Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 08/N 1/2006 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Применение препарата "Донормил" при лечении нарушений сна средней и легкой степени выраженности в практике психиатра


А.Б.Смулевич, М.В.Железнова, Л.К.Павлова

НЦПЗ РАМН, Москва

Введение
   Донормил является синтетическим снотворным препаратом класса этаноламинов. Его действующее вещество – доксиламина сукцинат, известное с 1948 г. [1], относится к группе блокаторов гистаминовых H1-рецепторов. При пероральном приеме максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 ч, период полувыведения равен 10 ч. Препарат выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, и растворимых таблеток. Одна таблетка содержит 15 мг доксиламина сукцината.
   Донормил широко применяют в странах Западной и Центральной Европы, Ближнего Востока [1–4], в большинстве стран донормил включен в группу безрецептурных препаратов.
   Препарат хорошо абсорбируется из кишечника. Биотрансформация доксиламина сукцината осуществляется в печени только частично. Основная часть вещества (около 60%) выводится в неизмененном виде с мочой, частично – с калом.
   Особенностью механизма снотворного действия донормила является то, что действующее вещество препарата – доксиламина сукцинат – влияет одновременно на М-холинергические рецепторы в центральной нервной системе (ЦНС). Такое комбинированное влияние на рецепторы в ЦНС способствует усилению снотворного эффекта, а также развитию успокаивающего действия препарата.
   В отличие от некоторых снотворных донормил увеличивает не только продолжительность и улучшает качество сна, но и не нарушает физиологические фазы нормального сна и циркадные ритмы. Это одна из самых важных особенностей донормила.
   Показаниями для его применения являются расстройства сна и бессонница различного происхождения у пациентов в возрасте 15 лет и старше.
   Обычно препарат назначают в дозе по 1/2–1 таблетке за 15–30 мин до сна. Однако в зависимости от индивидуальной реакции пациента дозу препарата можно снизить до 1/4 таблетки или повысить до 2 таблеток. При этом пациент должен знать, что продолжительность сна будет составлять не менее 7–8 ч; если предполагаемый период сна будет меньше, то после пробуждения в течение непродолжительного времени возможно снижение психоэмоциональной активности. В Центре сомнологических исследований Российской Федерации (Москва) и на кафедре нервных болезней Московской медицинской академии в 1995 г. изучали снотворное действие донормила у больных с бессонницей различных типов. Исследовали влияние препарата на длительность сна и скорость засыпания. Продолжительность различных стадий сна определяли в соответствии с международными требованиями по данным энцефалограммы, электроокулограммы, электромиограммы, а также на основании субъективных и объективных данных. Результаты исследования [5] свидетельствуют, что донормил оказывает выраженный снотворный эффект и нормализует структуру сна, как правило, не вызывая развития побочных явлений. При этом было отмечено эффективное терапевтическое действие донормила у больных с выраженными нарушениями сна. Донормил уменьшал продолжительность засыпания, длительность сна, а также увеличивал продолжительность фаз медленного сна.
   В работе D.Hausser-Hauw и соавт. [1] исследовали действие донормила на здоровых добровольцах в сравнении с плацебо. Было показано, что при приеме доксиламина значительно снижается общая продолжительность пробуждений во время сна, продолжительность первой фазы сна, а также значительно возрастает продолжительность второй фазы сна, в то же время, по данным этих авторов, он не влияет на продолжительность других фаз сна. Также было показано, что при назначении препарата не отмечено каких-либо изменений памяти и скорости реакций в течение 18 ч после его приема.
   В 1996 г. B.Schadeck и соавт. завершили многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование [6] с участием 338 пациентов, в котором сравнивали выраженность снотворного эффекта и безопасность доксиламина сукцината и золпидема. В ходе исследования выявлена высокая активность обоих препаратов без существенных различий их безопасности и эффективности. Однако побочные эффекты в группе пациентов, принимавших доксиламина сукцинат, наблюдались реже. Авторы делают следующие выводы: доксиламина сукцинат – это эффективное и безопасное средство, не вызывающее привыкания, которое по своим фармакологическим свойствам не требует соблюдения особых условий учета и хранения и является доступным самому широкому кругу лиц с расстройствами сна.
   Побочные эффекты отмечаются лишь при применении препарата в высоких дозах, в этих случаях возможны появление сонливости в дневное время, сухость во рту, еще более редко наблюдаются нарушения аккомодации и запоры.
   Противопоказания к назначению: глаукома, возраст до 15 лет, повышенная чувствительность к препарату, период кормления грудью.
   Следует помнить, что при одновременном применении донормила с барбитуратами, бензодиазепинами, клонидином, опиатными анальгетиками, антипсихотиками, транквилизаторами отмечается усиление угнетающего влияния на ЦНС. При одновременном приеме донормила с атропином или другими блокаторами М-холинорецепторов повышается риск развития антихолинергических побочных эффектов: сухость во рту, возможна задержка мочеиспускания. Алкоголь усиливает седативное действие донормила. Как уже отмечалось, после приема донормила следует отвести 7–9 ч на сон; если продолжительность сна будет недостаточной, то возможно ослабление внимания, что может осложнить управление транспортными средствами или работу с различными механизмами.
   Передозировка возможна лишь при приеме препарата в очень высоких дозах. Симптомы: мидриаз, гиперемия кожи лица, гипертермия, нарушение координации движений, тремор, возможны судороги. При отсутствии лечения может возникнуть выраженная гипотензия, сопровождающаяся развитием коллапса. Фазе возбуждения и развития судорог может предшествовать состояние угнетения ЦНС. Лечение симптоматическое. Необходимо промыть желудок, назначить сорбенты, солевые слабительные. По показаниям применяют противосудорожные препараты.
   Целью проведенного открытого исследования препарата “Донормил” являлась оценка эффективности и определение контингента пациентов-респондеров с пограничными состояниями и малопрогредиентными эндогенными заболеваниями.    

Материал и методы
   
Обследованы 47 больных (22 мужчины, 25 женщин), проходивших лечение в стационаре и амбулаторно (Отдел по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН, руководитель – акад. РАМН А.Б.Смулевич). Средний возраст составил 40,16±13,46 года.
   Пациенты обращались по поводу тревожно-фобических, депрессивных, астеноапатических и ипохондрических расстройств, в рамках которых отмечались жалобы на нарушения сна. В связи с этим лечение донормилом не было монотерапией – пациенты дополнительно получали (в средних и высоких дозах) антипсихотики (рисполепт, зипрекса, эглонил, солиан, галоперидол) в сочетании с антидепрессантами (паксил, феварин, золофт, коаксил, амитриптилин, мелипрамин, людиомил, пиразидол) и нормотимиками (финлепсин). Также некоторым пациентам дополнительно были назначены соматотропные препараты (ринитек, L-тироксин).
   Критерии включения пациентов в исследование:
   • наличие жалоб на нарушение сна,
   • возраст от 20 до 65 лет,
   • формальное согласие пациента на участие в исследовании.
   Критерии исключения пациентов из исследования:
   • делирий, деменция, амнестические и другие когнитивные расстройства (F0);
   • алкоголизм, наркомании (F1);
   • кататонические, бредовые и галлюцинаторные расстройства в рамках шизофрении (F2);
   • депрессия, протекающая с психотическими симптомами и/или суицидальными мыслями;
   • тяжелая легочная, печеночная, почечная недостаточность, злокачественные новообразования, тяжелое соматическое состояние, препятствующее обследованию;
   • беременность и лактация;
   • участие в каких-либо других исследованиях;
   • отсутствие положительного эффекта от приема донормила в течение 5 дней.

Рис. 1. Параметры сна до и после лечения.

Рис. 2. Симптоматика респондеров.

 

Таблица 1. Динамика параметров нарушений сна на фоне приема препарата

Параметр

Анкета балльной оценки субъективных характеристик сна

до начала приема препарата

на фоне приема препарата

1. Время засыпания

2±0,95

4,39±0,72*

2. Продолжительность сна

2,26±0,75

3,73±0,81

3. Количество ночных пробуждений

2,65±1,15

4,04±0,87

4. Качество сна

2,30±0,63

4,13±0,69

5. Количество сновидений

3,13±1,39

3.86±0,69

6. Качество утреннего пробуждения

2,13±0,91

3,86±0,69

Сумма баллов

14,56±2,95

23,82±1,99*

*p<0,05

Таблица 2. Симптоматика и нозологическая принадлежность психической патологии респондеров

Нозологическая принадлежность

Ведущая симптоматика

депрессивная

тревожно- фобическая с/без ПА

ипохондрическая

астеноапатическая

итого

Личностные расстройства 

шизотипическое

1

1

1

2

5

шизоидное

2

1

-

-

3

истерическое

2

1

-

-

3

ананкастическое

2

1

-

-

3

Циклотимия

2

1

2

-

5

Малопрогредиентная шизофрения

         

психопатоподобная

5

4

1

1

11

Всего...

14

9

4

3

30

Таблица 3. Симптоматика и нозологическая принадлежность психической патологии нонреспондеров

Нозологическая принадлежность

Ведущая симптоматика

депрессивная

тревожно- фобическая с/без ПА

ипохондрическая

астеноапатическая

итого

Личностные расстройства

шизотипическое

1

1

1

1

4

шизоидное

-

-

-

-

-

истерическое

-

-

1

1

3

циклотимия

3

-

-

-

2

Малопрогредиентная шизофрения

5

1

2

-

8

Всего...

9

2

4

2

17

Рис. 3. Нозологическая принадлежность психопатологических расстройств.

 

Рис. 4. Соотношение респондеров-нонреспондеров.


   Использованы следующие методы
   1. Психопатологический: состояние больных регистрировали ежедневно, оценивая время засыпания и пробуждения, их качество, продолжительность сна, динамику основной симптоматики (тревожная, депрессивная, истерическая, ипохондрическая).
   2. Анкетный: для оценки динамики показателей сна использовали “Анкету балльной оценки субъективных характеристик сна” с такими показателями, как время засыпания, продолжительность сна, количество ночных пробуждений, качество сна, количество сновидений, качество утреннего пробуждения. Анкету заполняли дважды – до начала лечения донормилом и на 15-й день лечения. Критерием эффективности психофармакотерапии бессонницы служила субъективная оценка пациента с увеличением баллов шкал анкеты на момент окончания терапии минимум до 24 баллов.
   3. Статистический: применяли параметрические и непараметрические методы статистики. Оценивали достоверность различия показателей (p<0,05) до начала приема препарата и на фоне приема.
   Жалобы на нарушения сна у пациентов присутствовали от 3 нед до 3 лет до начала лечения (в среднем 9,3 мес). При этом большинство обследованных использовали другие препараты для лечения бессонницы, на фоне приема которых многие испытывали сонливость в течение дня.
   Количество “плохих ночей” в неделю за последние 3 мес составило в среднем 5,22±1,44 ночи. При этом у 20 пациентов в анамнезе имелись спонтанные нарушения сна, у 10 человек ранее наблюдали ситуационно обусловленные нарушения сна (предстоящие экзамены, тревога за близких и т.п., профессиональные неурядицы).
   Препарат назначали в течение 15 календарных дней в дозе от 7,5 до 30 мг per os в таблетированном или растворимом виде за 30 мин до отхода ко сну. Донормил не назначали одновременно с транквилизаторами, вечерний прием нейролептиков и антидепрессантов был перенесен на 18.00.
   Зарегистрированные побочные эффекты включали вялость и сонливость утром, у амбулаторных больных – трудность включения в трудовую деятельность и редуцировались в течение первых 5 дней приема или при снижении дозы (3 пациентам из 30 респондеров было необходимо снизить первоначально назначенную дозу 15 мг до 7,5 мг).
   Результаты исследования – см. табл. 1, рис. 1.

Обсуждение
   
Положительный эффект от лечения наблюдали в 30 случаях (табл. 2):
   Симптоматика, преобладающая в клинической картине расстройств пациентов-респондеров, представлена на рис. 2.
   Следовательно, в нашей выборке преобладали депрессивный и тревожно-фобический синдромы, однако наблюдались случаи редукции инсомнии, возникавшей и в рамках астеноапатического и ипохондрического синдромов.
   Анализ нозологической принадлежности психопатологических расстройств представлен на рис. 3.
   В нашей выборке преобладали пациенты с личностными расстройствами (46%), кроме того, была выражена доля больных с психопатоподобной шизофренией (истерошизофренией) – 37%. Расстройства циклотимического уровня были диагностированы у 17% пациентов. Соотношение респондеров и нонреспондеров продемонстрировано на рис. 4.
   Отсутствие эффекта от лечения наблюдали в 17 случаях (табл. 3).
   При анализе психопатологии нонреспондеров удалось выявить следующие особенности:
   • 8 пациентов страдали эндогенной депрессией, оцениваемой более 20 баллов по шкале Гамильтона (5 – в рамках малопрогредиентной шизофрении на отдаленной стадии заболевания; 3 – в рамках биполярного аффективного расстройства). Особенностью расстройств, наблюдавшихся у этих пациентов, были депрессии с негативной аффективностью См. типологическую модель психопатологии депрессий (А.Б. Смулевич, Э.Б. Дубницкая, А.Ш.Тхостов, Е.В.Зеленина, А.В.Андрющенко, C.В. Иванов).. В рамках таких депрессий нарушения сна проявлялись анестетическими феноменами с явлениями отчуждения чувства сна и изменением соматочувственных влечений;
   • 2 пациентов можно было расценить как так называемых ипохондриков сна в рамках шизофрении со сверхценными идеями, где речь шла не столько о расстройствах сна, сколько о параноической борьбе за его “восстановление”. Они патологически фиксированы на качествах своих физиологических функций и стремились добиться “идеального” сна по всем параметрам;
   • 7 больных не отличались от респондеров ни по симптоматике (2 – с тревожно-фобической, 2 – с ипохондрической, 2 – с астеноапатической и 1 – с депрессивной), ни по нозологической принадлежности (6 – расстройства личности, 1 – малопрогредиентная шизофрения), тем не менее применение донормила в течение 5 дней не привело к редукции нарушений сна. При попытке проанализировать причину отсутствия эффекта обнаружена общая характерная черта: у всех преобладали интрасомнические нарушения сна, т.е. частые пробуждения и трудности последующего засыпания.
Результаты
   
1. Препарат “Донормил” эффективен при лечении расстройств сна, возникавших как элемент депрессивного, тревожно-фобического, астеноапатического и ипохондрического синдромов.
   2. Контингент пациентов-респондеров ограничивался рамками циклотимии и личностных расстройств, а также вялотекущей шизофрении.
   3. В качестве нонреспондеров было выделено 3 категории пациентов:
   – депрессии с негативной аффективностью и отчуждением соматочувственных влечений;
   – так называемая ипохондрия сна в рамках малопрогредиентной шизофрении со сверхценной ипохондрией;
   – преобладание интрасомнических нарушений в структуре бессонницы в рамках пограничных психических расстройств.
   4. Препарат “Донормил” влияет на следующие параметры сна:
   – ускоряет засыпание, что было отмечено 22 пациентами из 30;
   – увеличивает глубину сна, уменьшает количество сновидений (при этом 5 пациентов из 30, страдавших ночными кошмарами, перестали жаловаться на тревожные сновидения);
   – практически не влияет на количество ночных пробуждений (из 12 пациентов только 2 отметили снижение частоты ночных пробуждений и 1 пациент перестал жаловаться на них);
   – улучшает качество утреннего пробуждения (только у 3 пациентов из 30 по утрам отмечалась вялость, которая редуцировалась при снижении дозы препарата).   

Выводы
   
Применение донормила высокоэффективно при нарушениях сна средней и легкой степени выраженности, формирующихся в рамках аффективных расстройств циклотимического уровня, личностных расстройств и вялотекущей шизофрении.
   Лечение нарушений сна с помощью донормила не сопровождается какими-либо побочными эффектами, а также эффектом последействия.
   Таким образом, с учетом эффективности и безопасности, донормил можно рекомендовать широкому кругу больных с нарушениями сна, формирующимися в рамках пограничных психических расстройств.   

Литература
1. Hausser-Hauw C, Fleury B, Scheck F et al. Effet sur l’architecture du sommeil et effet residuel d’une prise de 15 mg de doxylamine chez le volontaire sain. Sem. Hop. Paris, 7 14 Septembre, 1995.
2. Смулевич А.Б. Депрессии и коморбидные расстройства.
3. Balogh A. Drug for the treatment of sleep disorders–review. Z Arztl Fortbild Qualitatssich 2001 Jan; 95 (1): 11–6.
4. Piero Ermanni, Eric Ganzoni. Doxylaminsuccinat bei SchlafstЪrungen. Ars. Medici Nr. 4/90.
5. Вейн А.М. Отчет об исследовании Донормила у больных инсомнией. М.: Центр сомнологических исследований, 1997.
6. Schadeck B, Chelly M et al. Efficacite comparative de la doxylamine (15 mg) et du zolpidem (10 mg) dans le traitement de l’insomnie commune. Une etude controlee versus placebo. Sem. Hоp. Paris, 18–25 April, 1996.



В начало
/media/psycho/06_01/12.shtml :: Wednesday, 24-May-2006 23:24:15 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster