Lecrubier Y, Puech AJ et al. treatment of negative symptoms in schizophrenia with amisulpride. Br J Psychiatry 1995; 166: 68–72.
6. Chouinard G. effects of risperidone in tardive syskinesia: an analysis of the Canadian multicenter risperidone study. J Clin Psychopharmacol 1995; 15: 36S–44S.
7. Conley R, Nguyen JA, Hain R et al. remoxipride therapy in the treatment of resistant schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1994; 30: 75.
8. Czobor P, Volavka J, Meibach RC. Effect of risperidone on hostility in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1995; 15: 243–9.
9. Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA et al. Positron emission tomograhphy analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine. Relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 538–44.
10. Kahn JP, Laxenaire M, Burnat G et al. remoxipride in acute psychosis: intramuscular followed by oral treatment compared to haloperidol, a double-blind, multicenter trial. Hum Psychopharmacol 1994; 9: 79–92.
11. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale 9PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987; 13: 261–76.
12. Loo H, Poirier-Littre MF, Theron M et al. Amisulpride versus placebo in the medium-term treatment of the negative symptoms of schizophrenia. Br J Psychiatry 1997; 170: 18–22.
13. Mcevoy JP, Hogarty GE, Steingard S. Optimal dose of neuroleptic in acute schizophrenia. arch gen Psychiatry 1991; 48: 739–45.
14. National Institute of Mental Health (1976a) AIMS. Abnormal Involuntary Movement Scale. In: guy W (ed.) ECDEU Assessment manual for psychopharmacology, revised. NIMH. Rockville. Md., pp. 534–7.
15. National Institute of Mental health (1976b) CGI: clinical global impressions. In: Guy W (ed.) ECDEU assessment manual of psychopharmacology, revised. NIMH. Rockville. Md., pp. 217–22.
16. Overall JE, Gorbam DR. The brief psychiatric rating scale. Psychol rep 1962; 10: 799–12.
17. Oyewumi LK, Lapierre YD, Gray R et al. Abnormal involuntary movements in patients on long-acting neuroleptics. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1983; 7: 719–23.
18. Paillere-Martinot ML, Lecrubier Y, Martinol JL et al. Improvement of some schizophrenic deficit symptoms with low doses of amisulpride. Am J Psychiatry 1995; 152: 130–3.
19. Perrault G, Depoortere R, Morel e et al. psycho-pharmacological profile of amisulpride: an antipsychotic drug with preynaptie D2/D3 dopamine receptor antagonist activity and limbie selectivity. J Pharmacol Esp ther 1997; 280: 73–82.
20. Puech AJ, turjanski s, Fleurot O. Amisulpride in the treatment of acute exacerbations of subchronic or chronic schizophrenia: a dose range finding study. Eur Psychiatry 1996; 11 (Suppl. 4): 280S.
21. Rifkin A, Doddi S, Karajgi B et al. Dosage of haloperidol for schiophreni. Arch gen Psychiatry 1991; 48: 166–70.
22. Schoemaker H, claustre Y, Fage D et al. Neurochemical characteristics of amisulpride, an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presymaptic and limbic selectivity. Pharmacol Exp Ther 1997; 280: 83–97.
23. Schooler NR. Deficit syptoms in schizophrenia: negative symptoms versus neuroloeptic-induced deficits. Acta Psychiatr Scand 1994; 89 (Suppl. 380): 21–6.
24. Simpson g, Angus JA. A rating scale for extrapyramidal side effects. Acta Psychiatr Scand 1970; 45 (Suppl. 212): 11–9.
25. Sokoloff P, Giros B, Marters MP et al. Molecular cloning and characterization of a movel dopamine receptor (D3) as a target foer neuroleptics. Nature 1990; 347: 146–51.
26. Tarsey D. Neuroleptic-induced extrapyramidal ractions: classification, deseriptio, and diagnosis. Xlin Neuropharmacol 6 (Suppl. 1): S9–S26.
27. van Putten T, Marder SR, Mintz J. A controlled dose comparison of haloperidol in newly admitted schizpphrenic patients. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 754–8.



В начало
/media/psycho/05_04/241.shtml :: Sunday, 16-Oct-2005 19:52:44 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster