Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 07/N 5/2005 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Антидепрессанты: соотношение особенностей нейрохимического действия и клинических эффектов при лечении депрессий


М.П.Андрусенко

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

В настоящее время в клинической практике имеется широкий спектр антидепрессантов, различающихся нейрохимическим механизмом действия и особенностями воздействия на нейротрансмиттерные системы (табл. 1). Разработка дифференцированных показаний к их назначению и выбор оптимального в каждом конкретном случае препарата невозможны без более глубокого понимания исследователями и практическими врачами зависимости ожидаемых клинических эффектов от особенностей нейрохимического действия. Этот вопрос является ключевым в психофармакологии и находится в центре внимания исследователей буквально с момента появления первых антидепрессантов. Длительное время в психофармакологии использовалась классификация P.Kielholz (1965 г.), разработанная на основании клинических и фармакологических данных. Согласно этой классификации все ТЦА разделялись на препараты с преимущественно тимоаналептическим (повышение патологически сниженного настроения), седативным или анксиолитическим (снятие тревожной ажитации, устранение тревоги) и стимулирующим или активирующим действием (повышение побуждений и снятие заторможенности). Появление в 70–80-е годы новых антидепрессантов с оригинальным механизмом действия показало ограничения этой классификации (Г.П.Пантелеева и соавт., 1989). Кроме того, были накоплены данные, которые указывают на клиническую неоднородность каждого из этих эффектов и различия механизмов их развития. Было высказано предположение, что седативный эффект направлен в большей степени на снятие двигательного компонента тревоги. Он выражается главным образом степенью побочного седативного эффекта (сонливость в течение дня); предполагаемый механизм развития этого эффекта связывают с блокадой гистаминовых Н1-рецепторов (E.Richelson, 1987). Анксиолитический эффект направлен на устранение собственно психических переживаний тревоги; механизм его, по-видимому, более сложен, предполагается важная роль воздействия на серотонинергическую систему (H.van Praag и соавт., 1991). Некоторые авторы выделяют антипаническое и антифобическое действие как самостоятельные клинические эффекты антидепрессантов (С.Н.Мосолов, 1995). Стимулирующий (активирующий) эффект, очевидно, клинически также неоднороден. Под этим термином описывали влияние антидепрессантов на ключевую депрессивную симптоматику: снижение интереса к окружающему и побуждений к деятельности (P.Kielholz, 1971; Г.Я.Авруцкий и соавт., 1988). Другие исследователи под стимулирующим эффектом, по аналогии с психостимуляторами, понимают воздействие на астеническую симптоматику: повышение общего тонуса, снятие слабости (В.Н.Краснов, 1997). Под этим термином описывали и появление побочных эффектов – усиление тревоги, нарушения сна, а также развитие гипоманиакальных состояний. Остается неясным, лежат ли в основе развития разных клинических проявлений стимулирующего эффекта общие механизмы или они связаны с изменением разных биологических функций. Недостаточно определено и понятие тимоаналептического эффекта, что связано с нечеткостью клинического содержания термина “подавленное настроение” (О.П.Вертоградова и соавт., 1980). В качестве самостоятельного компонента действия антидепрессантов описывают их влияние на вегетативные и соматические дисфункции (вегетостабилизирующий эффект), а также на болевые ощущения. Эффективность антидепрессантов у больных с хронической болью связывают с модулирующим действием серотонинергических и норадренергических нисходящих путей на восходящие ноцицептивные. Таким образом спектр клинического действия антидепрессантов включает целый ряд относительно независимых друг от друга клинических эффектов.

Таблица 1. Классификация антидепрессантов

1. ТЦА (классические): амитриптилин, имипрамин, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин, мапротилин и др.
2. СИОЗС: флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам
3. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина: венлафаксин, милнаципран, дулоксетин
4. Обратимые ингибиторы моноаминоксидазы: моклобемид, пиразидол
5. Активаторы обратного захвата серотонина: тианептин
6. Антидепрессанты рецепторного действия: миансерин, миртазапин
Примечание. Здесь и далее: ТЦА – трициклические антидепрессанты. СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Таблица 2. Сравнительный аффинитет ТЦА к транспортерам моноаминов и рецепторам (цит. по B.Leonard, 1995)

ТЦА

a1-Адренорецепторы

М-холинорецепторы

Н1-гистаминовые рецепторы

Транспортер норадреналина

Транспортер серотонина

Амитриптилин

+++

+++

+++

++

++

Имипрамин

++

++

++

+++

+

Кломипрамин

+++

++

+++

+

+++

Дезипрамин

+

+

+

+++

+

Мапротилин

+

+

++

+++

0

Примечание. +++ – значительный эффект, ++ – умеренный эффект, + – слабый эффект, 0 – отсутствие эффекта.

Таблица 3. Степень аффинитета антидепрессантов к транспортерам моноаминов в экспериментах in vitro (справа) и in vivo (слева) [цит. по D.Wong, F.Bymaster, 2002]

Антидепрессант

5НТ

НА

ДА

5НТ

НА

ДА

Дулоксетин

0,8

7,5

240

4,6

16

369

Венлафаксин

82

2480

7647

77

538

6371

Милнаципран

43

203

100

>100 000

Амитриптилин

4,3

35

3250

84

13,9

8600

Флуоксетин

0,81

240

3600

20

1230

2884

Флувоксамин

2,2

1300

9200

3,8

620

42 000

Пароксетин

0,13

40

490

0,73

33

1700

Сертралин

0,29

420

25

3,4

220

260

Циталопрам

1,16

4070

28100

1,8

6100

>100 000

Примечание. НА – норадреналин , ДА – допамин.

Таблица 4. Зависимость побочных эффектов ТЦА от ингибирования отдельных типов рецепторов

1. Блокада a1-адренергических рецепторов

Ортостатическая гипотензия Тахикардия
Головокружение

2. Блокада М-холинергических рецепторов

Запоры
Сухость слизистых оболочек
Тахикардия
Нарушение аккомодации
Головокружение
Задержка мочеиспускания
Острая спутанность сознания

3. Блокада Н1-гистаминовых рецепторов

Сонливость в течение дня
Увеличение массы тела


   В настоящее время признано, что общим для механизма действия антидепрессантов разных групп является их влияние на норадренергическую систему, серотонинергическую или на обе эти нейротрансмиттерные системы. Итогом этого влияния является повышение содержания нейромедиаторов в синаптической щели и как следствие повышение их возбуждающего действия на постсинаптические рецепторы. Имеется целый ряд фактов, указывающих и на значимость усиления дофаминергической нейротрансмиссии при лечении депрессий. Антидепрессанты разных групп характеризуются различной степенью аффинитета к мембранным транспортерам моноаминов (норадреналин, серотонин и дофамин), а также к отдельным рецепторам. Более того, внутри групп антидепрессантов существуют значительные различия между отдельными представителями степени аффинитета к моноаминовым транспортерам и рецепторам. Таким образом, каждый из антидепрессантов обладает уникальным спектром фармакологического действия и влияния на основные нейротрансмиттерные системы, участвующие в патогенезе депрессий.
   Вопрос о соотношении нарушения функций отдельных нейротрансмиттерных систем в патогенезе депрессий и избирательного воздействия антидепрессантов на основные составляющие депрессивного синдрома был впервые четко сформулирован в серии работ H.van Praag и соавт., опубликованных в 90-е годы. Обобщив большой экспериментальный и клинический материал и опираясь на основные положения разработанной им концепции функциональной психопатологии, автор определил роль основных нейротрансмиттерных систем в патогенезе отдельных проявлений депрессий. Так, снижение метаболизма дофамина он связывает с развитием заторможенности и инертности, повышение уровня дофамина вызывает активацию и оказывает энергезирующий эффект. Нарушение метаболизма серотонина, по мнению H.van Praag, определяет такие проявления депрессии, как тревогу и агрессию (самоагрессию) со склонностью к суицидальному поведению. Наконец, нарушение норадренергической трансмиссии является определяющим в развитии таких ключевых проявлений депрессий, в первую очередь меланхолических, как ангедония (неспособность переживать удовольствие) и снижение побуждений. По мнению H.van Praag, наличие тесной функциональной связи между отдельными нейротрансмиттерными системами отнюдь не дает оснований считать селективность нейрохимического действия препаратов иллюзией. Как подчеркивает автор, клиническое действие СИОЗС явно отличается от действия препаратов, блокирующих обратный захват обеих нейротрансмиттерных систем.
   Результаты сравнительных рандомизированных клинических испытаний антидепрессантов на первый взгляд противоречат этому положению. В подавляющем большинстве из них были обнаружены сходные показатели эффективности сравниваемых препаратов и сделан вывод об одинаковой эффективности новых и традиционных ТЦА при лечении депрессий, который вошел практически во все обзоры, посвященные этой проблеме, и руководства по психофармакотерапии. Однако этот взгляд базируется на крайне обобщенной оценке результатов клинических испытаний антидепрессантов.   

Особенности воздействия антидепрессантов на основные нейротрансмиттерные системы и рецепторы
   
В отечественной литературе опубликован ряд обзоров, в которых подробно обсуждаются нейрохимические механизмы действия современных антидепрессантов. Поэтому ниже будут коротко обобщены лишь те данные о фармакологическом действии препаратов, которые важны для интерпретации и понимания выявленных в настоящее время особенностей их клинических эффектов.
   ТЦА оказывают воздействие на широкий круг нейротрансмиттерных систем и рецепторов. Вместе с тем аффинитет отдельных препаратов этой группы к рецепторам и транспортерам моноаминов значительно различается (табл. 2). Так, амитриптилин, помимо того, что он блокирует обратный захват серотонина и норадреналина, является мощным ингибитором М-холинергических, a1-адренергических, Н1-гистаминовых постсинаптических рецепторов. Особенностью действия амитриптилина по сравнению с другими ТЦА является относительно высокая степень сродства к 5НТ2-серотонинергическим рецепторам. Имипрамин блокирует в большей степени обратный захват норадреналина, чем серотонина, является умеренным ингибитором Н1-гистаминовых, a1-адренергических и М-холинергических рецепторов. Кломипрамин является более мощным ингибитором обратного захвата серотонина, чем норадреналина. Он блокирует обратный захват серотонина и дофамина в большей степени, чем другие ТЦА. Кломипрамин является мощным ингибитором a1-адренергических и Н1-гистаминовых, и умеренным – М-холинергических рецепторов. Дезипрамин является более мощным блокатором обратного захвата норадреналина, чем серотонина, слабо блокирует М-холинергические рецепторы, Н1-гистаминовые и a1-адренергические. Мапротилин, который многие исследователи относят к группе ТЦА, является избирательным блокатором обратного захвата норадреналина. Он умеренно блокирует Н1-гистаминовые рецепторы и слабо – М-холинергические и a1-адренергические.
   Антидепрессанты из группы СИОЗС отличаются от трициклических препаратов не только избирательностью сродства к транспортерам серотонина, но и значительно большей степенью их блокады. Так, сертралин в экспериментах in vitro блокирует обратный захват серотонина приблизительно в 100–200 раз больше, чем амитриптилин. Кроме того, пароксетин и сертралин являются более мощными блокаторами обратного захвата серотонина по сравнению с другими антидепрессантами из группы СИОЗС. Препараты группы СИОЗС оказывают лишь слабое воздействие на обратный захват норадреналина. Например, сертралин блокирует обратный захват норадреналина приблизительно в 200–300 раз меньше, чем дезипрамин. Наиболее СИОЗС является циталопрам. Среди всех антидепрессантов наиболее мощным ингибитором обратного захвата дофамина является сертралин, который рассматривается как непрямой агонист дофамина. Препараты из группы СИОЗС не обладают значимым аффинитетом к адренергическим рецепторам (a1, a2, b), М-холинергическим, Н1-гистаминовым рецепторам, а также ГАМК-рецепторам, дофаминергическим и серотонинергическим (5НТ, 5НТ, 5НТ2). Только пароксетин оказывает хотя и слабый, но сопоставимый с ТЦА эффект на М-холинергические рецепторы.
   В последние годы большой интерес вызывают антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина: венлафаксин, милнаципран и дулоксетин. Блокируя обратный захват и серотонина, и норадреналина, эти препараты в отличие от ТЦА не влияют на постсинаптические a1-адренорецепторы, М-холинергические и Н1-гистаминовые. Вместе с тем сравнительные исследования аффинитета дулоксетина, венлафаксина и милнаципрана к транспортерам серотонина и норадреналина выявили существенные различия в фармакологическом действии этих препаратов. Дулоксетин является более мощным блокатором обратного захвата серотонина и норадреналина, чем венлафаксин и милнаципран. Было показано, что он блокирует обратный захват серотонина приблизительно в 100 раз сильнее, чем венлафаксин, а обратный захват норадреналина – приблизительно в 300 раз сильнее (табл. 3). Как дулоксетин, так венлафаксин и милнаципран оказывают слабое влияние на широкий круг рецепторов: a1- и a2-адренергические рецепторы, Н1-гистаминовые, М-холинергические, дофаминергические, серотонинергические, ГАМК-ергические, глутаматергические, опиоидные и др.
   Препараты рецепторного действия миансерин и миртазапин не влияют на обратный захват моноаминов. Основной механизм действия миансерина связывают с блокадой a2-адренергических рецепторов, которые расположены на пресинаптических мембранах адренергических нейронов и выполняют роль регуляторов выброса норадреналина. Миртазапин рассматривается как препарат с прямым адренергическим и непрямым серотонинергическим действием. Особенностью действия миртазапина является блокада a2-адренорецепторов и a2-гетерорецепторов, расположенных на серотонинергических нейронах и регулирующих выброс серотонина. Блокада этих рецепторов ведет к усилению нейротрансмиссии. Кроме того, препараты блокируют постсинаптические 5НТ2- и 5НТ3-серотонинергические рецепторы, а миансерин также блокирует a1-адренорецепторы и Н1-гистаминовые рецепторы. Миансерин и миртазапин очень слабо взаимодействуют с М-холинергическими и дофаминергическими рецепторами.
   Особое место в ряду антидепрессантов занимает тианептин. Этот препарат не угнетает, а усиливает процессы обратного захвата серотонина, уменьшая его содержание в синаптической щели. Было показано, что тианептин повышает уровень дофамина в подкорковых ганглиях и в условиях стресса уменьшает выброс норадреналина.
   В настоящее время важная роль в механизме действия антидепрессантов отводится адаптивным изменениям (снижение плотности и/или функциональной активности) постсинаптических b-адренорецепторов и серотонинергических рецепторов. Эти эффекты (получившие название десенситизация, или состояния пониженной регуляции) наблюдаются лишь при длительном применении антидепрессантов. Они были показаны при изучении ТЦА, большинства СИОЗС и при применении электросудорожной терапии. Однако не все антидепрессанты вызывают снижение регуляции b-адренорецепторов. Так, флуоксетин, миансерин, а также дулоксетин и венлафаксин не вызывают снижения регуляции b-адренорецепторов. Адаптивные изменения серотонинергических рецепторов также неодинаковы при лечении разными антидепрессантами. Было показано, что длительное назначение антидепрессантов вызывает гиперсенситизацию постсинаптических 5НТ-рецепторов и гипосенситизацию пресинаптических 5НТ-рецепторов (B.Leonard, 1995). Гипосенситизация пресинаптических ингибирующих ауторецепторов обнаружена при применении антидепрессантов из группы СИОЗС и ингибиторов моноаминоксидазы. Применение ТЦА и миансерина ведет к гиперсенситизации 5НТ-постсинаптических рецепторов. Кроме того, как ТЦА, так и СИОЗС уменьшают плотность постсинаптических 5НТ2-рецепторов. Напротив, применение электросудорожной терапии увеличивает плотность этих рецепторов во фронтальной коре.
   Антидепрессанты влияют и на другие нейротрансмиттеры и нейромодуляторы, изменения которых были выявлены у больных с депрессиями. Так, обнаружено повышение плотности М-холинергических рецепторов у депрессивных больных в лобных отделах коры. Длительное применение миансерина или дезипрамина вызывает снижение плотности этих рецепторов. Адаптивные изменения при применении антидепрессантов были обнаружены и в других типах рецепторов – гипосенситизация дофаминергических рецепторов и гиперсенситизация ГАМК-ергических рецепторов. Имеются данные об изменениях в системах возбуждающих аминокислот, в частности, глутамата при депрессиях. Показано, что длительное применение антидепрессантов может вызывать изменения чувствительности N-метил-D-аспартатных рецепторов. Кроме того, было обнаружено, что ТЦА, ингибиторы моноаминоксидазы и СИОЗС связываются с s1-рецепторами. Было высказано предположение, что адаптивные изменения NMDA-рецепторов вызваны модулирующим влиянием s1-рецепторов. Было показано, что длительное применение антидепрессантов снижает уровень интерлейкинов и простагландина Е2, который является регулятором высвобождения биогенных аминов.
   Важная роль в патогенезе депрессий отводится нейроэндокринным механизмам. Гиперкортизолемия часто наблюдается у больных депрессиями. Имеются данные о существовании тесной связи между центральными глюкокортикоидными рецепторами и функцией катехоламинергических и серотонинергических нейротрансмиттерных систем. Была высказана гипотеза, что изменения нейротрансмиссии, наблюдаемые при депрессиях, являются следствием хронической гиперсекреции глюкокортикоидов. Постулируется, что антидепрессанты, нормализуя секрецию кортизола, косвенно влияют на нейротрансмиссию.
   Утверждение о нейрохимической гетерогенности депрессий разделяется практически всеми исследователями. Хотя вопрос о зависимости развития определенных клинических типов депрессий от нарушения функций тех или иных нейротрансмиттерных систем и других нейрохимических механизмов, наблюдающихся у депрессивных больных, далек от своего разрешения, в настоящее время накоплен большой материал, который позволил выдвинуть некоторые гипотезы. Результаты исследований H.van Praag и соавт. и M.Asberg и соавт. показали, что существуют подгруппы депрессивных больных, у которых наблюдаются нарушения преимущественно серотонинергической системы. У этих пациентов было обнаружено снижение содержания в цереброспинальной жидкости основного метаболита серотонина – 5-оксифенилуксусной кислоты. Особенностью депрессий в этой группе больных была склонность к тяжелым суицидальным попыткам. Развивая эту идею, H.van Praag (1998 г.) предложил гипотезу о существовании “провоцируемой стрессом, индуцированной кортизолом, связанной с серотонином тревожно-агрессивной депрессии”. Автором постулируется существование биологического механизма, опосредующего связь между психотравмирующим опытом и определенной структурой личности, с одной стороны, и психопатологическими синдромами (тревога, агрессия, сниженное настроение) – с другой. Выдвинута гипотеза о существовании так называемых дофаминзависимых депрессий. Эти состояния характеризуются развитием психомоторной заторможенности, инертности, апатии и безучастности к окружающему. Было обнаружено, что у больных с цереброваскулярными заболеваниями при наличии сосудистых очагов в подкорковых областях головного мозга часто развиваются депрессии, характеризующиеся этими симптомами (G.Alexopoulos и соавт., 1999). Имеется значительное количество данных, свидетельствующих о неодинаковом участии норадренергической и серотонинергической систем в патогенезе биполярных и монополярных депрессий (A.Schatzberg и соавт., 1995). В частности, у больных с биполярными депрессиями обнаружены значительно более низкие показатели уровня основного метаболита норадреналина 3-метокси-4-оксифенилгликоля (MHPG) по сравнению с больными монополярными неэндогенными депрессиями. Было найдено также, что больные с монополярными депрессиями характеризуются значительной гетерогенностью обнаруживаемых изменений норадренергической и серотонинергической систем по сравнению с биполярными. У части больных монополярными депрессиями, как и в группе больных с биполярными депрессиями, наблюдается низкий уровень MHPG. У других больных с монополярными депрессиями, напротив, наблюдается повышение уровня MHPG или отсутствие его изменений по сравнению с контрольной группой здоровых людей, что позволило предполагать в этой группе больных нарушения других нейротрансмиттерных систем. В работе G.Malhi и соавт. (2005 г.) высказана гипотеза о неодинаковом участии дофаминергической, серотонинергической и норадренергической систем в патогенезе трех выделенных авторами типов депрессий: психотических, меланхолических и немеланхолических. По мнению этих исследователей, в патогенез каждого из этих типов депрессий вовлекаются все нейротрансмиттерные системы, но степень их участия различна: при немеланхолических депрессиях основная роль отводится серотонинергической системе, при психотических и меланхолических – дофаминергической и норадренергической. Даже эти кратко изложенные данные показывают, что в основе по крайней мере некоторых типов депрессий лежат специфические нейрохимические нарушения, и заставляют предполагать, что особенности патогенеза депрессий у этих больных могут определять и различия их реакции на разные типы антидепрессантов.   

Зависимость клинических эффектов антидепрессантов от особенностей   их нейрохимического действия
   
Зависимость многих побочных эффектов антидепрессантов от их влияния на определенные рецепторы установлена достаточно четко. Еще в середине 80-х годов E.Richelson систематизировал побочные эффекты ТЦА в зависимости от их влияния на a1-адренергические, М-холинергические и Н1-гистаминовые рецепторы (табл. 4). Установлена корреляция между аффинитетом препаратов к тем или иным рецепторам (см. табл. 2) и степенью риска возникновения соответствующих побочных эффектов при их применении. Например, амитриптилин является мощным блокатором всех перечисленных типов постсинаптических рецепторов и наиболее опасен в отношении побочных эффектов. Менее четко определена связь побочных эффектов, характерных для СИОЗС с определенными рецепторными системами. Так, побочные эффекты этих препаратов со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота и рвота) связывают со стимуляцией либо периферических серотонинергических рецепторов в стенке кишечника, либо центральных серотонинергических рецепторов, находящихся в хеморецепторных триггерных зонах. Имеются данные об участии постсинаптических 5НТ3-серотонинергических рецепторов в развитии таких побочных эффектов СИОЗС, как тошнота, рвота и головная боль, и 5НТ2-серотонинергических рецепторов в развитии ажитации, повышенной раздражительности и бессонницы, которые могут наблюдаться на начальных этапах терапии этими препаратами. Предполагается, что быстрое увеличение содержания серотонина в синаптической щели при лечении СИОЗС вызывает чрезмерную стимуляцию этих рецепторов. Последующие адаптивные изменения в рецепторах способствуют исчезновению или уменьшению тяжести этих побочных эффектов.
   Значительно меньше данных о связи особенностей терапевтического действия антидепрессантов с их влиянием на те или иные нейротрансмиттерные системы и рецепторы. При изучении этого вопроса приходится сталкиваться с серьезными методическими трудностями. О специфических эффектах в клиническом действии препарата можно судить, если он, во-первых, более эффективен по сравнению с другими антидепрессантами в лечении определенных типов депрессий, депрессивных синдромов, симптомов или симптомокомплексов, и во-вторых, если при наличии этих симптомов или других клинических признаков депрессии его эффективность выше, чем при их отсутствии. Поэтому наиболее информативными оказываются исследования, в которых сравниваются клинические эффекты антидепрессантов с разным механизмом действия, и исследования, направленные на выявление клинических предикторов большей эффективности антидепрессантов, или, напротив, их неэффективности.
   Имеются данные, хотя и ограниченные немногими исследованиями, что эффективность ТЦА при меланхолических, так называемых тяжелых депрессиях и депрессиях, требующих госпитализации, выше, чем препаратов из группы СИОЗС. В исследовании S.Roose и соавт. (1994 г.) обнаружена большая эффективность нортриптилина по сравнению с флуоксетином при лечении депрессий позднего возраста с картиной меланхолии. В 2 исследованиях (P.Bech и соавт., 1986; L.Gram и соавт., 1990) кломипрамин при лечении больных с депрессиями, требующими госпитализации, оказался эффективнее, чем циталопрам и пароксетин: эффективность кломипрамина (число респондеров, т.е. больных, у которых в конце исследования сумма баллов шкалы депрессии Гамильтона была не более 7) составила 60 и 46%, циталопрама – 30%, пароксетина – 19%.
   Эти результаты позволили предположить, что новые антидепрессанты “двойного” действия из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина окажутся эффективнее по сравнению с СИОЗС при этих типах депрессий. В пользу этого предположения свидетельствуют данные о важной роли норадренергической системы в патогенезе меланхолических депрессий (H.van Praag и соавт., 1990; G.Malki и соавт., 2005). Получены первые клинические подтверждения этого предположения. В ряде исследований показан более выраженный эффект препаратов “двойного” действия по сравнению с СИОЗС. Так, дулоксетин оказался более эффективным при лечении больших депрессий по сравнению с флуоксетином (D.Goldstein и соавт., 2002) и пароксетином (P.Tran и соавт., 2003).
   Необходимо отметить, что во многих исследованиях эффективности ТЦА и СИОЗС у больных с меланхолическими или “тяжелыми” депрессиями не было обнаружено различий между препаратами или даже выявлено преимущество СИОЗС. Например, эффективность флуоксетина и кломипрамина у больных с эндогенными и меланхолическими депрессиями оказалась одинаковой (D.Ginestet, 1989). Эффективность пароксетина (G.Dunbar и соавт., 1991) и флувоксамина (J.Mendlewich, 1994) при “тяжелых” депрессиях оказалась выше, чем эффективность имипрамина. Под “тяжелыми” депрессиями в этих исследованиях понимают состояния, при которых сумма баллов шкалы Гамильтона для депрессий не меньше 25–28. Таким образом, понятие “тяжелых” депрессий в этих исследованиях клинически неоднозначно: в эту группу могли включаться больные с принципиально разной структурой депрессии.
   I.Anderson и соавт. (1998 г.) провели метаанализ 25 сравнительных испытаний ТЦА и СИОЗС в группах стационарных больных (1377 человек) и обнаружили большую эффективность ТЦА “двойного” действия, к которым авторами были отнесены амитриптилин и кломипрамин, по сравнению с СИОЗС. Дополнительный анализ отдельных ТЦА показал, что только амитриптилин эффективнее СИОЗС, тогда как значимых различий эффективности кломипрамина и СИОЗС обнаружено не было. Среди СИОЗС только эффективность пароксетина, но не флувоксамина или флуоксетина была достоверно ниже по сравнению с амитриптилином. Таким образом, только амитриптилин обнаружил более высокий эффект по сравнению с СИОЗС при лечении депрессий, требующих госпитализации.
   Этот результат согласуется с данными другого исследования, в котором изучалась эффективность амитриптилина при различных типах депрессий, выделенных авторами (C.Paykel и соавт., 1971): психотическом, т.е. характеризующемся отчетливой эндогенной структурой и выраженностью депрессивных идей, тревожном, “злобном”, с дисфорическими реакциями, и депрессиях в структуре личностных расстройств. Наибольший эффект амитриптилина наблюдался при психотическом типе депрессий.
   Изучение взаимосвязи эффективности амитриптилина и тяжести отдельных симптомов в структуре депрессии до начала терапии с помощью корреляционного и факторного анализа показало сходный результат (М.П.Андрусенко, 2004). Было обнаружено, что эффективность амитриптилина в конце лечения (степень улучшения, т.е. снижение тяжести депрессии, оцененное по шкале Гамильтона) положительно коррелирует с общей тяжестью депрессии до начала терапии (сумма баллов шкалы Гамильтона) и достоверно выше при большей выраженности в структуре депрессии следующих симптомов: идеи виновности, суицидальные тенденции, заторможенность, бредовые идеи отношения, безнадежность. Другие симптомы депрессии не имели прогностического значения для определения его эффективности.
   Представленные данные позволяют говорить о большей эффективности амитриптилина при эндогенных депрессиях с картиной меланхолии и тенденцией к развитию депрессивного бреда по сравнению с другими типами депрессий, что отличает этот препарат от многих других антидепрессантов. Важно отметить, что амитриптилин является не только препаратом “двойного” действия, но и одним из наиболее мощных среди антидепрессантов блокаойного” действия, но и одним из наиболее мощных среди антидепрессантов блокаторов 5НТ2-серотонинергических рецепторов, нарушению функции которых отводится важная роль в патогенезе бредовых психозов. Уместно отметить, что при депрессивно-бредовых состояниях, которые являются показанием к назначению антидепрессантов и нейролептиков, только амитриптилин, назначаемый в высоких дозах, показал эффективность, сопоставимую с эффективностью комбинированной терапии.
   Изучение психопатологических предикторов клинической эффективности СИОЗС выявило преобладание анксиолитического эффекта в их действии и позволило говорить о большей их эффективности при лечении тревожных депрессий. Этот вывод был сделан во многих исследованиях, проведенных с использованием разных методических подходов. В серии исследований S.La Pia и соавт. (1992 г.) выявлено, что эффект флуоксетина при поздних депрессиях тем выше, чем выраженнее в структуре депрессии симптомы ажитации, соматической тревоги, нарушений сна, обсессивно-компульсивных проявлений и депрессивных идей. В исследовании G.Tollefson и соавт. (1993 г.) флуоксетин был эффективнее плацебо при значительной выраженности фактора, обозначенного авторами как “когнитивные нарушения” и включавшего наряду с депрессивными идеями симптомы ажитации и фобии, тогда как при слабой выраженности данного фактора их эффективность не различалась. Кроме того, в исследовании этих авторов обнаружено, что флуоксетин эффективнее плацебо при низкой выраженности фактора заторможенности, тогда как при высокой оценке данного фактора их эффективность не различалась. Р.Я.Вовин и соавт. (1995 г.) пришли к выводу, что выраженность тревожного компонента депрессии является предиктором положительного ответа на СИОЗС. В исследовании Г.Г.Незнамова и соавт. (2001 г.) проанализирована динамика терапевтического действия флувоксамина в группах больных с разными психопатологическими типами депрессий. Авторы обнаружили, что терапевтическое действие флувоксамина у больных с тревожными депрессиями проявляется за счет реализации его анксиолитических свойств начиная с 1-й недели терапии. При апатоадинамических депрессиях редукция симптоматики выявлялась на 3–4-й неделе. Анксиолитический эффект флуоксетина и сертралина при лечении больных с поздними депрессиями был выявлен в исследованиях с использованием корреляционного и факторного анализа (М.П.Андрусенко, 1998, 2004). Эффективность флуоксетина положительно коррелировала с тяжестью в структуре депрессии 4 симптомов: депрессивного настроения, ажитации, психических и соматических проявлений тревоги. Кроме того, обнаружена отрицательная корреляция эффективности флуоксетина и тяжести оценки 7-го пункта шкалы депрессии Гамильтона – снижение активности и работоспособности, – отражающего главным образом адинамический компонент депрессии. Таким образом, эффективность флуоксетина была выше при большей выраженности симптомов тревоги и снижалась при депрессиях с большей тяжестью апатоадинамических симптомов. Клинические предикторы эффективности сертралина во многом совпадали с теми, которые были выявлены при изучении флуоксетина. Эффективность сертралина была выше при большей выраженности симптомов тревоги и особенно психических ее проявлений. В отличие от флуоксетина не было выявлено отрицательной корреляции эффективности сертралина с тяжестью симптомов депрессии, отражающей ее адинамический компонент. Именно эти симптомы многие авторы, в том числе H.van Praag (1991 г.), связывают с дисфункцией дофаминергической системы. Как уже отмечалось, сертралин является наиболее мощным из применяемых антидепрессантов блокатором обратного захвата дофамина.
   Приведенные данные убедительно свидетельствуют об анксиолитическом действии СИОЗС и хорошо согласуются с представлениями о роли серотонина в развитии тревоги и гипотезой H.van Praag (1998 г.) о существовании особого подтипа серотонинзависимых депрессий.
   Интересно подчеркнуть, что психопатологические предикторы эффективности тианептина оказались противоположными тем, которые были вывлены при изучении флуоксетина (М.П.Андрусенко и соавт., 1999). Результаты корреляционного и факторного анализа позволяют предположить, что его эффективность выше при значительной выраженности в структуре депрессии адинамического компонента, представленного симптомами витальной астении с психической и физической истощаемостью и соматовегетативными нарушениями. Этот результат согласуется с клиническими наблюдениями других авторов. По мнению В.Н.Краснова (1997 г.), особенностью клинического действия тианептина является своеобразный активирующий эффект с повышением витального тонуса, чувством бодрости и прилива энергии без симптомов гиперстимуляции. Эти клинические данные согласуются и с некоторыми фармакологическими эффектами тианептина: было выявлено повышение содержания дофамина при его применении. В отличие от СИОЗС эффективность тианептина отрицательно коррелировала с выраженностью тревоги в структуре депрессии. Дополнительный анализ показал, что тианептин был эффективен при депрессиях с тревогой невротического уровня и малоэффективен при тревожно-ажитированных состояниях с витальным аффектом тревоги.
   Частое сочетание хронических болевых синдромов с депрессией и возможность использования антидепрессантов при этих состояниях известны давно. Имеются данные, которые свидетельствуют о вовлечении моноаминергических нейротрансмиттерных систем в патогенез болевых синдромов. В частности, у больных с хроническими болевыми синдромами было выявлено пониженное содержание основного метаболита серотонина 5-оксииндолуксусной кислоты в цереброспинальной жидкости. Интерес к этой проблеме возрос в связи с появлением дулоксетина. В плацебо-контролируемых испытаниях дулоксетин показал высокую эффективность купирования болевых симптомов, причем этот эффект проявлялся независимо от антидепрессивного действия дулоксетина (L.Arnold и соавт., 2004; S.Brannan и соавт., 2004). Высокую эффективность дулоксетина при лечении болевых синдромов объясняют усилением модулирующего ингибирующего действия норадренергических и серотонинергических нисходящих путей на восходящие ноцицептивные.
   Обсуждая вопросы предикции терапевтического эффекта антидепрессантов, исследователи обычно концентрируют внимание на особенностях психопатологической структуры депрессий. Именно этот параметр аффективного заболевания положен в основу дифференцированного выбора препаратов. Однако не менее, а, возможно, даже более значимым предиктором терапевтического ответа на антидепрессанты являются особенности течения депрессий. Было показано, что эффект антидепрессантов из группы СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, сертралин) развивается быстрее и выражен больше в группе больных с тенденцией к формированию хронической депрессии (М.П.Андрусенко, 2004; F.Reimherr и соавт., 1984). В группе больных с четким рекуррентным течением депрессий и хорошими ремиссиями эффект этих препаратов развивался медленнее. Иная, более того, прямо противоположная зависимость эффективности терапии от особенностей развития аффективного заболевания найдена при лечении больных амитриптилином и мапротилином. Эффект этих препаратов развивался быстрее, был выше в группе больных с четким рекуррентным течением депрессий и снижался у больных с хронифицирующимися депрессиями. Полученные данные позволяют предполагать, что в патогенезе по крайней мере части затяжных и хронических депрессий нарушения серотонинергических механизмов играют приоритетную роль. С другой стороны, как уже упоминалось, среди монополярных депрессий выделяется группа больных, у которых изменения показателей норадренергической системы сходны с теми, которые были выявлены у биполярных больных. Можно предположить, что четкий рекуррентный тип течения монополярных депрессий является одним из наиболее важных признаков принадлежности к этой группе. В пользу этого предположения свидетельствуют и другие клинические особенности депрессий у этих больных, подробное обсуждение которых выходит за рамки данной статьи.   

Заключение
   
В статье приведены некоторые данные, показывающие, что не только побочные эффекты антидепрессантов (что уже считается доказанным), но и особенности их терапевтического действия находятся в зависимости от характера их влияния на нейротрансмиттерные системы и рецепторы. Сложность проблемы соотношения нейрохимических и клинических эффектов антидепрессантов отнюдь не исключает возможности получения позитивных результатов. Разумеется, существующие представления о их взаимосвязи являются большей частью гипотезами, опирающимися на ряд биологических и клинических фактов. Тем более необходимо получение новых данных в этой области. Наиболее перспективными представляются сравнительные исследования, направленные на поиск сходства и различия клинических эффектов антидепрессантов с разным механизмом действия при депрессиях или одного и того же антидепрессанта при разных типах депрессий. При интерпретации результатов важно учитывать несколько моментов. Во-первых, наряду с теми или иными специфическими эффектами в действии антидепрессантов разных групп наблюдается и большое сходство. Иными словами, тот факт, что при определенном типе депрессий препарат обнаруживает большую эффективность, отнюдь не означает, что при других типах депрессивных расстройств он будет вообще неэффективен. Однако его эффективность в этих случаях может быть ниже или скорость развития терапевтического эффекта будет медленнее, или последовательность редукции отдельных компонентов депрессивного синдрома будет иной. Все это может влиять на общую эффективность антидепрессанта при лечении депрессии, т.е. клиническое действие будет отличаться. Во-вторых, в действии антидепрессантов можно выделить “ранние” и “поздние” клинические эффекты (Г.Г.Незнамов и соавт., 2001). Поэтому особенно важен анализ клинического действия в динамическом аспекте. В-третьих, как упоминалось, антидепрессанты оказывают влияние на широкий круг нейротрансмиттерных систем и рецепторов, клиническое значение многих из которых пока неясно. Ряд специфических клинических эффектов антидепрессантов может определяться этим пока малоизученным фармакологическим действием. Наконец, существуют корреляции между особенностями клинического действия и особенностями течения аффективного заболевания. Поэтому при изучении клинических предикторов эффективности антидепрессантов важно учитывать не только особенности психопатологической структуры депрессий, но и другие параметры аффективного заболевания, в частности динамику развития депрессивного эпизода и течение болезни в целом.   

Литература
1. Авруцкий Г.Я., Недува Ф.Ф. Лечение психически больных. М.: Медицина. 1988.
2. Андрусенко М.П. Эффективность прозака при лечении поздних депрессий (психопатологические особенности депрессий и прогноз терапии). Социал. и клинич. психиат. 1998; 3: 46–53.
3. Андрусенко М.П. Особенность течения поздних депрессий и эффективность антидепрессантов. Психиатрия. 2004; 1: 49–54.
4. Андрусенко М.П. Возрастные аспекты терапии поздних депрессий (клинико-терапевтические закономерности). Дис. ... д-ра мед. наук. 2004.
5. Андрусенко М.П., Шешенин В.С., Яковлева О.Б. Использование тианептина (коаксила) при лечении поздних депрессий. Журн. неврол. и психиат. им. С.С.Корсакова. 1999; 2: 25–30.
6. Вертоградова О.П., Войцех В.Ф., Волошин В.М. и др. К психопатологической структуре депрессий. В сб.: Депрессии (психопатология, патогенез). М., 1980; С. 16–23.
7. Вовин Р.Я., Иванов М.В., Мазо Г.Э. и др. Сравнительная эффективность применения серотонинергических антидепрессантов в лечении депрессий. Социал. и клин. психиат. 1995; 1: 72–9.
8. Краснов В.Н. Современные подходы к терапии. Медицина для всех. Депрессии в общесоматической практике. 1997; 2 (4): 10–2.
9. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. МИА, СПб., 1995.
10. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Телешева Е.С. и др. Терапевтическое действие и эффективность феварина (флувоксамина) у больных с непсихотическими тревожными и апатоадинамическими депрессиями. Журн. неврол. и психиат. им. С.С.Корсакова. 2001; 8: 19–24.
11. Пантелеева Г.П., Беляев Б.С. Клиническая и терапевтическая оценка атипичных антидепрессантов. Журн. невропат. и психиат. им. С.С.Корсакова. 1989; 10: 115–9.
12. Раевский К.С. Антидепрессанты: нейрохимические аспекты механизма действия. Психиат. и психофармакол. 2001; 3 (5): 162–6.
13. Alexopoulos GS, Bruce LM, Silbersweg D et al. Vascular Depression: a new view at lateonset depression. Dialog Clin Neuroscience 1999; 1 (2): 57–65.
14. Anderson IM. SSRIs versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerability. Depression 1998; 7 (suppl. 1): 11–7.
15. Arnold LM, Lu Y, Crofford LJ et al. A double-blind multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the treatment of fibromyalgia patients with or without major depressive disorder. Arthritis Rheum 2004; 50 (9): 2974–84.
16. Asberg M, Ringberger V-A, Sjoqvist F et al. Monoamine metabolites in cerebrospinal fluid and serotonin uptake inhibition during treatment with chlorimipramine. Clin Pharmacol Ther 1977; 21 (2): 2012–7.
17. Bech P et al. (Danish University Antidepressant Group). Citalopram: clinical effect profile in comparison with clomipramine. A controlled multicenter study. Psychopharmacology 1986; 90: 131–8.
18. Brannan SK, Mallinckrodt CH, Brown EB et al. Duloxetine 60 mg once-daily in the treatment of painful physical symptoms in patients with major depressive disorder. J Psychiatr Res 2005; 39 (1): 43–53.
19. Clerk G. Antidepreassant efficacy and tolerability of milnacipran, a dual serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor: a comparison with fluvoxamine. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16: 145–51.
20. Dunbar GS. Paroxetine in the treatment of severe (melancholic) depression. Biol Psychiatr 1991; 29: 255.
21. Ginestet D. Fluoxetine in endogenous depression and melancholia versus clomipramine. Int Clin Psychopharm 1989; 4 (Suppl. 1): 37–40.
22. Gram LF et al. (Danish University Antidepressant Group). Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in controlled multicenter study. J Affect Dis 1990; 18: 289–99.
23. Goldstein DJ, Mallinckrodt C, Lu Y et al. Duloxetine in the treatment of major depressive disorder: a double-blind clinical trail. J Clin Psychiatr 2002; 63: 225–31.
24. Guelfi JD, Ansseau M, Corruble E et al. A double-blind comparison of the efficacy and safety of milnacipran and fluoxetine in depressed inpatients. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13: 121–8.
25. Kielholz P. Psychiatrische Pharmakotherapie in Klinik und Praxis. Bern, Stuttgart, 1965.
26. Kielholz P. Фармакотерапия при депрессивном синдроме. В сб.: Депрессии. Вопросы клиники, психопатологии, терапии. Москва- Базель, 1971; 117–28.
27. La Pia S, Giorgio D, Ciriello R et al. Double- blind controlled study to evaluate of the effictiveness and tolerability of fluoxetine versus mianserin in the treatment of depressive disorders among the elderly and their effects on cognitive-behavioral parameters. New Trends Exper Clin Psychiatr 1992; 8 (4): 139–45.
28. Leonard BE. Mechanism of Action of Antidepressants. CNS Drugs 1995; 4 (Suppl. 1): 1–12.
29. Leonard BE. Choosing an antidepressant The clinical importance of pharmacokinetics and pharmacodynamics. Solvay Duphar BD, 1995.
30. Malhi GS, Parker GB, Greenwood J. Structural and functional models of depression: from sub-types to substrates. Acta Psychiatr Scand 2005; 111: 94–114.
31. Mendlewicz J. Efficacy of fluvoxamine in severe depression. Drugs 1992; 2: 32–9.
32. Reimherr FW, Wood DR, Byerley B et al. Characteristics of responders to fluoxetine. Psychopharmacol Bull 1984; 20: 70–2.
33. Richelson E. Pharmacology of Antidepressants. Psychopatology 1987; 20 (Suppl. 1): 12.
34. Roose SP, Glassman AH. Comparative Efficacy of Selective Reuptake Ingibitors and Tricyclics in the Treatment of Melancholia. Am J Psychiatr 1994; 151: 1735–9.
35. Schatzberg AF, Schildkraut JJ. Recent studies on norepinephrine systems in mood disorders. Psychopharmacology. Eds. Bloom FE, Kupfer DJ. 1995; p. 911–20.
36. Tollefson GD, Holman SL. Analysis of the Hamilton Depression Rating Scale factors from double-blind placebo-controlled trial of fluoxetine in geriatric major depression. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8: 253–9.
37. Tran PV, Bymaster FP, McNamara RK et al. Dual Monoamine Modulation for improved treatment of major depressive disorder. J Clin Psychopharmacology 2003; 23 (1): 78–86.
38. van Praag HM. Monoamines and abnormal behavior. A multiaminergic perspective. Brit J Psychiatr 1990; 157 (11): 723–34.
39. van Praag HM. Депрессия, тревожные расстройства, агрессия: попытки распутать гордиев узел. Нейропсихофармакология. 1998; 20 (2): 27–35.


Статья была опубликована при поддержке компании “Эли Лилли”.



В начало
/media/psycho/05_05/273.shtml :: Sunday, 27-Nov-2005 19:05:15 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster