Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 11/N 2/2006 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ - ПРАКТИКЕ

Что мешает широкому распространению воспроизведенных лекарственных средств в клинической практике?


М.Ю.Дробижев

Клиника кардиологии ММА им. И.М. Сеченова, НЦПЗ РАМН, Москва

Появление новых воспроизведенных препаратов - генериков (от англ. generic - калька), как правило, сопровождается публикацией прогнозов о возрастании их роли в здравоохранении. Указывается, что из-за сравнительно низкой стоимости генерики неизбежно займут до 3/4 всего рынка лекарственных средств (ЛС) [6]. Тем не менее вплоть до настоящего времени данные литературы вовсе не свидетельствуют об этом. Так, в социальном лекарственном обеспечении стран ЕС (за исключением Германии и Великобритании) доля оригинальных или брендовых (от англ. brand - торговая марка) ЛС остается высокой, даже несмотря на то что многие из них уже не защищены патентами и, соответственно, открыты для воспроизведения (табл. 1).
   Да и в России доля оригинальных препаратов весьма высока. В частности, брендовые ЛС составляют почти 47% от всех медикаментозных средств, вошедших в число 100 наиболее продаваемых в нашей стране. Сходная ситуация складывается и для психотропных препаратов [2]. В частности, особенно много оригинальных ЛС среди антидепрессантов. С появлением атипичных антипсихотиков увеличивается их доля и среди нейролептиков. Почему же брендовые ЛС далеко не всегда уступают дорогу генерикам?
   Если обратиться к данным публикаций, то можно видеть, что объяснение рассматриваемой ситуации ищут прежде всего в особенностях деятельности фармацевтических компаний, выпускающих воспроизведенные ЛС [2]. Считается, что более широкому использованию генериков вредит недостаточное внимание к "копированию" инновационных ЛС, отличающихся новыми механизмами действия и свойствами, и, напротив, внедрение недостаточно эффективных и безопасных, а иногда и вовсе "устаревших" препаратов. Наконец, указывают, что распространению генериков мешает особая ситуация, связанная с их наименованием. Действительно, эти препараты могут быть зарегистрированы как под фирменным (марочное, торговое), так и под международным (химическое) названием. Считается, однако, что достойную конкуренцию оригинальным ЛС способны составить лишь "марочные генерики, фантазийные имена которых постепенно приобретают популярность" [2].
   Гораздо реже упоминается о том, что большинство пациентов и врачей (и психиатры не исключение) зачастую сомневаются в идентичности оригинальных ЛС и генериков [24]. Так, в недавно проведенном исследовании, охватившем Германию, Великобританию, Испанию, Канаду, Францию, был проведен соответствующий опрос мнений основных участников лечебного процесса (больные и их доктора) относительно воспроизведенных препаратов [26]. При этом установлено, что большинство пациентов сомневаются в переносимости генериков (66%), их эффективности (69%) и согласны с утверждением о том, что даже небольшие биохимические отличия между брендовыми и генерическими ЛС могут существенным образом сказаться на результатах лечения и его эффективности (88%). С аналогичными положениями согласны 44, 45 и 89% врачей соответственно. Более того, от 14 до 54% пациентов вообще сомневаются в полезных свойствах воспроизведенных препаратов [21, 23], а организаторы здравоохранения - в значимости их положительного влияния на стоимость лечения больных [6].
   Почему же возникают такие сомнения? Зачастую причины их появления видят в консервативности взглядов практикующих врачей и/или самих пациентов [2]. Однако анализ целого ряда публикаций позволяет прийти к заключению о том, что есть и более весомые обстоятельства для появления таких сомнений, которые находятся в плоскости фармакологических, клинических, а также фармакоэкономических факторов. В частности, обсуждается возможность существования выраженных различий между оригинальными и воспроизведенными ЛС. Такая постановка вопроса может показаться необычной, поскольку современное определение генерика предусматривает его полное соответствие препарату-бренду, которое основывается на трех важнейших компонентах, обозначаемых как фармацевтическая, фармакокинетическая и терапевтическая эквивалентность [19]. При этом первая из них - фармацевтическая - связана с тем, что оригинальное и воспроизведенное ЛС содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой форме (допускаются лишь отличия этих ЛС по использованным наполнителям, красителям, особенностям покрытия). Вторая - фармакокинетическая эквивалентность (или биоэквивалентность) - предусматривает, что биодоступность (скорость и степень всасывания) и метаболизм рассматриваемых ЛС после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, что их эффективность и безопасность не могут не быть одинаковы. Наконец, последняя - терапевтическая эквивалентность - предполагает, что брендовый препарат и генерик, по результатам клинических исследований, обладают такой же эффективностью и безопасностью.
   Из трех перечисленных компонентов наибольшее значение придается биоэквивалентности ЛС [4]. Вместе с тем использование этого критерия в качестве наиболее важного, а иногда даже единственного показателя эквивалентности подвергается критике. В ряде публикаций указывается на существенные методологические недостатки изучения биоэквивалентности ЛС, которые вполне могут привести к тому, что существующие различия между брендовыми и генерическими препаратами не будут выявлены [34]. Дело в том, что такой тест для минимизации различий, неизбежно возникающих при обследовании значительного числа лиц, как правило, проводится на небольших гомогенных группах здоровых некурящих испытуемых мужского пола в возрасте 18-55 лет, не получающих каких-либо медикаментозных средств, обладающих нормальным ростом и массой тела, придерживающихся стабильной диеты [37]. При этом генерик и оригинальное ЛС назначают в течение одного дня в одной и той же суточной лозе. Если концентрация первого из них за время проведения теста (так называемая площадь под кривой) укладывается в пределы от -20% до +25% соответствующего показателя второго, то считается, что биоэквивалентность подтверждена [25]. Соответственно генерик можно использовать в качестве замены оригинального ЛС в клинических условиях. Однако всегда ли указанные выше результаты теста могут быть истолкованы столь однозначно?
   Предполагается, что определенные ограничения могут быть связаны с существованием психотропных ЛС, обладающих такими признаками, как сравнительно небольшой разброс терапевтических концентраций препарата в плазме крови (некоторые антидепрессанты, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина - СИОЗС: пароксетин, флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам) и/или плохая растворимость в воде, и/или нелинейная фармакокинетика (нормотимики и противоэпилептические препараты, включая ламотриджин) [14]. В этой ситуации даже небольшие изменения этого параметра, вполне укладывающиеся в допустимые пределы теста биоэквивалентности (от -20% до +25%), могут оказаться значимыми для клинической эффективности и/или переносимости [18, 46]. Соответственно, возможны существенные расхождения свойств брендовых и генерических ЛС. Например, при показателях биоэквивалентности ниже 100% препарат может попросту оказаться неэффективным. Напротив, при повышении рассматриваемого показателя следует ожидать роста числа побочных эффектов.
   Еще одно ограничение накладывает на использование результатов теста биоэквивалентности существование ЛС (некоторые СИОЗС - сертралин, флуоксетин и антипсихотики - хлорпромазин, клозапин) со значительной вариабельностью фармакокинетических показателей, которая зависит, например, от сложности процессов метаболизма препарата (количество цитохромов - ферментов, метаболизирующих ЛС, наличие нескольких путей выведения и т.д.) [45]. Такая изменчивость может носить "индивидуальный" или "интраиндивидуальный" характер. В первом случае она связана, например, с генетическим полиморфизмом цитохромов, который наблюдается в различных популяциях населения [45]. Во втором - с функциональным состоянием этих ферментов, меняющимся у одного и того же человека под влиянием различных внешних факторов (например, употребление грейпфрутового сока). Соответственно, результаты теста биоэквивалентности, выполненного на небольшой группе добровольцев, употребляющих сходную диету, могут оказаться невалидны для реальных клинических условий.
   Критический прием встречает и тенденция использовать во время исследования биоэквивалентности единственную суточную дозу препаратов [17]. Вместе с тем известно, что все психотропные средства назначаются многократно в виде курса лечения. Зачастую для достижения эффекта требуется достигнуть устойчивой - терапевтической - концентрации препарата (в плазме крови и/или ЦНС), которая может быть значительно выше той, что используется при проведении исследований биоэквивалентности на здоровых добровольцах [14]. Кроме того, рассматриваемая особенность методики не представляет возможности для оценки фармакокинетической эквивалентности активных метаболитов психотропных средств, накопление которых также зачастую имеет существенное значение для реализации активности психотропного средства [17].
Таблица 1. Доли оригинальных препаратов с действующей и истекшей патентной защитой в социальном лекарственном обеспечении стран ЕС (% оплачиваемых упаковок) [3]

Страна

Оригинальные препараты с патентной защитой

Оригинальные препараты с истекшей защитой

Всего

Бельгия

16

49

65

Дания

10

24

34

Германия

5

22

27

Греция

9

30

39

Испания

15

36

51

Франция

8

56

64

Португалия

3

47

50

Великобритания

11

28

29

ЕС в целом

12

42

52

Таблица 2. Сравнение свойств различных солей лития, по данным справочника "Психофармакологические и противоэпилептические препараты, разрешенные к применению в России" [7]

Показания

Свойства солей лития

карбонат (микалит, седалит)

оксибат (лития оксибутират)

Маниакальные состояния

Есть

Есть

Агрессивное или аутоагрессивное поведение

Есть

Нет

Синдром предменструального напряжения

Есть

Нет

Мигрень

Есть

Нет

Сексуальные расстройства

Есть

Нет

Лекарственная зависимость (некоторые формы)

Есть

Нет

Транквилизирующий эффект

Нет

Есть

Дозы и применение

Перорально от 300 до 900 мг/сут на 3 приема

Внутримышечно, внутривенно медленно и инфузионно 1600-4800 мг/сут

Терапевтическая концентрация в плазме крови при лечении маниакального состояния, ммоль/л

0,8-1,2

0,4-0,8

Побочные эффекты

Выражены

Носят умеренный характер

Таблица 3. Отличия свойств различных форм пароксетина, по данным справочника "Видаль" [12]

Свойства

Паксил

Рексетин

Период полувыведения

В среднем 16-24 ч*

От 6 до 71 ч, но в среднем составляет 24 ч

Эффективность при генерализованном тревожном расстройстве

Сохраняется при длительном лечении

Отсутствует**

Начальная доза у пожилых больных, мг/сут

20***

10

Побочные эффекты

судороги

В структуре серотонинового синдрома

Эпилептиформные припадки

повышение внутричерепного давления

Не характерно

Характерно

Срок годности, годы

3

2

*Справедливости ради надо отметить, что у больных с тяжелым поражением почек или печени этот период может увеличиваться.
**Недооценка этого различия между брендовым и генерическим ЛС уже явилась источником серьезной ошибки. Автоматически отождествляя эти препараты, не зная о существенных расхождениях между ними, некоторые авторы самостоятельно, без всяких на то клинических оснований и, весьма вероятно, вопреки мнению самой фармацевтической компании-производителя, рекомендуют использовать рексетин при лечении генерализованного тревожного расстройства [10].
***Рекомендуемая стартовая доза для взрослых при всех зарегистрированных показаниях, за исключением панического расстройства, при котором эта доза снижается вдвое.

   Следует также иметь в виду, что на практике воспроизведенные ЛС принимают больные разного возраста, пола, массы тела, страдающие не только психической, но и коморбидной (сопутствующей) соматической патологией, которые принимают психотропные и соматотропные средства, причем длительное время. Очевидно, что в этой ситуации фармакокинетические свойства брендовых и генерических ЛС в силу существования между ними, хотя и небольших, химических различий, могут существенно разойтись Известно, например, что на абсорбцию ЛС может повлиять даже положение тела больного. Так, препараты надолго задерживаются в пищеводе при их приеме лежа, особенно если они запиваются небольшим количеством жидкости. В результате в портальную систему, а затем и в системное кровообращение поступает лишь часть лекарства, принятого внутрь (например, для галоперидола эта доля составляет 60% [43]).. Так, определенное значение приобретает патология желудочно-кишечного тракта. Дело в том, что при приеме психотропного средства внутрь обычно включается механизм так называемой кишечно-печеночной циркуляции ЛС. Реализация этого механизма связана с тем, что ЛС, попадая в печень, образует конъюгаты (химические соединения, например, с глюкуроновой кислотой, образующиеся в процессе метаболизма медикаментозного средства) и в таком виде выводится с желчью в просвет кишечника. Являясь ионизированным соединением, этот конъюгат в кишечнике подвергается разрушающему действию ферментов и бактерий. При этом происходит высвобождение препарата. Затем ЛС вновь всасывается (реабсорбируется) слизистой оболочкой и опять попадает в печень, после чего описанный цикл повторяется. Считается, что рассмотренный достаточно сложный механизм у больных с патологией желудочно-кишечного тракта легко нарушается. Причем в этой ситуации даже незначительные различия в химическом составе брендового и генерического препарата могут привести к нарушению их биоэквивалентности [36, 40, 45]. В частности, можно представить ситуацию, когда инертные с виду составы (например, наполнители), используемые в генериках, при назначении в одной единственной дозе, не повлиявшие на поглощение, распределение и метаболизм препаратов, могут при длительном применении сказаться на функциональном состоянии желудочно-кишечного тракта, печени, почек таким образом, что фармакокинетическая эквивалентность препаратов существенно нарушается [14, 18].
   С наличием сопутствующей соматической патологии связана и другая проблема, значительно затрудняющая клиническое использование результатов теста биоэквивалентности. В отличие от здоровых испытуемых больные с психическими расстройствами зачастую вынуждены принимать различные соматотропные ЛС, в частности усиливающие или ослабляющие перистальтику, влияющие на разрушение медикаментозного средства в кишечнике. Вместе с тем такие ЛС могут существенным образом сказаться на распределении психотропных препаратов. Причем нельзя исключить того, что это влияние в силу существующих (хотя и минимальных) отличий химического состава брендового и генерического ЛС может оказаться неоднозначным. Соответственно, возникают условия для нарушения биоэквивалентности этих препаратов [42, 45].
   Однако не являются ли рассмотренные возражения лишь теоретическими соображениями? В соответствующих публикациях содержится достаточно много сведений о результатах перепроверки биоэквивалентности различных препаратов. Эти данные свидетельствуют о том, что значительная доля генериков не выдерживает такого тестирования. Так, проведенный в Великобритании в 1995-1996 гг. анализ 2427 воспроизведенных ЛС обнаружил 228 существенных различий [22]. Причем в 84 случаях пришлось провести качественное улучшение препаратов. Еще более показательные данные представлены в США. Ведущее ведомство этой страны, контролирующее качество пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration), признало, что до 20% имеющихся там брендовых и генерических ЛС не являются биоэквивалентными и, соответственно, не могут подменять друг друга [39].
   Среди психотропных препаратов наибольшие расхождения по биоэквивалентности отмечены у некоторых антипсихотиков, антидепрессантов, нормотимиков и противоэпилептических средств. В частности, в литературе представлены результаты сравнения брендового и генерического клозапина (клозарил, компания "Novartis Pharmaceuticals" и клозапин, компания "Zenith Goldline Pharmaceuticals") [30]. В ходе исследования было установлено, что расхождение между указанными антипсихотиками по фармакокинетическим параметрам наблюдается у 40% пациентов, страдающих шизофренией. Установлены существенные различия в биоэквивалентности между брендовыми препаратами амитриптилина гидрохлорида, нортриптилина гидрохлорида, дезипрамина гидрохлорида, тримипрамина малеата [36] и их генериками.
   Проведено более 100 исследований, посвященных биоэквивалентности различных генериков фенитоина [35]. Например, D.Rosenbaum и соавт. [41] сообщают, что концентрация воспроизведенного препарата ниже соответствующего показателя его бренда на 31%. Аналогичные значительные отличия обнаруживаются и между различными генериками фенитоина [27]. Обнаружены существенные расхождения в биоэквивалентности оригинальных и воспроизведенных препаратов вальпроевой кислоты [15].
   Завершая обсуждение исследований, посвященных изучению биоэквивалентности, следует обратить внимание на то, что все они выполнены за рубежом. Такое положение в немалой степени связано с тем, что рассматриваемая проблема в России, очевидно, не входит в число приоритетных [4]. При этом фармацевтические компании, создающие психотропные генерики, вовсе не стремятся к опубликованию результатов исследования биоэквивалентности в доступной для врачей литературе. Даже, напротив, нередко утверждается, что вполне достаточно отправить подробную документацию в соответствующие компетентные органы [4]. Вместе с тем совершенно очевидно, что подобная ситуация лишь усугубляет опасения практикующих врачей относительно качества генериков.
   Еще более остро стоит проблема освещения в литературе соответствия брендовых и генерических ЛС в плане двух оставшихся компонентов эквивалентности (фармацевтическая и терапевтическая). Дело в том, что в доступной литературе чрезвычайно редки какие-либо исследования. Относительно фармацевтической эквивалентности упоминается лишь о том, что хотя сам генерик может производиться при соблюдении всех международных стандартов, активные лекарственные субстанции, необходимые для его создания, в целях минимизации расходов нередко закупаются в странах, мало доступных для действенного контроля (Китай, Индия, Вьетнам и т.д.) [1]. При этом качество этих субстанций в силу использованных несовершенных методов синтеза зачастую оказывается невысоким (примеси, продукты деградации и т.д.).
   Подчеркивается также, что производство генериков зависит и от свойств вспомогательных веществ (наполнители), которые также могут производиться с определенными нарушениями [1]. Между тем любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки ЛС может существенно изменить его качество, биодоступность, привести к токсическим, аллергическим или иным неблагоприятным явлениям. Приведем лишь один из таких примеров. Так, в Великобритании достаточно часто при лечении пожилых пациентов используют различные ЛС, выпускающиеся в форме сиропов и жевательных таблеток. Вместе с тем проведенное сравнительно недавно исследование показало, что в отличие от брендовых препаратов их генерики, как правило, содержат кислотогенный сахар, который может неблагоприятно сказаться на и без того неблагополучном состоянии зубов больного [13].
   Другая обсуждаемая в литературе проблема связана с тем, что зачастую за фармацевтически эквивалентный генерик принимает ЛС, в действительности являющее собой фармацевтическую альтернативу оригинальному препарату. Однако если первые из указанных средств (как уже упоминалось выше) должны содержать одни и те же активные компоненты, иметь ту же самую форму дозирования, способ назначения, быть идентичны по своей силе, концентрации, чистоте, качеству, вторые содержат лишь одну и ту же активную половину, тогда как другая представлена разными солями, эфирами или их комбинациями [25]. Соответственно, между фармацевтически альтернативными ЛС могут обнаруживаться очень значительные различия. Приведем лишь два из таких известных примеров. За рубежом описана попытка замены брендового пароксетина гидрохлорида (паксил) на его фармацевтическую альтернативу - пароксетина месилат [15]. Было показано, что последний препарат существенно уступает первому по эффективности и переносимости.
   В фундаментальном справочнике "Психофармакологические и противоэпилептические препараты, разрешенные к применению в России" [7] содержится характеристика различных солей лития: лития карбоната (микалит, седалит) и лития оксибата (лития оксибутират). Различия между рассматриваемыми лекарственными средствами носят принципиальный характер (табл. 2).
   Очевидно, что вводимый парентерально литий оксибат, который обладает дополнительным транквилизирующим эффектом, будет более эффективен при лечении маниакальных состояний. Во всяком случае терапевтическая концентрация этого препарата в плазме крови при лечении этого расстройства может быть существенно ниже, чем у лития карбоната (0,4-0,8 ммоль/л против 0,8-1,2 ммоль/л). Более того, в силу этой особенности литий оксибат будет давать менее выраженные побочные эффекты, в сравнении с его фармацевтической альтернативой. Вместе с тем литий карбонат, назначающийся перорально, обладает более широким спектром показаний, которые охватывают не только острые психопатологические расстройства (маниакальные состояния, агрессивное или аутоагрессивное поведение), но и психосоматические нарушения (синдром предменструального напряжения, мигрень), сексуальные нарушения и даже некоторые формы лекарственной зависимости.
   Переходя теперь к немногочисленным публикациям о терапевтическом компоненте эквивалентности, следует отметить, что некоторые из них имеют сравнительно ограниченную информационную ценность, поскольку представляют собой сообщения об отдельных случаях (case report). В то же время другие отражают исследования, выполненные с учетом требований доказательной медицины (использование рандомизации, групп сравнения, шкал для оценки тяжести психических расстройств и т.д.). Как бы то ни было, во всех рассматриваемых публикациях гораздо чаще сообщается о несоответствиях между оригинальными и воспроизведенными ЛС по их эффективности и переносимости, чем об их сходстве Эти различия вполне понятны в свете представленных выше данных, касающихся различий между брендовыми и генерическими ЛС по фармацевтической и биоэквивалентности.. Так, в исследовании R.Mofsen, J.Baiter [38] описывается 7 неудачных случаев перевода больных американского аналога психоневрологического интерната (long-term residential care facility) со стабильным психическим состоянием с брендового антипсихотика клозапина (клозарил) на его генерик. Подчеркивается, что указанное изменение терапии было неожиданно произведено аптекой и ни врачи, ни медицинский персонал учреждения не знали об этом. Соответственно, для них полной неожиданностью оказалось возобновление у пациентов психотических расстройств, выраженность которых в 5 из 7 случаев была такова, что потребовала неотложных мер по переводу больных в психиатрический стационар. Приводится аналогичное наблюдение неудачного перевода с брендового пароксетина (паксил) на его генерик [15].
   Значительные (и вполне понятные с учетом представленных выше данных о биоэквивалентности препаратов) затруднения возникают при переходе с брендовых противоэпилептических на генерические ЛС. Так, в недавно проведенном опросе неврологов (всего 301 опрошенный), работающих в США, установлено, что при этом изменении терапии 67,8% из них наблюдали возобновление судорожных припадков, 56% отметили усиление побочных эффектов [47]. Причем в течение года, предшествующего исследованию, 6,2% из числа опрошенных отметили указанные явления у 1 больного, 47,3% - у 2-4, 28,1% - у 5 и более.
   Лучше всего рассмотренные неблагоприятные последствия перехода с брендовых на генерические ЛС изучены на модели давно использующихся в клинической практике вальпроата, фенитоина и карбамазепина. Однако уже описаны 11 наблюдений, в которых после замены ламиктала (брендовый ламотриджин) на его генерики, контроль над эпилептическими припадками был утрачен [29]. В результате этих исследований в ряде стран (например, Норвегия) приняты решения, ограничивающие перевод с брендовых на противоэпилептические препараты, а в некоторых (например, Германия) эта процедура вообще не рекомендуется.
   Что касается рандомизированных и контролируемых исследований, то сообщается о результатах работы, посвященной переводу больных шизофренией, шизоаффективным, биполярным расстройством с психотическими симптомами, атипичным психозом с расстройством настроения со все того же брендового антипсихотика клозапина (клозарил) на его генерик [28]. Предварительно все пациенты, состояние которых стабилизировалось на фоне приема клозарила, были случайным образом поделены на две группы А и В (24 и 21 наблюдение соответственно). В дальнейшем больные первой из них переводились на генерик (средняя доза 630 мг/сут). Пациенты из группы В продолжали получать клозарил (средняя доза 610 мг в сутки). Через 8 нед препараты меняли местами. Клозарил получали больные группы А, генерик - больные группы В. Еще через 8 нед тем, кто принимал воспроизведенный препарат, вернули клозарил. Результаты указанных переводов оценивали клинически (доля больных с возобновлением психотических расстройств или их обострением), а также по шкалам общего клинического впечатления - улучшение (CGI-I), краткой психиатрической оценочной (BPRS), депрессивного опросника Бека (BDI). В ходе исследования установлено, что возобновление психоза при переводе с брендового препарата на генерик наблюдали у 5 больных (11% от всех случаев такого перевода). Еще у 11 больных на фоне изменения терапии отмечено кратковременное обострение психотических расстройств. Причем в 9 наблюдениях это обострение возникло после перевода с брендового препарата на генерик (16,3% от всех случаев такого перевода), а в 2 - при прямо противоположном изменении терапии. Что же касается результатов оценки по шкалам, то по первым двум из них (CGI-I, BPRS) отмечены различия в пользу оригинального ЛС, а по последней (BDI) преимущество осталось за воспроизведенным медикаментозным средством. Наконец, в ряде контролируемых исследований показано, что при переходе с брендового карбамазепина на его генерик наблюдается внезапное возобновление судорожных припадков [15].
   Если теперь обратиться к единичным публикациям, в которых сообщается о терапевтической эквивалентности психотропных ЛС, то в первую очередь можно отметить исследование южноафриканских авторов Из отделения психиатрии университета Оранжевого свободного государства в Блумфонтейне., которое было выполнено двойным слепым методом, с использованием способа рандомизации выборок [44]. В этой работе изучали две параллельные группы амбулаторных больных хронической шизофренией, получавшие брендовый флуфеназин деканоат. Первую из них переводили на его генерик, вторую оставляли на оригинальном ЛС. Через 12 нед в обеих группах отсутствовала какая-либо значимая динамика в состоянии (шкала оценки позитивного и негативного синдрома - PANSS). Равным образом отсутствовали различия и между группами.
   Завершая анализ терапевтического аспекта эквивалентности ЛС, следует указать, что автору настоящего обзора удалось (хотя бы отчасти) восполнить дефицит публикаций на эту тему. В частности, от некоторых фармацевтических фирм были напрямую получены данные исследований, в которых продемонстрировано сходство брендовых и генерических препаратов. В качестве примера приведем результаты одного из них. Так, еще в конце 90-х годов проведено сравнительное открытое многоцентровое рандомизированное перекрестное исследование эффективности и переносимости эглонила (брендовый сульпирид) и его генерика просульпина у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством (Протокол №PROSU/96.04/CZ). При этом установлено соответствие между препаратами по антипсихотическому действию, использованным средним суточным дозам и переносимости, включая профиль побочных эффектов.
   Следует, однако, иметь в виду, что последний метод получения данных вряд ли доступен практикующим врачам и, соответственно, не может пойти на пользу даже "добросовестным" генерикам. Иными словами, вплоть до настоящего времени в литературе сохраняется весьма опасный для воспроизведенных препаратов дефицит публикаций об их фармацевтической и терапевтической биоэквивалентности. Соответственно, для практикующего врача, который хочет разобраться в рассматриваемой проблеме, остается единственная возможность - самостоятельно сопоставить информацию о брендовых и генерических психотропных средствах, которая содержится в широко известных справочниках или журналах.
   Однако и здесь вместо данных о соответствии оригинального и воспроизведенного ЛС обнаруживаются сведения о существенных расхождениях их основополагающих свойств. Так, справочник "Видаль" [12], страницы которого представлены и в интернете (www.vidal.ru), содержит упоминания о довольно большом числе существенных различий между брендовым и генерическим пароксетином (паксил и рексетин соответственно), распространяющихся на их период полувыведения, эффективность, режим дозирования, переносимость, а также стабильность препаратов (табл. 3).
   Если эти различия суммировать, то у любого непредвзятого читателя может сложиться впечатление (усугубляемое отсутствием прямых данных о клиническом сравнении этих ЛС) не об эквивалентности рассматриваемых антидепрессантов, а об их различии. Так, рексетин отличает (в сравнении с оригинальным препаратом) большая вариабельность фармакокинетических показателей (период полувыведения), меньшая эффективность (среди показаний отсутствует наиболее тяжелое из тревожных расстройств - генерализованная тревога), иные побочные эффекты (эпилептиформные припадки, повышение внутричерепного давления), возможно худшая переносимость у пожилых больных (более низкая начальная доза), а также нестабильность при хранении (меньший срок годности).
   Если теперь обратиться к журнальным публикациям, то можно убедиться, что и они не могут помочь практикующему врачу в сопоставлении свойств оригинального и воспроизведенного ЛС. Обратимся, например, к доступной в интернете подшивке такого общеизвестного и популярного журнала, как "Психиатрия и психофармакотерапия" (http://www.consilium-medicum.com) за 2004-2005 гг. За этот период времени на страницах этого издания помещены результаты двух клинических исследований, использующих паксил [5, 8], и двух - рексетин [9, 11]. Обращает на себя внимание, что все публикации, посвященные паксилу, фокусируются вокруг традиционных показаний пароксетина (аффективные расстройства, проявляющиеся депрессивными состояниями, паническое расстройство с агорафобией, генерализованное тревожное расстройство). Совершенно иное положение у генериков ЛС. В рассматриваемых публикациях оценивается эффективность антидепрессанта при лечении психопатологических состояний, выходящих за пределы традиционных показаний пароксетина (простые фобии, а также органическое эмоционально лабильное - астеническое - расстройство в связи с сосудистым заболеванием головного мозга). Естественно, что у любого непредвзятого читателя может сложиться впечатление, что генерик просто "уклоняется" от сравнения с брендовым ЛС по терапевтической активности.
   Переходя теперь к клиническим факторам, препятствующим более широкому использованию воспроизведенных ЛС, необходимо обратить внимание на существенные ограничения показаний как для назначения генериков, так и для перехода на них с оригинальных препаратов у ряда пациентов, обнаруживающих тревожно-ипохондрические и аффективные (депрессивные) расстройства. При этом среди последних наибольшее значение приобретает ипохондрическая фиксация пациентов на проблеме переносимости психотропных препаратов. Это явление, сопровождающееся страхом и тревожными опасениями по поводу возможных побочных эффектов, манифестации поведенческой токсичности, препятствующей социальной реабилитации, серьезных нарушений функций внутренних органов, может ассоциироваться с настороженным отношением больного, прежде всего к новым (а следовательно, малоизвестным) воспроизведенным ЛС. Соответственно, в случае назначения таких генериков велика опасность формирования низкой приверженности лечению, вплоть до отказа от продолжения психофармакотерапии.
   Во многом сходные затруднения возникают и у больных с симптомами ригидной ипохондрии, которая нередко сопутствует различным тревожным состояниям (паническое расстройство, агорафобия, генерализованное тревожное расстройство). При этом расстройстве первоначально пациенты неукоснительно, не допуская малейших отклонений, выполняют все медицинские назначения и рекомендации. Однако в дальнейшем на первый план выходит сопряженная с повышенной заботой о здоровье система "щадящих" мероприятий (избегающее поведение, особый режим питания, включающий специальные диеты и прием витаминов и т.д.), которые распространяются и на прием психотропных препаратов. Так, у пациентов постепенно формируется "тропизм" к какому-либо одному определенному ЛС. Всякие попытки его замены вызывают возражение со стороны больного и по существу не оправданы. Соответственно, в этом случае не показана и замена оригинального ЛС на его генерик.
   Переходя теперь к депрессивным состояниям, укажем, что они, как правило, обнаруживают тенденцию к рецидивированию. В силу этого современные рекомендации предусматривают наряду с купирующей осуществлять и поддерживающую терапию. Причем последняя должна осуществляться тем же антидепрессантом, которым депрессия была излечена. На практике, однако, нередко наблюдается ситуация, когда купирующая терапия, осуществляемая чаще всего в стационаре, проводится оригинальным антидепрессантом. В дальнейшем буквально перед выпиской этот препарат в силу "экономических" соображений нередко заменяется на его генерик. Вместе с тем в свете представленных выше данных очевидно, что рассматриваемая замена возможна лишь при наличии уверенности в фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентности оригинального и воспроизведенного ЛС. В противном случае (например, при замене на фармацевтически альтернативный препарат) возможно значительное снижение эффективности поддерживающей терапии, повышающее опасность рецидива.
   Наконец, существуют и фармакоэкономические факторы, препятствующие широкому распространению генериков. Действительно, вопреки расхожим утверждениям о том, что воспроизведенные ЛС снижают прямые затраты на лечение, содействуют развитию конкурентной борьбы и снижению цен на препараты-бренды и даже являются одним из способов внедрения экономически эффективных медицинских технологий в клиническую практику, некоторые современные исследования свидетельствуют об обратном.
   Показано, что появление на фармацевтическом рынке воспроизведенных ЛС далеко не ведет к снижению прямых затрат здравоохранения [20]. Так, в недавно проведенном канадском исследовании рассчитано, что 11% разница в уровне рецидивов, наблюдающаяся при лечении больных воспроизведенным и оригинальным клозапином См. выше., полностью сводит на нет преимущество генерика в цене [31]. Аналогичные данные получены и для противоэпилептических препаратов [24]. Сообщается о том, что если при расчете стоимости лечения учитывать затраты на визиты к врачу и фармацевту, дополнительные лабораторные обследования, то даже такие дешевые антидепрессанты, как генерические трициклические, по рассматриваемому параметру становятся вполне сопоставимы с брендовыми СИОЗС.
   Не случайно в ряде публикаций указывается, что фармакоэкономические преимущества генериков становятся очевидны лишь при особых условиях: отсутствии препаратов-конкурентов [32], осуществлении демпинговой ценовой политики [21], наличии специальных договоров (контрактов) между врачами и их руководством о преимущественной выписке этих препаратов [33], а также мер, поощряющих фармацевтов самостоятельно заменять назначенные брендовые ЛС на воспроизведенные [34].
   Подводя итоги анализу обстоятельств, препятствующих широкому использованию генериков, следует указать, что их более частому использованию в клинической практике мешают не столько (или не только) субъективные факторы, сколько отсутствие доступных практикующим врачам прямых и ясных указаний на их фармацевтическую, фармакокинетическую и в первую очередь терпевтическую эквивалентность препаратам-брендам. В ряде случаев назначение воспроизведенных ЛС может быть ограничено в связи с наблюдающимися у больных психопатологическими расстройствами. Наконец, само существование фармакоэкономических преимуществ генериков нуждается в уточнении.

Литература
1. Белоусов Ю.Б. Дженерики - мифы и реалии Remedium. www.pliva.ru/content/files/library/170.doc 26.07.2004.
2. Вольская Е., Коковин Л. Сила и слабость генериков: российский рынок воспроизведенных препаратов. www.health-ua.com/articles/ 444.html 28.01.2004.
3. Доклад Комиссии по внутреннему лекарственному рынку ЕС. - Брюссель, 25.11.1998 г. Прил. 10, анализ на основе данных IMS.
4. Звартау Э.Э., Пчелинцев М.В. Генерики - лекарственные средства, сочетающие доступность и качество. http://www.g-richter.ru/magazins/st2-8.htm.
5. Мосолов С.Н., Смулевич А.Б., Григорьевских B.C. и др. Клиническая эффективность и переносимость препарата "Паксил" (пароксетин) при лечении депрессии. Психиатрия и психофармакотерапия 6 (4) http://www.consilium-medicum.com/media/psycho/04 04/164.shtml
6. Нургожин Т. Время быть здоровым: Биоэквивалентность и качество препаратов-генериков. www.zplus.kz/Newsletter/nl3(16)rus/ Article3.htm 31.10.2003.
7. Психофармакологические и противоэпилептические препараты, разрешенные к применению в России. 2-е изд. Под ред. С.Н.Мосолова М.: БИНОМ, 2004.
8. Резник A.M., Арбузов А.Л., Квашнина Н.В., Лисицына Е.А. Агорафобия и паническое расстройство с генерализацией тревоги: клиника и возможности терапии. Психиатрия и психофармакотерапия 6 (6) http://www.consilium-medicum.com/media/psycho/04 06/288.shtml
9. Ретюнский К.Ю., Хмельнова И.В., Малькова Е.Б. Терапевтическая эффективность рексетина при сосудистой депрессии. Психиатрия и Психофармакотерапия, 2005; 7 (6) http://www.consilium-medicum.com/media/psycho/05 06/346.shtml
10. Розина Н. Тревожные расстройства - настоящее и будущее. Фармацевт. вестн. 2005; 42 (405): 10.
11. Румянцева Г.М., Степанов А.Л., Левина Т.М. Клиническая эффективность препарата "Рексетин" (пароксетин) при расстройствах тревожного спектра. Психиатрия и психофармакотерапия, 2005; 7(5) http://www.consilium-medicum.com/media/psycho/05 05/293.shtml
12.Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2004.
13. Baqir W, Maguire A. Consumption of prescribed and over-the-counter medicines with prolonged oral clearance used by the elderly in the Northern Region of England, with special regard to generic prescribing, dose form and sugars content. Public Health 2000 Sep; 114 (5): 367-73.
14. Besag FM. Is generic prescribing acceptable in epilepsy? Drug Saf 2000 Sep; 23 (3): 173-82.
15. Borgheini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. Clin Ther 2003 Jun; 25 (6): 1578-92.
16. Cohen LJ. Pharmacoeconomic issues in the treatment of depression. Formulary 1995 Sep; 30 (Suppl.): S20-5.
17. Cutler NR. PharmacoRinetic studies of antipsychotics in healthy volunteers versus patients. J Clin Psychiat 2001; 62 (Suppl. 5) 10-3; discussion 23-4.
18. Elkoshi Z, Behr D, Mirimsky A et al. Multiple-dose studies can be a more sensitive assessment for bioequivalence than single-dose studies: The case with omeprazoie. Clin Drug lnvest 2002; 22: 585-92.
19. EMEA, The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. 1998; 3С: 231-44.
20. Fischer MA, Avorn J. Potential savings from increased use of generic drugs in the elderly: what the experience of Medicaid and other insurance programs means for a Medicare drug benefit. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004 Apr; 13 (4): 207-14.
21. Ganther JM, Kreling DH. Consumer perceptions of risk and required cost savings for generic prescription drugs. J Am Pharm Assoc (Wash) 2000 May-Jun; 40 (3): 378-83.
22. Generic medicines - can quality be assured? Drug Ther Bull 1997; 35: 9-11.
23. Gonzalez Hernando S, Gonzalez Mieres C, Diaz Martin AM. [Intention of purchasing generic prescription drugs on the part of consumers in Asturias, Spain] Rev Esp Salud Publica 2003 Nov-Dec; 77 (6): 691-9.
24. Guberman A, Gorman C. Generic substitution for brand name antiepileptic drugs: a survey. Can J Neurol Sci 2000 Feb; 27 (1): 37-43.
25.Guidance for industry: Bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products - general considerations. US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research; 2002. http://www.fda.gov/cder/guidance/4964dft.pdf
26. Haskins LS, Kenneth JT, Crawford P. Patient and physician reactions to generic antiepileptic substitution in the treatment of epilepsy. Epilepsy Behavior 2005. www.elsevier.com.
27. Hodges S, Forsythe Wl, Gillies D et al. Bioavailability and dissolution of three phenytoin preparations for children. Dev Med Child Neurol 1986; 28: 708-12.
28. Kluznik JC, Walbek NH, Farnsworth MG, Melstrom K. Clinical effects of a randomized switch of patients from clozaril to generic clozapine. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl. 5) 14-7; discussion 23-4.
29. Kramer G et al. Risks of the new "aut idem" regulations for the treatment with antiepileptic drugs. Akt Neurol 2002; 29: 115-22.
30.Lam YW, Ereshefsky L, Toney GB, Gonzales C. Branded versus generic clozapine: bioavailability comparison and interchangeability issues. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl.): 18-22; discussion 23-4.
31. Layton S, Barbeau M. Generic replacement of clozapine: a simple decision model from a Canadian perspective. Curr Med Res Opin 2004 Apr; 20 (4): 453-9.
32. Lexchin J. The effect of generic competition on the price of brand-name drugs. Health Policy 2004 Apr; 68 (1): 47-54.
33. Lopez-Picazo Ferrer jJ, Sanz Moreno JA, Bernal Montanes JM, Sanchez Ruiz JF. [Evaluating, improving and monitoring generic drug prescriptionl]. Aten Primaria 2002 Apr 30; 29 (7): 397-406.
34. McManus P, Birkett DJ, Dudley J, Stevens A. Impact of the Minimum Pricing Policy and introduction of brand (generic) substitution into the Pharmaceutical Benefits Scheme in Australia. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2001 Jun-Jul; 10 (4): 295-300.
35. Meredith PA. Bioequivalence and Other Unresolved Issues in Generic Drug Substitution. Clin Ther 2003; 25: 2875-90.
36. Meredith PA. Generic drugs. Therapeutic equivalence. DrugSaf 1996; 15: 233-42.
37. Meyer MC. Generic drug product equivalence: Current status. Am J Manag Care 1998; 4: 1183-9.
38. Mofsen R, Baiter J. Case reports of the reemergence of psychotic symptoms after conversion from brand-name clozapine to a generic formulation. Clin Ther 2001 Oct; 23 (10): 1720-31.
39. Nightingale SL, Morrison JC. Generic drugs and the prescribing physician. JAMA 1987; 258: 1200-4.
40. Patnaik R, Lesko LJ, Chan K, Williams RL. Bioequivalence assessment of generic drugs: An American point of view. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1996; 21: 159-64.
41. Rosenbaum DH, Rowan AJ, Tuchman L, French JA. Comparative bioavailability of a generic phenytoin and Dilantin. Epilepsia 1994; 35: 656-60.
42. Sabatini S, Ferguson RM, Helderman JH, Hull AR et al. Drug substitution in transplantation: A National Kidney Foundation White Paper. Am J Kidney Dis 1999; 33: 389-97.
43. Tesar GE, Murray GB, Cassem NH. Use of high-dose intravenous haloperidol in the treatment of agitated cardiac patients. J Clin Psychopharmacol 1985 Dec; 5 (6): 344-7.
44. Verster GC, Joubert G, Stevens M, van der Merwe H.Generic substitution-comparing the clinical efficacy of a generic substitute for fluphenazine decanoate with the original product. S Afr Med J 1998 Mar; 88 (3): 260-2.
45. Welage LS, Kirking DM, Ascione FJ, Gaither CA. Understanding the scientific issues embedded in the generic drug approval process. J Am Pharm Assoc (Wash) 2001; 41: 856-67.
46. Williams RL. Therapeutic equivalence of generic drugs: Response to National Association of Boards of Pharmacy. Center for Drug Evaluation and Research; 1997. http://www.fda.gov/cder/news/ntiletter.htm.).
47.Wilner AN. Therapeutic equivalency of generic antiepileptic drugs: results of a survey. Epilepsy & Behavior 2004; 5: 995-8.



В начало
/media/psycho/06_02/27.shtml :: Sunday, 02-Jul-2006 21:49:12 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster