Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 07/N 6/2005 В ФОКУСЕ

Нужно ли учитывать плацебо-эффект при фармакотерапии генерализованного тревожного расстройства?


В.О.Чахава, О.В.Черных

ГНЦС и СП им. В.П.Сербского, Москва

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) относительно недавно (DSM-III, 1980 г.; МКБ-10, 1990 г.) выделено в качестве отдельной диагностической единицы. Исследования последних лет показали, что это расстройство встречается в течение жизни у 5,9–9% населения и является одним из самых частых заболеваний круга “малой” психиатрии [1]. Отличительной особенностью ГТР является одна из самых высоких в психиатрии плацебо-реактивность [2, 3].
   Тревогу как симптом часто относят к факторам, способствующим плацебо-эффекту (ПЭ) [4]. Действительно, при тревожных расстройствах ПЭ выражен больше, чем при шизофрении, аффективных расстройствах [5, 6]. При паническом расстройстве ПЭ составляет в среднем 56%, при социальной фобии – 43% [7], а при ГТР достигает 60–67% редукции симптоматики [8, 9]. При последнем расстройстве ПЭ не только выражен максимально, но и регистрируется с наибольшей частотой среди больных тревожного спектра, встречаясь более чем в половине случаев [10–12].
   Плацебо-респондеры при ГТР оказываются наименее изученными в отношении чувствительности к фармакотерапии. Причина такого положения заключается в том, что основной массив данных по фармакотерапии ГТР составляют результаты плацебо-контролируемых исследований. Дизайн большинства таких работ предусматривает исключение лиц с выраженной плацебо-реактивностью [9, 13], что действительно требуется для выявления превосходства любого исследуемого препарата над плацебо, однако оставляет за рамками изучения ту значительную часть больных ГТР, которые, нуждаясь в дифференцированной фармакотерапии, являются плацебо-респондерами. Кроме того, данные по ПЭ при ГТР часто оказываются заведомо заниженными, так как в большинстве своем получены в ходе изучения новых препаратов, где формируется выборка из больных с заведомо низкой плацебо-реактивностью. Таким образом, имеющиеся в отношении ПЭ при ГТР данные не могут быть признаны удовлетворительными, поскольку не являются репрезентативными в отношении всей популяции больных ГТР.
   В отделении новых средств и методов терапии ГНЦС и СП им. В.П.Сербского на базе психиатрической клинической больницы №12 было предпринято исследование ПЭ при ГТР. Включались больные ГТР (по МКБ-10) в возрасте от 18 до 60 лет с уровнем тревоги по шкале Гамильтона (НАМ-А) не менее 18 баллов, в том числе по первым двум пунктам не менее 2 баллов. Исключались из исследования больные с органическим поражением ЦНС, шизофренией, алкоголизмом или зависимостью к психоактивным веществам (в том числе к транквилизаторам), противопоказаниями к применению бензодиазепинов.
   В исследование вошли 49 больных (37 женщин и 12 мужчин), которые в течение 7 дней получали неактивное плацебо (I этап), а далее 28 дней – монотерапию альпразоламом (II этап) в суточной дозе 1–3 мг.
   Состояние больных оценивалось по шкале тревоги Гамильтона в начале и конце плацебо-терапии и в последующем еженедельно (7, 14, 21 и 28-й дни активной терапии). Редукция симптоматики до уровня Ќ9 баллов условно оценивалась как “ремиссия”. Снижение общего рейтинга баллов на Ћ50%, но не достигающее уровня ремиссии, оценивалось как выраженное улучшение (респондеры). Незначительное улучшение (частичные, или парциальные, респондеры) регистрировалось при уменьшении симптоматики на 25–49%. Наконец, редукция симптомов <25% или нарастание тревожной симптоматики считались отсутствием эффекта (нонреспондеры). Курс плацебо-терапии подтвердил высокую чувствительность больных с ГТР к плацебо. Восемь (16,4%) пациентов достигли уровня “ремиссии” (ПРМ), в группах респондеров (ПР) и нонреспондеров (ПНР) оказалось равное число пациентов – по 13 (26,5%). Наибольшее число – 15 (30,6% от всей выборки) больных вошло в группу частичных плацебо-респондеров (ЧПР).

Рис. 1. Распределение пациентов по группам в зависимости от выраженности плацебо- и терапевтического эффекта.

Рис. 2. Редукция тревожной симптоматики по шкале НАМ-А в процессе плацебо- и фармакотерапии у ПРМ, ПР, ЧПР и ПНР.

 

Таблица 1. Средний балл редукции тревожной симптоматики (в %) у ПРМ, ПР, ЧПР и ПНР в ходе плацебо- и активной терапии

Симптомы по HAM-А

ПРМ

ПР

ЧПР

ПНР

Полная выборка

ПЭ

ТЭ

ПЭ

ТЭ

ПЭ

ТЭ

ПЭ

ТЭ

ПЭ

ТЭ

Психическая тревога

63,90

95,20

50,36

74,28

28,85

80,47

-1,30

22,02

35,90

67,99

Соматическая тревога

85,51

64,28

62,10

84,52

46,20

76,66

-8,32

48,41

46,37

68,46

Общий балл тревоги

74,6

79,70

56,23

79,40

37,52

78,56

-9,62

35,44

41,13

68,20

Примечание. Здесь и в табл. 2: ПЭ – этап плацебо-терапии; ТЭ – этап активной анксиолитической терапии.

Рис. 3. Редукция показателей НАМ-А в ходе плацебо- и психофармакотерапии.

По оси абсцисс – показатели НАМ-А: 1 – тревожное настроение,
2 – напряжение, 3 – страхи, 4 – инсомния, 5 – когнитивные нарушения, 6 – депрессивное настроение, 7 – соматические симптомы (мышечные), 8 – соматические симптомы (сенсорные), 9 – сердечно-сосудистые симптомы, 10 – респираторные симптомы, 11 – гастроинтестинальные симптомы, 12 – мочеполовые симптомы, 13 – вегетативные симптомы, 14 – поведение при осмотре.
По оси ординат – показатели редукции.
Ряд 1 – редукция симптоматики в ходе плацебо-периода.
Ряд 2 – редукция симптоматики в ходе активной психофармакотерапии.

Таблица 2. Средний балл редукции тревожной симптоматики (в %) в группах ПРМ, ПР, ЧПР и ПНР в ходе плацебо-периода и периода анксиолитической терапии

Симптомы по HAM-А

ПРМ

ПР

ЧПР

ПНР

ПЭ

ТЭ

ПЭ

ТЭ

ПЭ

ТЭ

ПЭ

ТЭ

Тревожное настроение

47,1

86,6

42,3

78,1

37,0

65,4

3,6

41,7

Напряжение

52,4

100

42,6

79,2

33,3

77,2

15,6

33,3

Страхи

80,0

100

59,1

80,5

14,3

70,8

-20,0

58,3

Инсомния

100

75

42,1

80,5

38,1

75,9

-11,1

63,3

Когнитивные нарушения

50

62,5

53,3

100

12,5

91

-41,7

48,8

Депрессивное настроение

63,6

75

47,6

38,9

33,3

92,4

44,4

33,3

Соматические симптомы (мышечные)

91,7

100

60,0

100

25,0

79,6

-5,9

36,1

Соматические симптомы (сенсорные)

83,3

87

47,6

73,6

52,6

76,7

-15,0

47,2

Сердечно-сосудистые симптомы

69,2

80

60,9

83,3

34,6

77,2

28,0

66,7

Респираторные симптомы

100

66,7

82,6

95,8

41,6

75,9

-38,6

70,8

Гастроинтестинальные симптомы

92,9

100

81,3

83,3

78,6

87,5

-50

22,2

Мочеполовые симптомы

90,9

66,7

50,0

100

50,0

96,2

23,08

50

Вегетативные симптомы

70,6

83,3

52,4

61,1

40,9

81,8

0

63,3

Поведение при осмотре

53,8

100

65,2

86,1

33,3

96,9

0

33,3

   Выявлены взаимосвязи между ПЭ и различными характеристиками патологического состояния. ПЭ коррелирует с параметрами, отражающими благоприятные тенденции течения ГТР (преобладание соматических проявлений тревоги над психическими, отсутствие или малая представленность коморбидных расстройств, особенно агорафобии, ананкастного личностного расстройства и других личностных расстройств психастенического круга) [14, 15]. Можно предположить, что благоприятные тенденции течения заболевания коррелируют с высокой чувствительностью к фармакотерапии.
   Анализ показателей шкалы НАМ-А по окончании 4-й недели фармакотерапии показал, что все 8 пациентов (100%) из группы ПРМ полностью вошли в группу терапевтической ремиссии (РМ). Кроме того, среди РМ оказались 10 из 13 ПР (77%), 12 из 15 (80%) ЧПР и только 1 человек из 13 ПНР (7,7%). Группу пациентов с выраженным терапевтическим эффектом – терапевтические респондеры (Р) – составили 3 (23%) плацебо-респондера, 3 парциальных плацебо-респондера (20%) и 1 плацебо-нонреспондер (7,7%). Оставшиеся плацебо-нонреспондеры по ответу на активную терапию распределились следующим образом: 8 (62%) из них составили группу частичных терапевтических респондеров (ЧР) и у 3 человек (23%) ответ на фармакотерапию отсутствовал (терапевтические нонреспондеры – НР). Таким образом, в группе РМ оказалось 42,8% всей выборки, в группе Р – 14,3%, в группе ЧР – 16,3% и группу НР составили 6,1% пациентов. При этом ЧР и НР были полностью сформированы из ПНР (рис. 1).
   Следует отметить, что в группе ПНР эффективность анксиолитической терапии в определенной степени совпадает с данными, приводимыми при исследовании эффективности транквилизаторов плацебо-контролируемым методом (при этом из исследования заведомо исключались больные с высокой плацебо-реактивностью). Прежде всего это касается доли больных, устойчивых к терапии транквилизаторами (3 больных из группы ПНР оказались НР и в отношении активной анксиолитической терапии, что составляет 25% этой группы). Остальные 75% в той или иной степени реагировали на альпразолам.
   В процессе фармакотерапии произошло углубление редукции тревожной симптоматики (рис. 2).
   На рис. 2 видно, что динамика редукции тревожной симптоматики в группах ПРМ, ПР, ЧПР и ПНР протекала по-разному. Так, в группе пациентов с ремиссией по окончании 7-дневной плацебо-терапии наблюдалось выраженное снижение (>20 баллов редукции по НАМ-А) уровня тревоги, однако в ходе последующей фармакотерапии дальнейшая редукция была незначительной (не более 5 баллов за 4 нед). Это свидетельствует о том, что у больных данной группы наиболее выраженная скорость развития обратной динамики тревожной симптоматимки приходилась на плацебо-период. В то же время улучшение в процессе фармакотерапии было небольшим с точки зрения рейтинга баллов по шкале Гамильтона, но клинически значимым.
   В группе ПР в ходе плацебо-периода наблюдалась менее выраженная редукция тревожной симптоматики (Є12 баллов) с дальнейшим нарастающим снижением уровня тревоги на фоне активной фармакотерапии. Сходный тип динамики состояния отмечался и у парциальных плацебо-респондеров.
   В группе ПНР динамика обратного развития тревожной симптоматики протекала неравномерно. По окончании плацебо-терапии отмечалось незначительное возрастание тревоги (на Є2 балла). При лечении альпразоламом у больных наступало частичное улучшение состояния, которое достигало максимума (Є10 баллов редукции) в конце 2-й – начале 3-й недели, а затем состояние пациентов вновь ухудшалось.
   В табл. 1 приведены значения редукции симптоматики по подшкалам HAMA, а также динамика общего рейтинга баллов.
   Данные табл. 1 позволяют отметить следующее: редукция симптоматики по суммарному рейтингу баллов HAMA в группах, чувствительных в той или иной степени к плацебо-терапии (ПРМ, ПР, ЧПР), была примерно одинаковой (79,7, 79,4 и 78,5% соответственно). ПНР оказались наименее чувствительны к фармакотерапии альпрозоламом (35,4%).
   Показатели когнитивной тревоги HAMA в процессе лекарственной терапии улучшались во всех группах: у ПРМ с 63,9 до 95,2%, у ПР с 50,36 до 74,28%, у ЧПР с 28,85% до 80,47%, у ПНР с -1,30% до 22,02%. Динамика когнитивной тревоги после лечения альпрозоламом была наиболее полной у ПРМ, а наименее выраженной – у ПНР.
   Соматическая тревога в группе ПРМ (по сравнению с плацебо-периодом) стала несколько более выраженной (85,51 и 64,28% соответственно). В остальных группах происходило существенное уменьшение соответствующей симптоматики: у ПР с 62,1 до 84,52%, у ЧПР с 46,2 до 76,66%, у ПНР с -8,32 до 48,41%. В то же время редукция соматических анксиозных проявлений (как и психической тревоги) была наименьшей у ПНР.
   В группе ПР динамика обратного развития симптоматики на фоне активной терапии развивалась аналогично плацебо-периоду: последовательно увеличивалась степень редукции как психических, так и соматических проявлений тревоги.
   При активной терапии у ЧПР значительно уменьшилась разница между выраженностью редукции психических и соматических симптомов: эти показатели стали сопоставимы (80,47% – редукция психической тревоги и 76,66% – редукция соматической тревоги).
   В группе ПНР по окончании периода активной терапии также наблюдалась положительная динамика, однако средняя выраженность ее была незначительной (35,44% – общая редукция симптоматики). При этом соматические проявления тревоги подвергались в среднем более чем в 2 раза большей редукции (48,41%), чем когнитивные (22,02%).
   При сравнении динамики отдельных симптомов или групп симптомов в плацебо-периоде и в процессе фармакотерапии обращают на себя внимание следующие различия. У чувствительных к плацебо больных в плацебо-периоде доминировали терапевтические изменения в отношении соматической тревоги в большей степени, чем когнитивной. В ходе лечения альпрозоламом в группах ПРМ, ПР и ЧПР существенно возрастает удельный вес изменений когнитивной тревоги (95,2, 74,2 и 80,47% соответственно). Наоборот, у ПНР этот компонент тревоги является наиболее устойчивым к фармакогенному воздействию (22% редукции в среднем по группе). Редукция симптомов соматической тревоги у больных этой группы, уступая таковой в группах ПРМ, ПР и ЧПР, происходила существенно в большей степени, чем проявлений когнитивной тревоги (48,4% против 22%).
   Результаты плацебо- и активной психофармакотерапии всей выборки по отдельным симптомам шкалы тревоги Гамильтона представлены на рис. 3 и в табл. 2.
   Табл. 2 и рис. 3 показывают продолжающееся клиническое улучшение с дальнейшей редукцией симптомов, которые реагировали на предшествующую плацебо-терапию. Однако обращает на себя внимание выраженная фармакогенная динамика когнитивных нарушений (Є80% редукции), контрастирующая с относительной устойчивостью этих проявлений в предшествующий плацебо-период (22% редукции).
   В процессе анксиолитической терапии у ПРМ можно было отметить углубление редукции большинства симптомов ГТР. Однако в отношении инсомнии, респираторных и мочеполовых симптомов имело место некоторое ухудшение относительно плацебо-периода. В то же время симптомы напряжения, страхи, мышечные и гастроинтестинальные симптомы при терапии альпрозоламом купировались полностью.
   В группе ПР 100% редукции подверглись интеллектуальные нарушения, мышечные и мочеполовые симптомы. Отрицательная динамика у этих больных отмечалась лишь в отношении депрессивного настроения.
   В группе ППР наблюдалась выраженная положительная динамика по сравнению с плацебо-периодом в отношении всех показателей. Терапевтические изменения у ПНР по сравнению с другими группами были наименее выражены в отношении всех симптомов HAMA, за исключением респираторных симптомов. В группе ПНР эти симптомы редуцировались в несколько большей степени (70,8%), чем в группе ПРМ (66,7%).
   Полученные данные свидетельствуют о корреляции между ПЭ и эффективностью последующей анксиолитической терапии. В группу респондеров к анксиолитической терапии вошли все пациенты с плацебо-ремиссией и более 1/3 плацебо-респондеров (77%). Отсутствие или слабая выраженность ПЭ соответствовали низкой эффективности последующей фармакотерапии: большинство плацебо-нонреспондеров (85%) оказались частичными респондерами и нонреспондерами к лекарственному воздействию.
   Средняя редукция тревожной симптоматики по окончании последовательных курсов плацебо и альпрозолама в группах, чувствительных к плацебо-терапии (ПРМ, ПР и ЧПР), была сопоставима (79,7, 79,4 и 78,5% соответственно) и в то же время существенно превышала соответствующие показатели у ПНР (35,4%).
   Таким образом, ПЭ, будучи критерием тенденции к благоприятному течению ГТР, одновременно является предиктором эффективности фармакотерапии бензодиазепиновым транквилизатором. Можно предположить, что ПЭ как индикатор “внутренней динамичности, изменчивости” состояния [16] представляет собой фактор благоприятного индивидуального прогноза при ГТР.

Литература
1. Hoehn-Saric R, McLeod DR. In: der Boer JA, Sitsen JM. eds. Handbook of Depression and Anxiety. New-York: Marcel Dekker; 1994; 119–32.
2. Gelenberg AJ, Lydiard RB, Rudolph RL et al. JAMA 2000; 283: 3082–8.
3. Rickels K, Downing R, Schweizer E et al. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 884–95.
4. Shapiro AK, Shapiro E. In: The Placebo Effect. An Interdisciplinary Exploration. Harvard University Press, Cambridge, Mass, 2000; 12–36.
5. Pancheri L et al. Riv Psichiat 1991; 26 (1): 1–11.
6. Taiminen T et al. J Nevr Ment Disease 1997; 185: 644–5.
7. Versiani M, Nardi AE, Mundim FD et al. Br. J Psychiatry 1992; 161: 353–60.
8. Вейн А.М., Дюкова Г.М., Воробьева О.В., Данилов А.Б. Панические атаки. СПб.: ООО “Институт медицинского маркетинга”, 1997.
9. Piercy MA et al. Ann Pharmacother 1996.
10. Loebel AD, Hide TS, Dunner DL. J Clin Psychiatry 1986; 47 (5): 230–3.
11. Sperry L. Psychopharmacology and psychotherapy. Strategies for maximizing treatment outcomes. New York. Brunner/Mazel, 1995.
12. Shapiro AK, Stuening EL, Shapiro E et al. J Psychiat Res 1983; 17: 51.
13. Chassan JB. Soc Psychiatry 1980; 15: 43–55.
14. Смулевич А.Б., Тхостов А.Ш., Иванов С.В., Андреев А.М. В кн. Тревога и обсессии. Смулевич А.Б. (ред.). М., 1998; 158–87.
15. Massion AO, Dyck IR, Shea MT et al. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 434–40.
16. Лапин И.П. Личность и лекарство. Введение в психологию фармакотерапии. СПб.: Изд. “Деан”, 2001.



В начало
/media/psycho/05_06/319.shtml :: Sunday, 11-Dec-2005 18:29:39 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster