Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 07/N 5/2005 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Сравнительная эффективность тианептина (коаксил) при терапии различных типов хронического посттравматического стрессового расстройства


В.М.Волошин

ФГУ Московский НИИ психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) долго считалось нормальной реакцией на анормальные события; его расценивали, преимущественно, как психологическое явление, для которого показано психотерапевтическое вмешательство. При таком традиционном представлении фармакотерапия в противовес психотерапии представлялась неглавной и даже нежелательной, хотя в прошлом предполагалось, что отрицание и другие механизмы психологической защиты могут оказывать сильное подавляющее влияние на ось гипоталамус – гипофиз – надпочечники [1]. Напротив, современная концепция ПТСР подчеркивает, что ПТСР – психобиологическое явление, затрагивающее нейробиологическую дисрегуляцию и психологическую дисфункцию, которая может быть изменена специфическим фармакотерапевтическим и психотерапевтическим вмешательством. В связи с этим достижения в нейробиологии ПТСР дают врачам надежду на разработку более специфичного и более эффективного фармакотерапевтического вмешательства при лечении ПТСР [2]. Хотя биологическая основа ПТСР изучена недостаточно, предполагается, что свой вклад в расстройство вносят изменения в серотонинергической и норадренергической системах, а также в системе гипоталамус – гипофиз – надпочечники. Коморбидность ПТСР и депрессии изначально определила попытки применения антидепрессантов, причем исследования проводились преимущественно у военных ветеранов, которые составляли ограниченную популяцию ПТСР. На сегодня не существует какого-либо общепринятого стандарта фармакологического лечения ПТСР.
   Вопросы психофармакотерапии ПТСР широко обсуждаются в научной литературе, но до настоящего времени нет четких указаний о предпочтительности тех или иных психотропных препаратов в зависимости от варианта ПТСР (острое, хроническое, отставленное), типа сопутствующей депрессии и собственно типа ПТСР.
   Фармакотерапия ПТСР также требует решения ряда принципиальных вопросов, таких как определение оптимальных препарата и дозы, продолжительности лечения; установление эффективности лечения по отношению к больным с различными травмами (военные или гражданские, единичные или множественные), различными симптомами (навязчивость и поведение избегания) и различных подтипов ПТСР (например, с отставленным началом); выявление различий между реакцией на лекарство и плацебо; определение фармакоэкономической предпочтительности в назначении психотропных препаратов; разработка стратегии лечения, определяющей высокое качество жизни больных с ПТСР.

Сравнение эффективности монотерапии тианептином и комбинированной терапии (коаксил и карбамазепин).


   Последние десятилетия характеризуются внедрением в психиатрическую практику современных антидепрессантов различной химической структуры [3–5]. Особое место среди них занимает тианептин (коаксил), отличающийся по механизму действия как от традиционных трициклических антидепрессантов, так и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), что по результатам ряда исследований предоставляет определенные терапевтические преимущества в лечении как депрессивных и тревожных расстройств, так и расстройств адаптации и психосоматических нарушений [6–10].
   Имеются единичные публикации, посвященные оценке эффективности воздействия коаксила на тревожно-депрессивный комплекс ПТСР [11], согласно которым коаксил, обладая эффективностью, сравнимой с большими антидепрессантами и мощным анксиолитическим действием без седации, показан при терапии сопутствующих ПТСР тревожных и депрессивных переживаний. В новом отечественном многоцентровом открытом исследовании показана эффективность коаксила (тианептин) в отношении всех симптомов ПТСР [12].
   Результаты современной, адекватной и синдромонаправленной терапии хронического ПТСР имеют большое практическое значение, поскольку лечение хронического ПТСР представляет проблему, которая ранее в России не разрабатывалась и является значимой как в клиническом, так и социальном аспектах, особенно в свете недавних террористических событий в России, Москве и военных действий в Чечне.
   В связи с недостаточной разработанностью многих феноменологических, клинико-терапевтических вопросов хронического ПТСР требуются исследования, направленные на поиск феноменологических оснований для разграничения ПТСР с различной психопатологической структурой, определяющих типологию ПТСР, устанавливающих закономерности прямой и обратной динамики ПТСР, разрабатывающих современные, эффективные, комплексные, синдромонаправленные подходы к лечению ПТСР и особенно его вариантов с хроническим течением.
   Разработанная нами концепция структурно-динамической модели ПТСР на основе феноменологической сущности, закономерностей клинической динамики и критериев отграничения от расстройств адаптации, предусматривающая разработку современных подходов к психофармакотерапии, базируется на следующих основных положениях.
   1. ПТСР представляет собой сложное полисиндромальное образование, которое характеризуется наличием стойких тревожно-депрессивных, тревожно-фобических, обсессивно-компульсивных расстройств с формированием в процессе болезни избегающего поведения. Характерной особенностью ПТСР, выделяющей его среди иных психогенно обусловленных тревожных, депрессивных и невротических нарушений, является наличие стойких многолетних переживаний психотравмирующей ситуации.
   2. Разная психопатологическая структура депрессии при ПТСР и соотношение ее с другими симптомами синдрома позволяют говорить о синдромообразующей роли доминирующего депрессивного аффекта при ПТСР и выделить наиболее часто встречающиеся и характерные для хронического ПТСР типы синдрома.
   3. Синдромальная структура расстройств, удельный вес тревожно-депрессивной симптоматики, тип ПТСР и вариант течения болезни являются критериями дифференцированной синдромонаправленной фармакотерапии больных с хроническим ПТСР и определяют эффективность лечения.
   4. Эффективность терапии коаксилом позволяет использовать его как препарат первого выбора при терапии хронического ПТСР.
   Учитывая актуальность и практическую значимость проблемы ПТСР и особенно хронического варианта болезни, было проведено клинико-психопатологическое исследование хронического ПТСР с применением структурно-динамического анализа.   

Материал и методы
   
С целью разработки структурно-динамической модели ПТСР на основе оценки феноменологической сущности, закономерностей клинической динамики хронического ПТСР и критериев отграничения от расстройств адаптации, предусматривающей разработку современных дифференцированных подходов к фармакотерапии, были отобраны с диагнозом хроническое ПТСР по критериям МКБ-10 и DSM-IV 52 человека. Больных обследовали амбулаторно в 6 ведомственных многопрофильных общесоматических поликлиниках и Московском НИИ психиатрии МЗ и СР.
   В исследование включены больные, отвечающие диагностическим критериям хронического ПТСР в соответствии с классификациями МКБ-10 (рубрика F43.1), согласно которым расстройство возникает в течение 6 мес после тяжелого травматического события, а также в соответствии с критериями диагностики хронического ПТСР по DSM-IV, по которым симптомы хронического ПТСР сохраняются 3 мес и более после окончания воздействия стрессора, а в случае отставленного начала – симптоматика хронического ПТСР формируется по меньшей мере через 6 мес после окончания воздействия стрессора.
   Динамику психопатологической симптоматики и симптомов тревоги и депрессии оценивали с помощью шкалы CAPS, шкал тревоги и депрессии Гамильтона, CGI еженедельно в течение 8 нед и одновременно регистрировали все нежелательные явления, под которыми подразумевались диссомнические расстройства, тошнота, головные боли, диарея, усугубление тревоги, депрессии, дисфорических расстройств, появление телесных сенсаций алготермического характера и соматовегетативных нарушений. Эффективность терапии оценивали по 50% редукции (респондеры, нонреспондеры) как симптомов ПТСР по шкале CAPS-2, так и симптомов тревоги и депрессии по шкалам тревоги (HARS) и депрессии (HDRS-21) Гамильтона, шкале глобального клинического впечатления (CGI).
   Для обработки данных использовали статистический пакет Statistica 99 (версия 5.5А) фирмы “Statsoft” [12]. Поскольку распределение исходных данных существенно отличалось от нормального, были использованы непараметрические критерии. Для анализа внутригрупповых различий применяли критерий знаков, а для анализа межгрупповых различий – критерий Манна–Уитни. Согласно общепринятой традиции выделяли средние (от 0,5 до 0,75) и сильные (0,75 и выше) корреляции [13].
   Лечение ПТСР состояло из монотерапии коаксилом в первые 4 нед и сочетания его с карбамазепином с 5-й по 8-ю неделю. Наряду с психофармакотерапией проводили также рациональную и когнитивно-поведенческую психотерапию, однако мы не ставим перед собой задачу статистически достоверно определить роль и удельный вес в комплексном лечении психотерапевтического воздействия.
   Лечение ПТСР коаксилом начинали с первых дней в суточной дозе 37,5 мг, по 12,5 мг в 3 приема. При этом результаты недавно закончившегося открытого российского многоцентрового исследования показали эффективность коаксила в стандартной дозе 37,5 мг. Большие дозы не обладают более выраженной психотропной активностью, чем стандартная принятая суточная дозировка [1].
   Присоединение карбамазепина (финлепсин, тегретол) обеспечивало более выраженное и быстрое воздействие на эмоциональную и соматовегетативную симптоматику, предотвращало обострение симптомов соматической тревоги или быстро купировало ее, способствовало быстрой редукции диссомнических расстройств (кроме изначальной гиперсомнии у больных с апатическим типом ПТСР и ранних утренних пробуждений у больных с тревожным типом ПТСР), быстро приводило к сглаживанию дисфорических расстройств и уменьшало актуальность ночных кошмарных сновидений, а в целом способствовало стабилизации состояния, что согласуется с данными мировой литературы [14].
   Редукция основных кластеров симптоматики ПТСР в соответствии со шкалой CAPS-2 характеризуется статистически достоверным различием в обратном развитии симптомов ПТСР при монотерапии коаксилом, а также при комбинированном лечении с карбамазепином (см. рисунок). Так, в частности, при комбинированной терапии редукция проявлений ПТСР значительно более выражена, чем при монотерапии.
   В современной литературе феномен ПТСР понимается неоднозначно, что диктует необходимость его дальнейшего изучения с анализом клинико-психопатологических закономерностей формирования и динамики симптомокомплекса в случаях острого и хронического вариантов болезни.
   Наши исследования ПТСР [15] позволяют утверждать, что сочетанное применение карбамазепина и коаксила более эффективно и адекватно при лечении ПТСР и особенно его хронических вариантов.
   Пролечены 52 больных хроническим ПТСР, выявленным впервые в жизни в амбулаторной общесоматической практике. Больные обращались либо самостоятельно в связи с тревожно-депрессивными нарушениями и выраженными расстройствами сна, либо, в части случаев, диагноз хронического ПТСР был установлен врачами психиатрического кабинета поликлиник в процессе прохождения больными диспансеризации. Все пациенты участвовали в боевых действиях в так называемых горячих точках.   

Результаты и обсуждение
   
Результаты исследования проанализированы по следующим показателям: а) выраженность общего терапевтического эффекта (процент респондеров по CGI); б) степень регресса симптомов депрессии и тревоги; в) время появления терапевтического эффекта; г) частота побочных явлений на фоне терапии коаксилом.
   Терапевтическая динамика редукции интенсивности симптомов ПТСР в соответствии со шкалой CAPS-2 характеризовалась статистически значимым уменьшением выраженности (что особенно отчетливо проявилась к 3-й неделе лечения) таких симптомов, как пессимистическая оценка будущего (С11), диссомнические депрессивные расстройства сна (D12), раздражительность и вспышки гнева (D13), немотивированная пугливость (D16). Менее выраженными стали соматовегетативные расстройства и чувство тревоги, возникающие при влиянии событий, символизирующих или напоминающих аспект травматической ситуации (D17). Наряду с этим уменьшилась степень выраженности таких симптомов депрессии, как чувство безнадежности (AS27), подавленность (AS30), печаль (AS29).
   С 3-й недели терапии коаксилом отмечена статистически значимая редукция таких симптомов сопутствующей депрессии, как чувство печали, безнадежности (AS27 и AS29), повышенной тревожности, проявляющейся в чрезмерной пугливости, вздрагиваниях при воздействиях неожиданных внешних раздражителей (D16), нивелировались трудности засыпания, ранние утренние пробуждения, гиперсомния (при апатическом типе ПТСР).
   На 4-й неделе лечения определена статистически значимая редукция симптомов тревоги и депрессии (AS27–AS30). У больных появился интерес к окружающему и некоторым видам деятельности, чувство отгороженности и отчужденности от окружающих в значительной степени редуцировалось (С8–С9), заметно уменьшились и потеряли эмоциональную насыщенность навязчивые мысли и беспокойные воспоминания о событии (B1, B4). С 5-й недели лечения почти все симптомы ПТСР (кроме психогенной амнезии – С7; последняя начинает несколько уменьшаться с 6-й недели терапии) подверглись статистически значимой редукции, и к концу лечения можно говорить о значительном нивелировании симптоматики ПТСР.
   Частота редукции симптомов ПТСР не отличается от изменения их интенсивности. Так, в частности, показатели интенсивности и частоты редукции симптоматики ПТСР к 3-й неделе лечения становятся равномерно гармоничными, и в последующем данная тенденция сохранялась до конца терапии.
   При специальном анализе эффективности коаксила в отношении сопутствующих тревоги и депрессии проводили оценку редукции психической и соматической составляющей тревожного аффекта, а также депрессивных симптомов по шкалам оценки тревоги и депрессии Гамильтона.
   Анализ редукции психической тревоги по шкале оценки тревоги Гамильтона (HARS) показывает, что при терапии коаксилом изначально выраженная психическая составляющая тревожного аффекта (12 баллов) к 3-й неделе лечения начинает статистически значимо уменьшаться, однако только к 5–6-й неделе лечения можно говорить о 50% редукции тревожного аффекта, к 6-й неделе лечения – снижении показателя на 78% и к концу курса терапии – на 90%.
   Соматическая тревога статистически значимо подверглась редукции с 4-й недели лечения, отставая в обратном развитии от психической тревоги, а к завершению терапевтического курса нивелировалась практически полностью.
   Обратная динамика депрессивных симптомов ПТСР статистически достоверно отмечена с 3-й недели терапии. К 5-й неделе лечения можно говорить о 50% редукции депрессивной симптоматики, а к 6-й неделе – о 65% редукции депрессивных симптомов. К концу терапевтического курса (8 нед) остаточные депрессивные симптомы не позволили оценить состояние больных даже как редуцированное субдепрессивное, а скорее отразили психологически понятные опасения возврата болезни больными, которые не нуждаются в специальной дополнительной фармакотерапии. Именно на этом этапе лечения особенно важно психотерапевтическое вмешательство.
   К середине терапевтического курса больший процент редукции симптомов ПТСР отмечен у больных с соматоформным и тревожным (20,75 и 21,24% соответственно) типами ПТСР, получавших коаксил, что делает его назначение более предпочтительным при данных типах ПТСР. Сопоставляемый процент редукции симптоматики разных клинических типов ПТСР не имеет статистически значимых различий. В то же время следует подчеркнуть, что к данному этапу лечения не обнаружено случаев 50% или 35% редукции симптомов ПТСР, что не позволило оценить больных на данном этапе как респондеров.
   Так, в частности, коаксил оказался более эффективным в отношении симптомов тревожного (75,52%) и соматоформного (77,88%) типов ПТСР и несколько менее эффективным при терапии апатического (72,06%) и дисфорического (70,80%) типов ПТСР.
   К 5-й неделе терапии только симптомы соматоформного типа ПТСР на фоне лечения коаксилом стали редуцироваться до 50% по показателям шкалы CAPS-2, что позволило считать респондерами в случае соматоформной картины ПТСР при лечении коаксилом 13,3% пациентов (p>0,05).
   На 6-й неделе лечения отмечены практически 100% респондеров в случаях лечения соматоформного типа ПТСР, 86,6% респондеров – в случае терапии коаксилом.
   На 7-й неделе лечения подавляющее большинство больных с разными типами ПТСР из разряда нонреспондеров перешли в разряд респондеров либо число респондеров доминировало во всех сравниваемых типах ПТСР. Однако ранее других типов ПТСР респондерами стали к 6-й и 7-й неделям терапии пациенты с соматоформным типом ПТСР при лечении коаксилом. Число респондеров среди больных тревожным типом ПТСР к 6-й неделе лечения наиболее незначительно при терапии коаксилом (6,3%).
   Обнаруживается, что к 6-й неделе лечения дисфорического типа ПТСР коаксилом чуть более 13% пациентов стали респондерами. Больные апатическим типом ПТСР при терапии коаксилом к 6-й неделе лечения переходят в разряд респондеров в 25% случаев.
   Симптомы тревоги подверглись 50% редукции уже к концу 4-й недели лечения у больных тревожным типом ПТСР при терапии коаксилом (12,5% респондеров). К 5-й неделе лечения респондеры среди больных тревожной депрессией при тревожном типе ПТСР на терапии коаксилом составили 37,5%.
   Иную картину наблюдали к завершению 6-й недели лечения, когда число респондеров при терапии коаксилом в случаях астенической картины ПТСР составило 100%, при тревожном ПТСР тревога нивелировалась в 93,7% случаях, а при соматоформном типе ПТСР – в 73,3% наблюдений (p<0,05). При дисфорическом типе ПТСР при терапии коаксилом больные тревожной депрессией перешли в разряд респондеров в 64,7% случаев (p<0,05). К 7-й неделе терапии тревожно-депрессивный симптомокомплекс в рамках тревожного типа ПТСР на терапии коаксилом редуцирован на 50% у 93,7% больных уже к концу 6-й недели терапии (p<0,05). К завершению же терапевтического курса (конец 8-й недели лечения) симптоматика тревожной депрессии нивелировалась на 50%. Следует помнить, однако, что 50% редукция симптомов тревоги не является синонимом ее полной редукции, а процент респондеров не говорит о практическом излечении и окончательном нивелировании симптомов тревожной депрессии.
   Редукция симптомов депрессии к 4-й неделе терапии была наиболее значимой у больных тревожным типом ПТСР, получавших коаксил (37,5% респондеров).
   На 5-й неделе лечения депрессия редуцировалась у 75% больных (респондеры) при тревожном и апатическом типах ПТСР. На 6-й неделе лечения редукция депрессивной симптоматики на 50% отмечена у подавляющего числа больных на фоне коаксила при всех типах ПТСР (80% – соматоформный, 88,2% – дисфорический, 100% – тревожный и апатический типы ПТСР), а к 7-й неделе лечения нонреспондеров ни при одном из сравниваемых типов ПТСР не было.   

Заключение
   
Таким образом, сравнение темпов редукции депрессивных симптомов ПТСР в зависимости от типа ПТСР позволяет утверждать, что быстрее других редукция депрессии происходит при тревожных и астенических типах ПТСР на фоне терапии коаксилом. Редукция депрессии при соматоформном типе ПТСР характеризуется появлением максимального числа респондеров только к 6-й неделе при лечении коаксилом, но уже к 8-й неделе лечения респондеры составляют 100%.
   Коаксил является более предпочтительным антидепрессантом при терапии тревожного, соматоформного и апатического типов ПТСР, так как редукция симптомов тревоги, депрессии и собственно ПТСР происходит при назначении данного антидепрессанта быстрее.
   Так, в частности, для тревожных типов ПТСР более показано назначение коаксила, что обусловливает достаточно быструю редукцию тревоги, особенно к 3-й неделе терапии, тогда как клинически отчетливая редукция депрессии обнаруживается к 5–6-й неделе лечения и в последующем характеризуется плавной динамикой. Присоединение к терапии коаксилом карбамазепина (тегретол) в вечернее и ночное время способствует нормализации сна и полной редукции ночных сновидений кошмарного содержания, зачастую отражающих психотравмирующую ситуацию.
   Для соматоформного типа эффективна терапия коаксилом, но при условии сочетания с малыми дозами (250–300 мг в сутки) карбамазепина (тегретол, финлепсин). Тропность последнего к соматовегетативным расстройствам, нормотимическое действие препарата в сочетании с анксиолитическим эффектом коаксила определяют достаточно быстрое снижение эмоциональной значимости соматоформных нарушений и телесных сенсаций, а в конечном счете – полную редукцию указанных феноменов.
   Сказанное подтверждает необходимость целенаправленного и дифференцированного лечения больных хроническим ПТСР с учетом синдромальной структуры расстройства, типа течения, удельного веса тревожно-депрессивных расстройств и характера доминирующего депрессивного аффекта.
   К концу терапевтического курса коаксилом (8-я неделя лечения) в соответствии с оценкой по шкале CGI, у 92% больных отмечено выраженное улучшение без побочного эффекта и в 8% наблюдений зарегистрировано умеренное улучшение, но также без побочных эффектов. Именно на этом этапе лечения особенно важно психотерапевтическое вмешательство с акцентом на проведение когнитивно-поведенческой терапии, так как симптомы избегающего поведения плохо поддаются психофармакотерапевтическому воздействию в изолированном виде.   

Литература
1. Delalleau B. Analysis of side-effects of tianeptine. Delalleau B, Dulcire C, Le Moine P, Kamoun A. Clin Neuropharmacol 1988; 11 (Suppl. 2): 83–9.
2. Stein MB, McQuaid JR, Pedrelli P et al. Posttraumatic stress disorder in the primary care medical setting. Gen Hosp Psychiatry 2000; 22: 261–9.
3. Dalery J. Value of tianeptine in the treatment of recurrent, unipolar, major depressions. Dalery J, Dagens-Lafont V, de Bodinat C. Encephale 1997; 23: 56–64.
4. Loo H, Malka R, Defrance R et al. Tianeptine and amitriptyline: controlled double-blind trial in depressed patients Neuropsychobiology 1988; 19: 79–85.
5. Stein DJ, Seedat S, van der Linden G et al. Pharmacoterapy of post-traumatic stress disorder. Post-traumatic Stress Disorder: Diagnosis, Management and Treatment. 2000; p. 131–46.
6. Looff D, Grimley P, Kuller F et al. Carbamazepine for PTSD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995; 34: 703–4.
7. Gulpepper L. The Expert Consensus: Guidelines (Series): Treating Posttraumatic Stress Disorder in Primary Care Settings. J Clin Psychiatry 2000; 3 (Suppl.): 1–12.
8. Friedman MJ. The relationship between trauma, posttraumatic stress disorder, and physical health. Friedman MJ, Schnurr PP. Neurobiological and Clinical Consequences of Stress: From Normal Adaptation to PTSD. Philadelphia, 1995; p. 507–52.
9. Волошин В.М. Посттравматическое стрессовое расстройство (клиника, динамика, течение и современные подходы к психофармакотерапии). Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2004.
10. Alby JM. Efficacy of tianeptine (Stablon) in the treatment of major depression and dysthymia, with somatic complaints. Comparative trial vs. fluoxetine (Prozac). Ann Psychiatry 1993; 8: 136–44.
11. Guelfi JD. Efficacy of tianeptine in comparative trials versus reference antidepressants: an overview. Br J Psychiatry 1992; 160 (Suppl. 15): 72.
12. Александровский Ю. А., Аведисова А.С., Боев И.В., Бухановский Е.О., Волошин В.М., Цыганков Б.Д., Шамрей В.К. Эффективность и переносимость Коаксила (тианептина) при терапии посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) – в печати.
13. Боровиков В.П., Боровиков И.П.. STATISTICA (Статистический анализ и обработка данных в среде Windows). М., 1997.
14. Loo H, Ganry H, Marey C et al. Results of tianeptine psychotrope monotherapy in depressed patients treated for one year. Eur J Psychiatry 1992; 6: 29–39.
15. Тюрин Ю.Н., Макаров А.А. Статистический анализ данных на компьютере. Под ред. В.Э.Фигурнова. М.: Инфра-М, 1998.



В начало
/media/psycho/05_05/280.shtml :: Sunday, 27-Nov-2005 19:05:15 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster