начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 08/N 1/2006

ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

---

Особенности клинических проявлений и течения нейролептического паркинсонизма и подходы к его коррекции

---

Т.Н.Ветохина*, Н.В.Федорова*, Е.Ф.Воронина**

*Центр экстрапирамидных заболеваний МЗ и СР РФ, 2Кафедра неврологии РМАПО, **Клиническая психиатрическая больница №1 им. Н.А.Алексеева, Москва

---

Экстрапирамидные синдромы – группа двигательных нарушений, возникающих в результате повреждения базальных ганглиев и подкорково-таламических связей [1]. Нейролептики могут вызывать практически весь спектр экстрапирамидных расстройств: паркинсонизм, дистонию, тремор, хорею, акатизию, тики, миоклонию, стереотипии.
   Паркинсонизм – синдром, обусловленный поражением базальных ганглиев и нарушением их функциональных связей; он проявляется акинезией и ригидностью, иногда – тремором покоя и постуральными расстройствами. По статистике от 4 до 15% всех случаев паркинсонизма связано с приемом лекарственных препаратов [2–4], чаще всего – нейролептиков. Его распространенность особенно высока среди пациентов психиатрических клиник.
   Нередко таким больным ошибочно устанавливается диагноз болезни Паркинсона и назначаются дофаминергические препараты, что не дает желаемого эффекта, а иногда приводит к обострению психических проявлений. При этом своевременные и адекватные терапевтические возможности оказываются неиспользованными, что сказывается на качестве жизни таких больных, ухудшает их повседневную активность, влияет на эмоциональную сферу, а в некоторых случаях ведет к потере трудоспособности.
   Нейролептический паркинсонизм возникает в среднем у 10–15% больных, принимающих нейролептики. Вероятность развития паркинсонизма при приеме нейролептика прямо пропорциональна его способности блокировать М-холинорецепторы и серотониновые 5-НТ2-рецепторы. Особенно часто паркинсонизм развивается при использовании сильнодействующих блокаторов D2-рецепторов со слабой холинолитической активностью и низкой аффинностью к серотониновым рецепторам (галоперидол, фторфеназин, трифтазин). При применении атипичных нейролептиков (клозапин, оланзапин, кветиапин и др.) в силу их слабого взаимодействия с D2-рецепторами в стриатуме (активность этой группы лекарственных средств обусловлена блокадой D4-рецепторов и серотониновых рецепторов) вероятность развития паркинсонизма сведена к минимуму. Паркинсонизм может развиваться и при приеме “мягких” нейролептиков (прохлорперазин) [5].
   Вероятность развития паркинсонизма выше при применении высоких доз нейролептиков, особенно пиперазинового ряда; при наличии фонового органического поражения головного мозга, черепно-мозговой травмы в анамнезе или наследственной предрасположенности к этому осложнению [6]. Кроме того, к факторам риска относят возраст, пол, курение. У пожилых людей более выражен антидофаминергический эффект нейролептиков, что было подтверждено несколькими исследованиями [7]. Нейролептический паркинсонизм в большинстве случаев возникает у лиц старше 40 лет; у женщин – в 2 раза чаще, чем у мужчин [2].
   Среди других возможных факторов риска указывают на семейный анамнез болезни Паркинсона, предшествующие моторные нарушения, ранний возраст начала шизофрении у психиатрических больных, наличие когнитивных нарушений, сахарного диабета [2].
   Патогенетические факторы развития нейролептического паркинсонизма не вполне ясны. Нейролептики блокируют дофаминовые D2-рецепторы в нигростриальной системе мозга, что ведет к угнетению дофаминергической передачи, изменению чувствительности дофаминовых рецепторов. Нейрохимический дисбаланс проявляется повышением активности холинергической, серотонинергической систем, а также повышением активности глутаматергических субталамических нейронов, что приводит к увеличению высвобождения глутамата и активации окислительного стресса, который является одним из основных факторов, способствующих повреждению нейронов базальных ганглиев. Благодаря своей липофильности нейролептики обладают способностью встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический обмен нейронов. Однако часто отсроченный побочный нейролептический эффект указывает на то, что он связан не только с непосредственной блокадой D2-рецепторов. Как показывают экспериментальные исследования, при блокаде постсинаптических D2-рецепторов дофаминергические нейроны черной субстанции (как и нейроны вентральной части покрышки среднего мозга) постепенно (в течение нескольких недель) прекращают разряжаться вследствие деполяризационного блока, что совпадает по времени с развитием паркинсонизма [5].
   Диагноз нейролептического паркинсонизма устанавливают в соответствии с американской классификацией DSM-IV (1994 г.):
   А. Наличие одного или нескольких симптомов, появляющихся на фоне нейролептической терапии:
   1) тремора (конечностей, головы, языка);
   2) мышечной ригидности с пластическим повышением мышечного тонуса и симптомом “ зубчатого колеса”;
   3) акинезии.
   В. Симптомы группы А появляются в течение первых нескольких недель с момента начала нейролептической терапии или повышения дозы ранее принимаемых нейролептиков и уменьшаются после назначения антипаркинсонических корректоров.
   С. Симптомы группы А не должны быть обусловлены психическим заболеванием (кататония, негативные симптомы шизофрении, двигательная заторможенность при большом депрессивном эпизоде и др.).
   D. Симптомы группы А не должны быть обусловлены приемом другого препарата, а также неврологическим или соматическим заболеванием (болезнь Паркинсона, болезнь Вильсона и др.).
   В настоящее время в ряде работ зарубежных авторов широко обсуждается вопрос о терапевтической эффективности препаратов амантадина, холинолитиков (тригексифенидил, бипериден) в купировании экстрапирамидных нейролептических синдромов. Ряд исследований сообщают об эквивалентной эффективности биперидена и амантадина [8], другие указывают на большую эффективность амантадина в коррекции нейролептических осложнений [9].
   В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном W.Fann и C.Lake (1976 г.), выявлено, что при лечении нейролептического паркинсонизма амантадин в дозе 200 мг/сут терапевтически эквивалентен 8 мг/сут тригексифенидила. Амантадин вызывал значительно реже и менее тяжелые побочные эффекты, чем тригексифенидил, хотя эта разница не достигала уровня статистической достоверности [10].
   В то же время сообщается о ряде преимуществ амантадинов перед холинолитиками. Холинолитики в стандартных клинических дозах могут ухудшать когнитивные функции пациентов [11, 12]. По-сравнению с антихолинергическими препаратами когнитивные функции у здоровых [8, 13] и больных шизофренией [14] при лечении амантадином сохраняются дольше. Кроме того, антихолинергические препараты могут уменьшать антипсихотический эффект нейролептиков и приводить к злоупотреблению ими из-за анксиолитических свойств и способности вызывать эйфорию [15]. Наконец, они могут продуцировать изменения в реполяризации сердца [16].
   По данным некоторых исследователей, антихолинергические препараты провоцируют развитие поздней дискинезии [12, 15, 17].
   В одном из сообщений Американской психиатрической ассоциации указывается, что амантадин эффективен в лечении поздней дискинезии (1992 г.). Улучшение состояния наблюдали у всех 6 пациентов, получавших амантадин и нейролептики, причем улучшение было достигнуто при отмене антихолинергических препаратов.
   В настоящее время детально не изучены факторы, повышающие степень риска возникновения нейролептических экстрапирамидных расстройств, особенности клинической картины нейролептического паркинсонизма. Предметом особого внимания и дискуссии являются методы коррекции данного осложнения.
   Целью работы явилось изучение особенностей клинических проявлений и течения нейролептического паркинсонизма, а также определение подходов к его коррекции.   

Материал и методы
   В исследование включены 90 больных с диагнозом параноидной шизофрении (в соответствии с критериями МКБ-10), у которых на фоне приема нейролептиков развился синдром паркинсонизма.
   Клиническая оценка состояния больных включала исследование неврологического и соматического статуса с объективизацией имеющихся неврологических нарушений с помощью шкалы Hoehn & Yahr в модификации Lindvall (1988 г.), Tetrud и Langston (1989 г.); шкалы UPDRS, 3-я версия (S.Fahn и соавт., 1987).
   Клиническую оценку проводили до начала коррекции осложнения, в процессе терапии, через 1 мес терапии. Длительность последующей корригирующей терапии определялась темпом регресса нейролептического осложнения.
   В качестве корректоров использовали амантадина сульфат и тригексифенидил.
   Амантадина сульфат является антагонистом NMDA-рецепторов глутамата, являющегося возбуждающим нейротрансмиттером. При терапии амантадина сульфатом снижается преобладание глутаматергической системы, уровень ацетилхолина в полосатом теле, увеличивается синтез дофамина в пресинаптических терминалях и его высвобождение в синаптическую щель. Средняя суточная доза амантадина сульфата составляла 300 мг/сут.
   Механизм действия холинолитика тригексифенидила заключается в уменьшении функциональной активности холинергических систем и восстановлении нейромедиаторного дисбаланса. Средняя суточная доза тригексифенидила составляла 7,5 мг/сут.
   Результаты исследования обрабатывали при помощи статистической программы Statistica 6.0 с использованием критерия Стьюдента, критерия согласия c2, критерия U, непараметрического критерия знаков, рангового корреляционного анализа (по Спирмену). Все приведенные ниже данные представлены в виде М±d.   

Результаты и обсуждение
   Обследованы 90 пациентов (34 мужчины, 56 женщин) с нейролептическим паркинсонизмом. Средний возраст больных составил 45,7±15,5 года. Средняя продолжительность лечения нейролептиками составила 143,3±121,9 мес (от 1 мес до 35 лет). Степень тяжести паркинсонизма по шкале Hoehn–Yahr составила 2,5±0,5 балла.
   Все обследуемые пациенты по поводу основного психического заболевания принимали нейролептические препараты в среднетерапевтических суточных дозах. Из типичных нейролептиков наиболее часто применялись алифатические производные фенотиазина (n=37), пиперазиновые производные фенотиазина (n=44), пиперединовые производные фенотиазина (n=16), производные бутирофенона (n=49), производные тиоксантена (n=36), замещенные бензамиды (n=6). Каждый пациент получал комбинации этих препаратов между собой и с атипичными нейролептиками, из которых применялись производные бензизококсазола (n=17), производные дибензодиазепина (n=25), пролонгированные формы нейролептиков (n=35).
   Часть пациентов получали нейролептики в комбинации с трициклическими антидепрессантами (n=21), транквилизаторами (n=16), препаратами лития (n=3).
   Нейролептический паркинсонизм отмечен достоверно чаще (p<0,05) у женщин, чем у мужчин (в 1,6 раза).
   Выявлена положительная корреляция между возрастом больных (R=0,3; p=0,002), продолжительностью нейролептической терапии (R=0,4; p=0,0006) и сроками возникновения паркинсонизма.
   Клиническая картина нейролептического паркинсонизма во многом была сходна с проявлениями болезни Паркинсона и характеризовалась такими же основными симптомами (гипокинезия, ригидность, тремор, постуральная неустойчивость). У всех пациентов выявлялись гипокинезия и мышечная ригидность, тремор покоя отмечен у 26 (34,4%) больных, а постуральная неустойчивость – у 46 (44,6%).
   Гипокинезия у больных нейролептическим паркинсонизмом была наиболее ранним проявлением паркинсонического синдрома, преобладала в дистальных отделах конечностей, доминировала над ригидностью, характеризовалась умеренной или значительной степенью выраженности.
   Ригидность развивалась позже, чем гипокинезия, проявлялась пластическим повышением мышечного тонуса в мышцах конечностей, аксиальной мускулатуре и быстрее регрессировала на фоне противопаркинсонической терапии.
   Тремор при нейролептическом паркинсонизме несколько отличался от тремора при болезни Паркинсона. Он характеризовался симметричностью и чаще имел постурально-кинетический характер; тремор покоя наблюдался несколько реже. У 1 больного был выявлен тремор, охватывающий только периоральную область и напоминающий жующие движения кролика – “синдром кролика”. В структуре синдрома паркинсонизма тремор был наиболее редко встречающимся симптомом и носил непостоянный характер.
   Постуральная неустойчивость проявлялась нарушениями способности удерживать равновесие, а также падениями и расстройствами ходьбы. Постуральную нестабильность наблюдали у 76 пациентов; у 63% пациентов – ретропульсии. Падения отмечены у 19% пациентов, а 2% пациентов даже требовалась посторонняя помощь. Таким образом, почти в половине случаев имели место нарушения постуральной устойчивости, однако, как правило, они носили незначительный характер и не являлись доминирующими в структуре нейролептического паркинсонизма. Также в меньшей степени страдала ходьба; сгорбленная поза и семенящая, шаркающая походка не были характерны для таких больных (табл. 1).

   У большинства пациентов степень тяжести паркинсонизма по шкале Hoehn–Yahr составила 2–2,5 балла (табл. 2).
   У обследованных пациентов были выявлены следующие клинические формы нейролептического паркинсонизма: 79% – акинетико-ригидная, 20% – ригидно-дрожательная, 11% – акинетико-ригидно-дрожательная (смешанная). С увеличением длительности нейролептической терапии увеличивалась частота встречаемости дрожательных форм паркинсонизма.
   У большинства больных (88%) отмечен симметричный паркинсонизм, лишь в 12% случаев – преобладание двигательных симптомов с одной стороны.
   У всех больных симптомы паркинсонизма развивались быстро: у 17% пациентов – остро (симптомы появились в течение 1–2 дней); у 83% пациентов – подостро (нарастание двигательных расстройств отмечалось в течение недель).
   У 53 (59%) пациентов наблюдали сочетание синдрома паркинсонизма с другими нейролептическими экстрапирамидными расстройствами (см. рисунок).
   Частота встречаемости синдромов превышала 100%, так как у многих больных одновременно отмечалась их комбинация.
   В данном исследовании катамнестическое наблюдение за больными в течение 2 лет позволило выделить следующие типы течения нейролептического паркинсонизма:
   – быстрорегрессирующий, при котором в течение 1 мес лечения на фоне снижения дозы типичного и/или назначения атипичного нейролептика в комбиниции с корректором (холинолитик, амантадин) происходил регресс симптомов более чем на 50%;
   – медленнорегрессирующий, при котором в течение 1–6 мес лечения на фоне снижения дозы типичного и/или назначения атипичного нейролептика в комбиниции с корректором (холинолитик, амантадин) происходил регресс симптомов от 20–50%;
   – стационарный, при котором на фоне снижения дозы типичного и/или назначения атипичного нейролептика в комбиниции с корректором (холинолитик, амантадин) отсутствовал или отмечался незначительный регресс симптомов до 20% в течение 6 мес лечения.
   Медленнорегрессирующий тип течения паркинсонизма был отмечен в 40% случаев, в 36% случаев был выявлен быстрорегрессирующий тип течения и в 24% случаев – стационарное течение паркинсонизма.
   Чем выше был возраст больных с нейролептическим паркинсонизмом, чем больше была продолжительность нейролептической терапии, тем чаще встречался стационарный тип течения данного синдрома у пациентов (R<0,4; p<0,01).
   Достоверно чаще (p<0,05) быстрорегрессирующий тип течения паркинсонизма встречался у пациентов с акинетико-ригидной формой (40%), чем у пациентов со смешанной формой (15%).
   Регресс проявлений паркинсонизма, вызванного приемом атипичных нейролептиков, был более выраженным и возникал в более ранние сроки после уменьшения дозы препаратов или их отмены.   

Подходы к коррекции нейролептического паркинсонизма
   Коррекция синдрома паркинсонизма проводилась в соответствии с общими принципами лечения нейролептических осложнений: при возможности – отмена препарата, вызвавшего осложнение (n=10), или снижение его дозы (n=36), или назначение атипичного нейролептика (n=86), или замена одного атипичного нейролептика на другой (n=5). Одному и тому же больному часто одновременно снижали дозу типичного и назначали атипичный нейролептик. Основной массе пациентов (n=70) проводили инфузионную терапию, включавшую внутривенное капельное введение 5% глюкозы, витаминов группы В, аскорбиновой кислоты, пирацетама 20% – 10 мл, рибоксина – 10 мл; некоторым пациентам вводили эуфиллин 2,4% – 10 мл. В дополнение к этой терапии пациентам назначали холинолитик и/или амантадин.   

Сравнительная оценка эффективности амантадина сульфата (ПК-Мерц) и холинолитика тригексифенидила (циклодол) в коррекции нейролептического паркинсонизма
   Для коррекции нейролептического паркинсонизма в данном исследовании использовали амантадина сульфат и тригексифенидил.
   Нейролептики блокируют дофаминовые D2-рецепторы в нигростриальной системе мозга, что сопровождается угнетением дофаминергической передачи, изменением чувствительности дофаминовых рецепторов. Развивается медиаторный нейрохимический дисбаланс, который проявляется повышением активности холинергической, серотонинергической систем, а также повышением активности глутаматергических субталамических нейронов. Это приводит к увеличению высвобождения глутамата, который является возбуждающим нейротрансмиттером. При этом увеличивается приток ионов кальция в нейроны, повышается уровень ацетилхолина в нейронах полосатого тела, активируются холинергические системы и появляются тремор, ригидность, гипокинезия. Повышение концентрации кальция в нигростриарных нейронах способствует дегенерации этих нейронов и активации окислительного стресса, который является одним из основных факторов, способствующих повреждению нейронов базальных ганглиев. Возбуждающее действие глутамата опосредуется через рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA-рецепторы). Благодаря своей липофильности нейролептики обладают способностью встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический обмен нейронов.
   Амантадина сульфат является антагонистом NMDA-рецепторов глутамата, через которые осуществляется возбуждающее действие последнего; снижает преобладание глутаматергической системы, уровень ацетилхолина в полосатом теле; увеличивает синтез дофамина в пресинаптических терминалях и его высвобождение в синаптическую щель, тормозит обратный захвата дофамина в пресинаптическую терминаль, стимулирует ДА-рецепторы; опосредованно уменьшает концентрацию ионов кальция в нигростриарных нейронах, в результате чего, возможно, обладает нейропротекторным действием [9, 18].
   Механизм действия холинолитиков заключается в уменьшении функциональной активности холинергических систем и восстановлении нарушенного в связи с дефицитом дофамина равновесия дофаминергической и холинергической систем в базальных ганглиях, блокировании обратного захвата дофамина из синаптической щели (табл. 3, 4) [1].
   Анализ полученных результатов показал значительное преимущество амантадина сульфата перед тригексифенидилом в лечении основных двигательных нарушений, вызванных нейролептическим паркинсонизмом. В отличие от тригексифенидила амантадина сульфат уменьшал выраженность расстройств позы и походки.
   С целью оценки безопасности лечения проводился анализ частоты побочных эффектов фармакотерапии (табл. 5).
   Таким образом, амантадина сульфат при купировании нейролептического паркинсонизма вызывал меньше побочных эффектов, чем тригексифенидил.
   В целом можно отметить ряд преимуществ амантадина сульфата над тригексифенидилом в коррекции нейролептического паркинсонизма (табл. 6).
   Амантадина сульфат значительно улучшал показатели повседневной активности (шкала UPDRS, II часть) и качества жизни (шкала PDQ-39 и шкала EUROQoL, II часть) по сравнению с тригексифенидилом (табл. 7).
   Таким образом, в данном иследовании выявлен ряд особенностей, отличающих нейролептический паркинсонизм от болезни Паркинсона. Нейролептический паркинсонизм развивается подостро, реже остро, как правило, в течение 1–2 нед после начала терапии нейролептиком или увеличения его дозы. Отмечено более частое его развитие у женщин, преимуществено после 40 лет. В клинической картине преобладает симметричность проявлений. Гипокинезия может быть наиболее ранним и иногда единственным его проявлением. Классический тремор покоя встречается реже, чем постурально-кинетический, который в свою очередь характеризуется симметричностью. При нейролептическом паркинсонизме не характерны грубые постуральные нарушения, редко встречаются нарушения походки и падения.
   Характерной особенностью нейролептического паркинсонизма является комбинация его с разнообразными дискинезиями и дистониями.
   При отмене нейролептика или снижении его дозы проявления паркинсонизма обычно регрессируют в течение нескольких недель. Однако у части пациентов отмечается более медленное уменьшение двигательных расстройств или их стационарное течение, что, как правило, наблюдается у больных с наличием в анамнезе органической патологии и терапии пролонгированными формами нейролептиков.
   Факторами риска развития нейролептического паркинсонизма являются пожилой возраст больных и длительная продолжительность нейролептической терапии.
   Терапия нейролептического паркинсонизма амантадина сульфатом приводит к более значительному и более раннему регрессу основных симптомов нейролептического паркинсонизма, не влияет на когнитивные функции больных и не снижает антипсихотического действия нейролептиков. Кроме того, амантадина сульфат значительно реже вызывает побочные явления и статистически достоверно улучшает показатели качества жизни и повседневной активности больных.

/media/psycho/06_01/34.shtml :: Wednesday, 24-May-2006 23:24:26 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster