Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 07/N 6/2005 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Сравнительное исследование эффективности кветиапина и рисперидона при лечении острых психотических состояний, протекающих с депрессивным аффектом, у больных шизофренией и шизоаффективным психозом


М.С.Шейфер, Н.Ф.Носенко, Л.В.Васюк

Самарская психиатрическая больница

Появление в психиатрической практике атипичных антипсихотиков открывает более широкие перспективы в лечении эндогенных психических заболеваний. Обладая высокой эффективностью, не уступающей, как показывают результаты многих исследований, эффективности традиционных нейролептиков при лечении продуктивных психологических расстройств, они позволяют воздействовать и на негативную симптоматику [1, 2]. При этом отличаются значительно лучшей переносимостью, улучшают когнитивные функции, что делает эффективной не только купирующую, но и длительную поддерживающую терапию при большей комплаентности пациентов. Как показывает клиническая практика, использование новых атипичных нейролептиков позволяет сократить пребывание больных в психиатрическом стационаре. В связи с благоприятным профилем побочных эффектов стало возможным чаще, чем это было ранее, купировать острые психозы в амбулаторных условиях. В настоящее время атипичные нейролептики во многих случаях являются препаратами выбора при лечении эндогенных психозов, особенно при первичных эпизодах. Вместе с тем становится все более актуальным изучение сравнительной эффективности атипичных нейролептиков, дальнейшее уточнение спектра терапевтической активности каждого из них. Данные о преимущественной эффективности этих препаратов при различных психопатологических синдромах пока недостаточны, поэтому нет четких рекомендаций для практических врачей по назначению того или иного атипичного нейролептика.
   По данным литературы, атипичный нейролептик нового поколения кветиапин (сероквель) эффективен при широком круге психопатологических расстройств. Как показали результаты многих исследований, он обладает высокой терапевтической активностью в отношении основных проявлений шизофрении – психотической продуктивной и негативной симптоматики, нарушениях мышления, тревоге, ажитации, аффективных нарушениях [1]. Он способствует редукции и мании, как изолированной, так и существующей в структуре более сложных психопатологических синдромов, а также депрессии, протекающей с тревогой и растерянностью. Кветиапин оказался эффективным в качестве монотерапии при биполярных расстройствах [3]. Результаты других исследований свидетельствуют об эффективности кветиапина при лечении обострений шизофрении, в том числе при наличии выраженной враждебности и агрессивности, при приступах шизоаффективного психоза. При сравнении эффективности и переносимости кветиапина и галоперидола при лечении шизофрении и шизоаффективного расстройства кветиапин при равной эффективности и скорости наступления эффекта не уступает галоперидолу, при этом побочные эффекты возникают реже, не требуют коррекции; кветиапин оказывает гармоничное влияние как на позитивную, так и на негативную симптоматику [4]. Лечение этим препаратом дает хорошие результаты при недостаточной эффективности, плохой переносимости предшествующей антипсихотической терапии. Кроме того, он оказывает положительное воздействие на синдромы более легких психопатологических регистров: обсессивно-фобический, сенестоипохондрический, в том числе в случаях затяжного течения и резистентности к другим препаратам [5].
   В настоящее время хорошо известна связь нейрокогнитивных нарушений с шизофренией. Уровень нейрокогнитивного дефицита является важнейшим фактором, влияющим на все аспекты функционирования больного в обществе. В исследовании Velligan, Newcomer и соавт. (1999 г.) сравнивались результаты 6-месячного амбулаторного лечения сероквелем (600 мг/сут) и галоперидолом (12 мг/сут) стабильных больных шизофренией. Пациенты, принимавшие сероквель, при исследовании обнаружили значительно лучшие индивидуальные нейрокогнитивные показатели, чем пациенты, принимавшие галоперидол. При этом различия в нейрокогнитивной функции между этими двумя группами не объяснялись только изменениями в симптомах или побочных явлениях или использованием антихолинергических средств. Оказалось, что сероквель оказывает прямое положительное воздействие на нейрокогнитивную функцию независимо от этих факторов [6].

Основные клинико-демографические показатели исследуемых групп больных

Показатель

Сероквель (n=24)

Рисполепт (n=24)

Пол

 

мужчины

12

14

женщины

12

10

Средний возраст, лет

34,4

31,6

Диагноз:

 

Шизофрения параноидная, F20.0

19

18

Шизоаффективное расстройство, смешанный тип, F25.2

2

2

Шизоаффективное расстройство, депрессивный тип, F25.1

3

4

Средняя продолжительность заболевания, годы

7,5

7,4

Средний суммарный балл по шкале PANSS

122,5

120,0

Рис. 1. Редукция симптоматики по шкале PANSS (суммарный балл).

Рис. 2. Редукция психопатологической симптоматики по шкале PANSS в процентах.

 

Рис. 3. Динамика редукции показателей субшкалы позитивной симптоматики PANSS.

 

Рис. 4. Динамика редукции показателей субшкалы негативной симптоматики PANSS.

 

Рис. 5. Динамика редукции показателей общей психопатологической симптоматики PANSS.

Рис. 6. Динамика улучшения психического состояния пациентов в процессе терапии по шкале CGI.


   Атипичный нейролептик нового поколения рисперидон (рисполепт) одним из первых препаратов этой генерации вошел в российскую психиатрическую практику и в настоящее время может считаться наиболее широко применяемым и наиболее изученным из новых атипичных антипсихотиков. Известна высокая эффективность рисполепта при лечении острых состояний при шизофрении, шизоаффективном расстройстве, маниакальных состояниях в рамках аффективного психоза, а также при поддерживающей терапии. В связи с этим представляет большой интерес сравнение клинической эффективности других атипичных нейролептиков с эффективностью рисполепта.
   Целью нашего исследования являлось сравнение эффективности, переносимости и спектра клинического действия кветиапина (сероквеля) и рисперидона (рисполепта) при лечении приступов/обострений шизофрении и шизоаффективного психоза, протекающих с выраженным депрессивным аффектом.
   В исследование были включены 48 больных, из них 22 женщины и 26 мужчин, в возрасте от 18 до 52 лет (средний возраст 32,9±5,6 года) с длительностью заболевания от 1 мес (впервые заболевшие) до 22 лет. В соответствии с критериями МКБ-10 у 37 больных был установлен диагноз параноидной шизофрении с непрерывнопрогредиентным или, в большинстве случаев, с приступообразным типом лечения (1:20.0); у 11 пациентов был диагностирован шизоаффективный психоз, депрессивный тип (F25). Больные находились на стационарном (44 пациента) или амбулаторном (4 пациента) лечении.
   Приступы/обострения протекали с параноидной, депрессивно-параноидной (острый чувственный бред), галлюцинаторно-параноидной, депрессивно-бредовой симптоматикой с высоким удельным весом депрессии в структуре каждого синдрома. Параноидные состояния характеризовались бредовыми идеями преследования, отношения, особого значения, колдовства, отравления, тревожно-депрессивным аффектом. В структуре галлюцинаторно-параноидных синдромов отмечались бредовые идеи преследования, воздействия, психические автоматизмы (преимущественно идеаторные и сенсорные, сенестопатические), вербальные и зрительные (в 1 случае) псевдогаллюцинации, выраженный депрессивный аффект. У 2 больных отмечена резистентность к ранее проводимой терапии. Депрессивно-бредовые состояния включали конгруэнтные аффекту бредовые идеи самообвинения, отношения.
   В исследование включали больных, состояние которых перед началом терапии оценивали не менее чем в 70 баллов по шкале PANSS (суммарный балл) и не менее чем в 4 балла по подпунктам бред (П1) и депрессия (О6). Оценка тяжести состояния по шкале CGI составляла не менее 4 баллов. Пациенты были распределены на 2 подгруппы по 24 человека. Больные первой подгруппы получали таблетированный рисполепт, второй – сероквель. Назначение препаратов было случайным, в зависимости от четного или нечетного номера медицинской карты больного. Вместе с тем подгруппы были аналогичны по полу, возрасту и давности заболевания пациентов, представленности различных психопатологических синдромов и оценке тяжести состояния больных. Основные клинико-демографические показатели исследуемых групп отражены в таблице.
   Из исследования исключали больных острыми и хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения, беременных и кормящих женщин, больных с органическим поражением центральной нервной системы и получавших пролонгированные нейролептики менее чем за 4 нед до начала исследования.
   При лечении текущего приступа нейролептиками до начала исследования препараты отменяли на 3 дня, однако в некоторых случаях в зависимости от тяжести психического состояния больного проводили одномоментное изменение в терапии – вместо ранее осуществляемого лечения назначали один из сравниваемых препаратов. При наличии к началу исследования нейролептических побочных эффектов больные продолжали прием ранее назначенного корректора – циклодола. Сероквель и рисполепт назначали первоначально в виде монотерапии, однако по решению исследователя при необходимости к лечению добавляли транквилизаторы, корректоры (циклодол), антидепрессанты. Схема назначения сероквеля была следующей: 100 мг в первые сутки, 200 мг на вторые сутки, далее дозу увеличивали постепенно в зависимости от состояния больного, но не более чем до 800 мг/сут. Большинство пациентов (20 из 24) получали сероквель в суточной дозе 400–600 мг, разделенной на 2 приема. Рисполепт назначали по схеме: 2 мг в первые сутки, 4 мг на вторые, далее при необходимости суточную дозу увеличивали не более чем до 8 мг. Суточную дозу рисполепта 6 мг получали 18 больных из 24, 4 больных – 4 мг и 2 больных – 8 мг.
   Оценку состояния больных производили по шкалам PANSS, GCI и Simpson–Angus перед началом исследования, в 1, 3, 7, 14-й дни терапии и в конце исследования – на 28-й день. В эти же дни больным измеряли уровень артериального давления и частоту сердечных сокращений. Перед началом исследования все больные проходили стандартное обследование: ККФ, общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови; анализы повторяли также в конце исследования.
   Эффективность препаратов оценивали по градациям: незначительный эффект – при редукции симптоматики (суммарный балл по шкале PANSS) менее чем на 30%; средний – при ее уменьшении на 30–50% и значительный – при редукции симптоматики на 50% и более к концу исследования.
   В результате проведенного исследования были получены следующие данные. Сероквель и рисполепт оказались сопоставимыми по общей эффективности. Снижение суммарного балла по шкале PANSS к концу исследования составило в подгруппе получавших сероквель 37%, в подгруппе получавших рисполепт 36% (рис. 1, 2).
   Уменьшение выраженности симптоматики по подшкале позитивных расстройств было почти одинаковым в обеих подгруппах – на 47% при лечении сероквелем и на 48,8% при лечении рисполептом. Динамика снижения выраженности позитивной симптоматики была сходной в обеих подгруппах с некоторым опережением в подгруппе получавших рисполепт в первые дни (рис. 3).
   Она достигала максимума к 14-му дню, становясь затем более плавной. По группе больных в целом отмечено большее воздействие рисполепта по сравнению с сероквелем на такие психопатологические образования, как вербальные псевдогаллюцинации, психические автоматизмы, тогда как по воздействию на бред, подозрительность и идеи преследования, враждебность сероквель не уступал рисполепту или превосходил его. Уже в первые дни лечения сероквелем при уменьшении напряженности, подозрительности, улучшения ночного сна больные становились доступнее продуктивному контакту, делились переживаниями с врачом. В дальнейшем происходила редукция параноидной, галлюцинаторно-параноидной симптоматики, депрессивных расстройств. При лечении рисполептом чаще требовалось купирование тревоги, напряженности, враждебности инъекциями сибазона, особенно в первые дни лечения, а также назначение транквилизаторов на ночь. Скорость и степень редукции параноидной и галлюцинаторно-параноидной симптоматики в целом по группе получавших рисполепт была сопоставимой с этими показателями у получавших сероквель. В случаях когда депрессия была синдромообразующей (в частности, депрессия с депрессивными идеями самообвинения, самоуничижения, отношения, преследования, обвиняющими и ругающими вербальными галлюцинациями), в начале лечения сероквелем редуцировались тревога, бредовые идеи, галлюцинации, улучшался сон, а затем постепенно редуцировалась депрессивная симптоматика. Рисполепт оказался менее эффективным при таких состояниях, в большинстве случаев требовалось назначение антидепрессантов (амитриптилин в дозе 150–225 мг/сут, феварин 150–200 мг/сут), тогда как при лечении сероквелем антидепрессанты были назначены лишь 2 больным.
   Интерес представляет положительный эффект сероквеля при лечении затяжных обострений параноидной шизофрении с устойчивостью к ранее проводимой терапии другими нейролептиками. У 1 из больных шизофренией на протяжении длительного времени (несколько месяцев) отмечена галлюцинаторно-параноидная симптоматика с тягостными ощущениями перемещения “полового центра” с полового члена в задний проход, увеличения и распирания молочных желез с ощущением “сделанности”, звучавшими мыслями о том, что он превращается в женщину, чувством открытости мыслей, идеями отношения, особого значения. Предшествующее лечение галоперидолом, флюанксолом, затем рисполептом оказалось неэффективным. На фоне лечения сероквелем (600 мг/сут) тягостные ощущении в теле ослабли уже к концу 1-й недели лечения, к концу курса симптоматика редуцировалась практически полностью. Хороший эффект сероквеля был получен у пациентки со стойкими зрительными псевдогаллюцинациями (в особом поле зрения видятся необычного вида движущиеся шары, мешающие пациентке выполнять даже повседневные бытовые действия). Традиционные нейролептики больная переносила плохо, лечение азалептином тоже давало выраженные побочные эффекты в виде седации и артериальной гипотонии, лечение рисполептом оказалось неэффективным. На фоне лечения сероквелем (400 мг/сут) псевдогаллюцинации значительно уменьшились, редуцировалась депрессивная симптоматика, больная стала более активной и деятельной. У больного шизофренией со стойкими нарушениями сна, характеризующимися нарушением засыпания, частыми пробуждениями, смещением часов сна на дневное время и сопровождающимся отсутствием чувства сна, на фоне лечения сероквелем (400 мг/сут) впервые за длительное время сон значительно улучшился. К концу курса лечения заметно уменьшились симптомы депрессии, а также такие симптомы, как чувство открытости мыслей, идеи отношения, особого значения. Он стал более последовательно излагать свои мысли, приветливым в общении. Выраженное положительное действие сероквеля наблюдали также у пациента с шизофренией, к которого длительное обострение характеризовалось депрессией, чувством собственной измененности, бредовыми идеями отношения. Этот больной считал, что люди “отворачиваются” от него, так как от него “исходит отрицательная энергия из-за нехватки мужских гормонов”. Предшествующее лечение антидепрессантами, тиоридазином, флюанксолом давало лишь незначительный эффект. На фоне терапии сероквелем (400 мг/сут) симптоматика явно уменьшилась в интенсивности. Заметное улучшение было получено также у больной шизофренией с выраженной депрессией, протекавшей с раздражительностью, подозрительностью, персекуторными бредовыми идеями и апатическим компонентом, при которой длительное предшествующее лечение (галоперидол, амитриптилин) эффекта не давало, причем пациентка была негативистично настроена по отношению к психиатрам, с недоверием начала принимать новое для нее лекарство. По мере улучшения состояния она стала доброжелательнее, более охотно беседовала с врачом, возросло доверие к лечению.
   Вместе с тем в другом случае – при лечении больного шизофренией с депрессивно-бредовым синдромом, характеризующимся апатией, подавленностью с оттенком брюзгливости, депрессивными идеями самоуничижения, отрывочными звучащими мыслями в голове неприятного содержания и резистентностью к препаратам (ранее получал различные конвенциональные нейролептики, азалептин, рисполепт, трициклические антидепрессанты и СИОЗС) – эффективность сероквеля была минимальной. Она выражалась лишь в том, что больной стал активнее, разговорчивее, но при этом появилась раздражительность, пациент стал высказывать недовольство плохими результатами лечения.
   Показатели снижения выраженности симптоматики существенно различались при оценке по шкалам негативных и общих психопатологических симптомов. Так, снижение суммарного балла по подшкале негативных синдромов к концу исследования составило 28% в подгруппе получавших сероквель и 19,8% в подгруппе рисполепта. При этом необходимо отметить, что сроки нашего исследования были кратковременны; очевидно, что для оценки действия препарата на негативную симптоматику требуется более длительное наблюдение. Вместе с тем к концу исследования в группе получавших сероквель было заметным уменьшение таких симптомов, как эмоциональная отгороженность и трудности в общении, нарушение спонтанности и плавности общения. В группе получавших рисполепт эти же изменения были выражены меньше, однако несколько большим было воздействие на нарушения абстрактного мышления и стереотипное мышление (см. рис. 2; рис. 4).
   Снижение выраженности общей психопатологической симптоматики было более выраженным у больных, получавших рисполепт: на 41% к концу исследования, тогда как в подгруппе сероквеля этот показатель составил 29% (см. рис. 2; рис. 5).
   Воздействие на те или иные общепсихопатологические проявления были различными. При анализе редукции отдельных общепсихопатологических проявлений по шкале PANSS рисполепт оказывал большее воздействие на такие симптомы, как дезориентация, необычное содержание мыслей, манерность, ослабление контроля импульсивности, загруженность переживаниями, тогда как сероквель явно превосходил рисполепт в воздействии на депрессию, тревогу, заторможенность. Наблюдали 2 случая, когда при лечении сероквелем в первые дни (доза до 400 мг/сут) больные становились излишне подвижными, суетливыми, многословными, усиливалась продуктивная симптоматика. При увеличении дозы препарата и назначении инъекций сибазона состояние улучшалось с редукцией аффективной и прочей продуктивной симптоматики. Как отмечено, при лечении рисполептом в нескольких случаях (7 пациентов) потребовалось дополнительное назначение антидепрессантов из-за тяжести депрессии, тогда как при лечении сероквелем депрессивные расстройства часто уменьшались на монотерапи. Проявления тревоги при лечении сероквелем купировались более эффективно, чем при лечении рисполептом, что было особенно заметно в первые дни лечения. При выраженном тревожном компоненте к лечению рисполептом требовалось добавлять транквилизаторы, в то время как эффект сероквеля в этих случаях нередко оказывался достаточным.
   Число больных, у которых улучшение расценивали как умеренно выраженное при использовании в качестве критерия эффективности снижение суммарного балла по шкале PANSS не менее чем на 30%, было почти одинаковым в обеих подгруппах: 15 пациентов на фоне лечения сероквелем и 16 пациентов на фоне лечения рисполептом. Ярко выраженное улучшение с редукцией симптоматики более чем на 50% наблюдали у 4 больных при лечении сероквелем и у 3 – рисполептом. У остальных больных обеих подгрупп улучшение было менее выраженным, т.е. редукция суммарного балла по шкале PANSS составляла менее 30%. В подгруппе сероквеля у 1 пациента состояние осталось без изменений. Таким образом, при оценке по шкале CGI, баллом 1 и 2 был оценен эффект у 19 больных, получавших сероквель, и у 19 получавших рисполепт. Баллом 3 был оценен эффект у 3 больных на фоне сероквеля и у 4 – рисполепта, а баллом 4 – у 1 больного на фоне сероквеля. Ухудшения (баллы 5–7) не отмечены ни у кого из больных. Динамика уменьшения тяжести состояния больных по шкале CGI показана на рис. 6.
   Оба препарата переносились в целом хорошо. При лечении рисполептом у 8 пациентов наблюдали явления нейролептического паркинсонизма, тасикинезии и акатизии, выраженные незначительно или умеренно и купируемые назначением циклодола и сибазона. При лечении сероквелем экстрапирамидных побочных явлений практически не отмечено. Оценка побочных эффектов по шкале SARS была вдвое выше в подгруппе рисполепта: 43 балла против 22 баллов в подгруппе сероквеля к концу исследования. Нежелательным явлением при лечении сероквелем была выраженная сонливость в дневное время, особенно в первые дни лечения, наблюдавшаяся у 6 больных. Она проходила при дальнейшем лечении. Менее часто наблюдали такие побочные эффекты, как сухость во рту (у 3 больных), тахикардия и ортостатическая гипотензия (у 3). Выраженность побочных эффектов сероквеля оценивали как незначительную (у 7 больных) или умеренную (у 5).
   У немногих (по 5 больных в каждой подгруппе) в конце лечения при практическом исчезновении продуктивных расстройств проведена оценка когнитивных функций с помощью некоторых простых тестов – теста на зрительно-моторную координацию (Traial Making Test A & B) и запоминание 10 слов (А.Р. Лурия, 1969). При этом у больных, пролеченных рисполептом, были несколько лучшие результаты в отношении внимания, пространственной ориентации, а в отношении вербальной памяти лучшие результаты показали больные, получавшие сероквель, причем эти показатели мало отличались от показателей выполнения тестов контрольной группой здоровых (4 человека).
   По результатам проведенного исследования нами были сделаны следующие выводы.
   Оба сравниваемых атипичных нейролептика – рисполепт и сероквель – являются высокоэффективными препаратами при лечении обострений/приступов шизофрении и шизоаффективного психоза, сопоставимыми по общей эффективности, скорости и плавности редукции симптоматики.
   Спектры действия рисполепта и сероквеля имеют как сходство, так и различия. В результате лечения обоими препаратами наблюдается редукция основных продуктивных шизофренических симптомов – персекуторного бреда, включающего бред преследования и воздействия, галлюцинаций и псевдогаллюцинаций, психических автоматизмов. Однако если рисполепт превосходит в большинстве случаев сероквель по воздействию на галлюцинаторные и псевдогаллюцинаторные феномены, то сероквель эффективнее рисполепта в отношении бредовых расстройств и имеет явные преимущества перед рисполептом при терапии депрессии и тревоги. При этом сероквель, как правило, не требует дополнительного назначения антидепрессантов. В редких случаях сероквель может оказывать при низких дозах (до 200 мг/сут) растормаживающий эффект с усилением остроты продуктивных расстройств, что требует повышения дозировки препарата и назначения транквилизатора парентерально.
   Отдавая себе отчет в том, что длительность нашего исследования недостаточна для оценки действия препаратов на негативную симптоматику и когнитивные расстройства, можно говорить лишь о предварительных данных – о некотором преимуществе сероквеля перед рисполептом при воздействии на негативные симптомы, а также о сопоставимых результатах при оценке отдельных нейрокогнитивных функций.
   Сероквель эффективен в некоторых случаях при лечении больных с затяжной, резистентной к терапии другими нейролептиками симптоматикой.
   Оба препарата хорошо переносятся, но профиль нежелательных и побочных эффектов различен. Сероквель практически не вызывает экстрапирамидных побочных эффектов, заметных для больных и окружающих, в то время как при лечении рисполептом нередки акатизия, тасикинезия, паркинсонизм. Наиболее частым побочным явлением при лечении сероквелем была сонливость в течение дня, особенно в первые дни терапии. Экстрапирамидные побочные эффекты рисполепта хорошо купируются назначением корректоров. Высокая эффективность и хорошая переносимость рисполепта и сероквеля позволяли максимально сократить сроки пребывания больных в стационаре; при улучшении состояния больные находились в домашнем отпуске, а несколько больных прошли весь курс лечения амбулаторно. Более раннее возвращение больных в домашнюю среду способствует их лучшей социальной реабилитации. Практическое отсутствие экстрапирамидных побочных эффектов сероквеля не стигматизирует пациентов, находящихся на лечении, несмотря на состояние обострения, что дает возможность амбулаторным больным почти полностью вести привычный образ жизни.
   Эффективность новых атипичных нейролептиков в отношении различных психопатологических синдромов, негативных и нейрокогнитивных расстройств требует дальнейшего изучения.

Литература
1. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М.: Восток, 1996.
2. Lieberman JA. Atypical antipsychotic drugs as a firsn-line treatment of schizophrenia: a rational and hypothesis. J Clin Psyhit 1996; 57(Suppl. 11): 68–71.
3. Морозов П.В. Кветиапин при терапии биполярных расстройств. Психиатр. и психофармакотер. 2004; 6(2): 68–9.
4. Ильина Н.А. Терапия шизофрении и шизоаффективных расстройств: опыт применения кветиапина (сероквеля). Психиатр. и психофармакотер. 2004; 6(6): 276–82.
5. Кинкулькина М.А. Атипичный антипсихотик кветиапин при лечении острых психотических состояний у больных эндогенными заболеваниями: сравнительное исследование. Психиатр. и психофармакотер. 2004; 6(5): 232–5.
6. Velligan DI, Newcomer JW, Pultz J et al. Changes in cognitive functioning with quetiapine fumarate versus haloperidol. In: New Research Program and Abstracts of the 152nd Meeting of the American Psychiatrie Association; May 20, 2999; Washington, DC, Abstract MR633.



В начало
/media/psycho/05_06/329.shtml :: Sunday, 11-Dec-2005 18:29:42 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster