Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 11/N 2/2006 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ - ПРАКТИКЕ

Венлафаксин (велаксин): результаты международных исследований антидепрессанта III поколения


А.С.Аведисова

ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского, Москва

Запоздалое появление на отечественном рынке одного из самых известных в мире современных антидепрессантов - венлафаксина связано с достаточно прозаичным фактом: фармацевтическая компания "Wyeth" в 1994 г., разработавшая этот препарат и собиравшаяся регистрировать его в России, в 2002 г. прекратила свое существование в нашей стране. Понадобилось целых три года, чтобы венгерская фармацевтическая компания "Эгис" начала поставлять венлафаксин в Россию под торговым названием "Велаксин" и венлафаксин стал, наконец, доступным и для российских психиатров, расширяя их возможности лечения больных с депрессивными расстройствами.
   Венлафаксин является первым тимоаналептиком III поколения (так называемого двойного действия - SNRI), вслед за которым появилась целая плеяда других препаратов (милнаципран, дулоксетин). Нельзя не отметить, что венлафаксин - самый изученный и наиболее часто назначаемый препарат из группы SNRI и используется во многих исследованиях (в целях доказательства эффективности новых антидепрессантов) как эталонный и/или референтный.

Инициирующие данные о возможной эффективности венлафаксина - первого антидепрессанта III поколения
   
Ретроспектива открытия антидепрессантов III поколения сопровождалась появлением новых и переосмыслением старых данных, касающихся эффективности тимоаналептической терапии.
   Во-первых, терапевтический успех селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) акцентировал внимание на роли серотонинергической системы в патофизиологии депрессивных состояний, возможно, в ущерб норадренергической (НА). Однако было замечено, что у больных, придерживающихся диеты, обусловливающей снижение содержания в пище триптофана (прекурсора 5-НТ), и принимающих СИОЗС, обострение состояния наступало значительно чаще, чем при использовании трициклических антидепрессантов (ТЦА) [1]. Эти данные позволили предположить, что роль норадренергической системы в патогенезе депрессивного состояния недооценена.
   Во-вторых, представление об относительной изолированности и самостоятельности НА- и 5-НТ-систем сменилось доказательствами их синаптической интеракции [2]. Так, в ядрах шва головного мозга высвобождение НА из НА-ергических терминалей приводит к возбуждению a1-рецепторов, расположенных на 5-НТ-нейронах. Благодаря этому активация НА-системы приводит к облегчению 5-НТ-трансмиссии.
   В-третьих, в последнее десятилетие накопились убедительные данные о более высокой эффективности ТЦА по сравнению с СИОЗС, особенно при лечении тяжелых, в том числе меланхолических, депрессивных состояний. Так, исследовательская группа Датского университета опубликовала результаты двух независимых исследований [3, 4], в которых сравнивали эффективность кломипрамина циталопрама и пароксетина. Терапевтический ответ при лечении кломипрамином оказался в 2 раза выше, чем циталопрама (60 и 30%). Сходные результаты отмечены при сравнении кломипрамина и пароксетина. Превосходство ТЦА в терапии тяжелых депрессивных состояний также выявлено в двух метаанализах, проведенных Anderson [5, 6]. Они подтвердили, что ТЦА с двойным механизмом действия (амитриптилин и кломипрамин) более эффективны, чем СИОЗС. Справедливо отметить, что в нашей стране без проведения рандомизированных контролируемых испытаний сходные данные были получены А.Б.Смулевичем и С.Н.Мосоловым на материале обсервационных исследований [7, 8].
   В-четвертых, результаты относительно новых исследований свидетельствовали о более высокой эффективности сочетанного применения антидепрессантов, влияющих на обе нейротрансмиттерные системы - НА- и 5-НТ (дезипрамин + флуоксетин), чем на одну из них (дезипрамин) [2, 4].
   Оценка приведенных выше данных позволила сформулировать ряд положений, лежащих в основе синтеза нового поколения антидепрессантов, а именно: 1) препараты "двойного" действия, по сравнению с "одним", более эффективны и имеют более широкий спектр клинического действия; 2) по сравнению с ТЦА антидепрессанты "двойного" действия более безопасны; 3) антидепрессанты "двойного" действия имеют ряд особенностей и специфических эффектов. Эти положения, как показала клиническая практика, полностью реализовались в процессе применения антидепрессанта "двойного" действия венлафаксина.   

Фармакология и фармакокинетика венлафаксина
   
Венлафаксин - бициклический антидепрессант, молекула которого существует как рацемическая смесь двух равных изомеров - R (-) и S (+) [9].
   На рис. 1 представлены данные о пропорции фармакологической селективности 13 антидепрессантов, которые свидетельствуют, что константа ингибиции НА и 5-НТ венлафаксином сравнима с таковой у ТЦА (кломипрамин, амитриптилин и имипрамин). При этом мощность блокады венлафаксином 5-НТ в 5 раз превышает мощность блокады НА.
   Как показали данные радиолигантных и постмортальных исследований, аффинитет венлафаксина к рецепторам, предрасполагающим к развитию нежелательных явлений, чрезвычайно низок. Сравнение венлафаксина по этому показателю с другими 25 антидепрессантами, представленное в табл. 1, свидетельствует о практически отсутствующем влиянии препарата на a1- и a2-адренергические, D2-, Н1-, Ach-, 5-НТ- и 5-НТ-рецепторы.
   Венлафаксин хорошо абсорбируется при применении внутрь, достигая пика плазменной концентрации уже через 1-2 ч и метаболизируется в печени посредством изоэнзима 2D6 до основного активного метаболита - О-дезметилвенлафаксина и посредством CYP3А3/4 - до двух неактивных метаболитов. Причем О-дезметилвенлафаксин обладает той же фармакологической пропорцией, что и венлафаксин. В отличие от СИОЗС, 80-95% которых связываются с белками, этот показатель у венлафаксина равен 25%, что объясняет тот факт, что при одинаковой концентрации препаратов в плазме крови уровень свободной активной фракции венлафаксина значительно выше, чем у СИОЗС. Период полувыведения венлафаксина составляет 4-5 ч, а его основного метаболита - 10-14 ч, что позволяет назначать препарат дважды в день.
   Благоприятный профиль лекарственных взаимодействий венлафаксина объясняется его слабой ингибицией большинства печеночных изоферментов. Так, его ингибиция CYP2D6 в 7-300 раз меньше, чем СИОЗС, а его взаимодействие с CYP1A2, CYP2C9 и CYP2C19 отсутствует [10].   

Дозозависимая фармакология венлафаксина
   
Исследования венлафаксина показали, что в дозах 75 и 375 мг/сут этот препарат вызывал такую же степень ингибиции обратного захвата 5-НТ, как и сертралин в дозе 50 мг/сут. В противоположность этому селективные ингибиторы обратного захвата НА (мапротилин в дозе 150 мг/сут) не имели такого эффекта. В то же время венлафаксин в дозе 375 мг/сут и мапротилин в дозе 150 мг/сут усиливали норадренергическую передачу, тогда как венлафаксин в дозе 75 мг/сут и сертралин в дозе 50 мг/сут - нет. Таким образом, было высказано предположение, что увеличение дозы венлафаксина включает помимо серотонинергических другие механизмы действия.
   Биохимическое тестирование ряда антидепрессантов позволило S.Preskorn [11] сформулировать теорию последовательной ингибиции обратного захвата моноаминов (рис. 2), в соответствии с которой венлафаксин, обладая широким терапевтическим диапазоном доз, последовательно включает в спектр своей нейрохимической активности серотонинергические, норадренергические и дофаминергические эффекты. Так, в дозе 75-125 мг венлафаксин проявляет серотонинергическое действие, при повышении дозы до 225 мг - включается норадренергическое, а дальнейшее увеличение дозы до 375 мг приводит к появлению дофаминергического эффекта. Подобная дозозависимая фармакология венлафаксина принципиально отличает этот препарат от СИОЗС, ограниченный диапазон терапевтических доз которых сужает возможность проявления других нейрохимических эффектов кроме серотонинергических.   

Эффективность венлафаксина при краткосрочной терапии депрессивных расстройств
   
Доказательство эффективности венлафаксина в дозе 75 мг/сут было получено из плацебо-контролируемых исследований амбулаторных больных с депрессивными расстройствами [12-14], каждое из которых доказало превосходство венлафаксина по сравнению с плацебо. Результаты открытого исследования венлафаксина в дозе 75-150 мг у 300 депрессивных больных общемедицинской сети показали, что 75% респондеров принимали препарат в дозе 75 мг (т.е. в минимальной терапевтической дозе) [15]. Сравнительное исследование венлафаксина в дозе 75 мг и флуоксетина в дозе 20 мг, проведенное у амбулаторных больных с депрессивными расстройствами, выявило одинаковую эффективность и переносимость обоих препаратов [16].
   В многоцентровом двойном слепом исследовании венлафаксина и имипрамина показано постоянное превосходство венлафаксина над имипрамином и плацебо на всем протяжении терапии, достигающее статистически значимых различий на 2, 6 и 12-м месяце лечения. При этом применение венлафаксина сопровождалось значительно меньшим числом нонреспондеров и нежелательных явлений [17].   

Эффективность венлафаксина при долгосрочной терапии депрессивных расстройств
   
Многочисленные исследования показали, что венлафаксин эффективен в предупреждении обострений/рецидивов депрессивных состояний. Метаанализ четырех плацебо-контролируемых исследований длительного (12 мес) применения венлафаксина в дозе 50-300 мг/сут показал статистически значимые различия в кумулятивном уровне обострений/рецидивов, достигающем при использовании активного препарата 20%, а плацебо - 34% [18]. В другом схожем по дизайну исследовании неэффективность долгосрочной терапии с последующей ее отменой наблюдалась более чем в 2 раза чаще при назначении плацебо, чем венлафаксина (48 и 21%) [19].
   В одной работе была предпринята попытка оценки эффективности венлафаксина в сравнении с плацебо при долгосрочной терапии в зависимости от выбранного критерия рецидива [18]. Использовались 3 критерия: первый - пациент имел две последовательные оценки по шкале CGI-Sі3; второй - пациент был исключен из исследования по любым причинам (кроме отсутствия эффекта) и имел по шкале CGI-Sі3; третий - пациент был исключен из исследования из-за отсутствия эффекта вне зависимости от оценки по шкале CGI. Авторы показали, что, хотя венлафаксин и превосходил плацебо при оценке по всем трем критериям рецидива, наиболее отчетливо эти различия (21,8 и 14,6%) проявлялись в том случае, когда пациент исключался из исследования только из-за отсутствия эффекта безотносительно к психометрической оценке (критерий 3). Этот факт, по мнению M.Maj и соавт. [20], свидетельствует о наиболее отчетливом превосходстве венлафаксина при биологической интолерантности вне зависимости от степени супрессии депрессивных симптомов.    

Рис. 1. Пропорция фармакологической селективности антидепрессантов.

 

Рис. 2. Фармакологическое обоснование дозозависимого эффекта венлафаксина.

 

Таблица 1. Аффинитет антидепрессантов к рецепторам

Препарат

a1

a2

D2

H1

ACH

5-HT1A

5-HT2A

Амитриптилин

3,7

0,11

0,10

91

5,6

0,53

3,4

Амоксипин

2,0

0,038

5,6

4,0

0,10

0,45

97

Бупропион

0,022

0,0012

0,00048

0,015

0,0021

0,00059

0,0011

Циталопрам

0,053

0,0065

0,0068

0,21

0,045

0,0048

0,042

Кломипрамин

2,6

0,031

0,53

3,2

2,70

0,014

3,7

Дезипрамин

0,77

0,014

0,030

0,91

0,51

0,010

0,36

Дотиепин

0,21

0,42

Na

28

4,0

0,043

0,39

Доксепин

4,2

0,091

0,042

420

1,2

0,34

4,0

Флуоксетин

0,017

0,0077

0,015

0,016

0,050

0,0042

0,48

Флувоксамин

0,013

0,0067

0,013

0,00092

0,0042

0,0063

0,018

Имипрамин

1,1

0,031

0,050

9,1

1,1

0,011

1,3

Лофепрамин

1,0

0

0,050

0,28

1,5

0,022

0,49

Мапротилин

1,1

0,011

0,29

50

0,18

0,0083

0,83

Миансерин

2,9

1,4

0,048

250

0,12

0,53

14

Милнаципран

0,0035

Na

Na

0,0082

0,0019

Na

0,012

Миртазапин

0,20

0,71

0,10

700

9,15

0,14

6,1

Нефазадон

3,9

0,015

0,11

4,7

0,0091

1,3

20

Нортриптилин

1,7

0,040

0,083

10

0,67

0,32

2,3

Парокситин

0

0,0059

0,0031

0,0045

0,93

0

0,0052

Протриптилин

0,77

0,015

0,043

4,0

4,00

0,026

1,5

Ребоксетин

0,0084

Na

0,025

0,32

0,015

Na

0,016

Сертралин

0,27

0,025

0,0093

0,0042

0,16

0

0,010

Тразадон

2,8

0,20

0,026

0,29

0,00031

1,7

13

Тримипрамин

4,2

0,15

0,56

370

1,7

0,012

3,1

Венлафаксин

0

0

0

0

0

0

0

Вилоксазин

0,0071

0,0023

Na

0,0056

0,00019

0,0091

0,0032

Фентоламин

6,7

2,3

-

-

-

-

 

Рисполепт

-

-

2,6

-

-

-

660

Дифенгидрамин

-

-

-

7,1

-

-

-

Атропин

-

-

-

-

42

-

-

Бушпирон

-

-

-

-

-

26

-

Таблица 2. Венлафаксин как альтернатива ТЦА и СИОЗС при терапии депрессивных расстройств

Венлафаксин

ТЦА

СИОЗС

Эффективность при широком круге депрессивных

Эффективность при широком круге

Преимущественная эффективность

расстройств, в том числе меланхолических,резистентных, тревожных и психотических

депрессивных расстройств, в том числе меланхолических, резистентных, тревожных и психотических

при депрессиях легкой и средней степени тяжести

Высокая переносимость во всем диапазоне доз (низких, средних и высоких)

Низкая переносимость во всем диапазоне доз (низких, средних и высоких)

Высокая переносимость ограниченного диапазона доз

Быстрота начала действия

Отсроченность начала действия

Отсроченность начала действия

Способность инициировать ремиссию

Способность инициировать респонс

Способность инициировать респонс

 

Особенности клинико-фармакологического действия венлафаксина
   1. Дозозависимая эффективность.
Отчетливый дозозависимый эффект венлафаксина был отмечен еще в первых клинических исследованиях препарата. Так, в дозе 75 мг он показал эффективность и переносимость, сравнимую с флуоксетином в дозе 20 мг у амбулаторных больных с депрессией [21]. В то же время при повышении доз до 150 мг и выше венлафаксин статистически превосходил стандартные дозы флуоксетина, флувоксамина и на уровне тенденций имипрамина [23]. Такая градуированная эффективность препарата, отличавшаяся от СИОЗС, объяснялась его дозозависимой фармакологией. При этом вслед за расширением фармакологических "мишеней" действия венлафаксина наблюдалось повышение его клинической эффективности.
   2. Высокая частота достижения респонса/ремиссии. В одном из плацебо-контролируемых исследований было выявлено, что не все пункты шкалы НАМD-17 однозначно свидетельствуют о наступлении ремиссии [15]. Так, при оценке сравнительной эффективности венлафаксина и плацебо показано, что только 2 пункта шкалы HAMD являются достаточно сенситивными в этом отношении. Это пункт 1 - депрессивное настроение и пункт 10 - психическая тревога. Важность этого нового критерия для оценки ремиссии и респонса была подтверждена при проведении метаанализа восьми плацебо-контролируемых исследований у 2027 больных с большим депрессивным расстройством, принимающих венлафаксин, СИОЗС и плацебо [22]. По всем изучаемым критериям (уровень респонса, ремиссии, скорость наступления начального ответа) венлафаксин превосходил как плацебо, так и СИОЗС.
   Получены доказательства повышения частоты достижения респонса при увеличении дозировок препарата: венлафаксин в дозе более 150 мг статистически достоверно или на уровне тенденции превосходил референтные препараты в стандартных дозах (флуоксетин, флувоксамин и даже имипрамин) [11, 23-25]. Так, в одном из этих исследований увеличение за 2 нед дозы венлафаксина до 150 мг/сут приводило в конце 3-й недели терапии к статистически достоверному превышению уровня респонса над флуоксетином в дозе 20 мг/сут [19]. У стационарных больных с меланхолической депрессией венлафаксин в дозе 200 мг/сут на 6-й неделе терапии значительно превосходил по уровню ремиссии/респонса (оценка по HAM-D и MADRAS) флуоксетин в дозе 40 мг/сут [26].
   3. Скорость начала действия венлафаксина. Современные требования к оценке действия антидепрессанта включают (кроме идентификации уровня ремиссии и респонса) необходимость характеристики временных параметров наступления терапевтического эффекта. В связи с этим выделяют 3 основных параметра: 1. Время начала ответа - точка времени, в которой отмечаются статистически значимые различия с фоновыми показателями. 2. Время ответа - точка времени, в которой уровень ответа достигает 50% редукции и более по НАМD. 3. Время достижения ремиссии - точка времени, когда уровень ответа достигает 7 баллов и менее (НАМD) и 12 баллов и менее (МАDRS).
   Тенденция к появлению более раннего клинического ответа (в пределах 1-й, реже 2-й недели терапии) при применении высоких доз венлафаксина отмечена в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях [9, 27, 28]. Дизайн этих исследований был направлен на интенсификацию времени наступления статистически достоверного первичного ответа при быстром повышении доз венлафаксина (за 5 дней до 375 мг) в сравнении с повышающимися дозами имипрамина (за 5 дней до 200 мг) при терапии 167 госпитализированных больных с тяжелой меланхолической депрессией. Результаты этих исследований (оцениваемых по шкале НАМ-D) показали, что время наступления статистически достоверного первичного респонса у больных, принимающих венлафаксин, в среднем составляет 14 дней, тогда как при лечении имипрамином - 21 день. В другом исследовании, в котором сравнивались 3 группы больных, принимающих разные дозы венлафаксина (75 мг - группа 1; 150- 225 мг - группа 2; 300-375 мг - группа 3). Результаты этой работы показали, что в 1-й и 2-й группах пациентов начало первичного ответа наблюдали в первые 2 нед терапии, тогда как в 3-й группе пациентов, принимающих наиболее высокую дозу препарата, статистически достоверный респонс отмечен уже на 1-й неделе лечения [10]. В одном исследовании у амбулаторных больных с депрессией время начала действия венлафаксина определено как 4-й день терапии [29].
   Анализ проведенных исследований позволил предположить, что редукция не всех пунктов оценочных шкал свидетельствует о быстроте наступления антидепрессивного эффекта. Так, редукция инсомнии в первые дни терапии антидепрессантами (амитриптилин и т.п.) хотя иногда и приводит к существенному снижению психометрических показателей, вряд ли отражает раннее начало их специфического действия. Для верификации скорости начала действия антидепрессанта предлагается рассматривать фактор меланхолии, включающий: депрессивное настроение, чувство вины, снижение работоспособности и активности, ретардацию, психическую тревогу, общие соматические симптомы [30]. J.Davidson и соавт. [31] провели сравнительный анализ редукции симптомов при терапии флуоксетином и венлафаксином больных с депрессивными расстройствами. Процент больных, достигших в конце первых 7 дней терапии пункта 0 или улучшения на 2 пункта по HAMD, показал преимущество венлафаксина по сравнению с флуоксетином при оценке фактора меланхолии Beck, достигающее статистической достоверности по двум пунктам - чувство вины и психическая тревога.
   Несоответствие между временем синаптической ингибиции НА-, 5-НТ- и ДА-антидепрессантами (несколько часов) и временем наступления антидепрессивного эффекта (несколько недель) позволило предположить, что изменение моноаминергической нейротрансмиссии вызывает градуированные адаптивные процессы, результатом которых является изменение рецепторной сенситивности, лежащее в основе клинического респонса. Таким образом, отсроченное появление специфического тимоаналептического эффекта стало интегральным фактором одной из теорий механизма действия антидепрессантов. Уже в 1975 г. было установлено, что десенситизация и снижение реактивности b-адренергических рецепторов после введения антидепрессантов коррелируют с началом тимоаналептического специфического действия [32]. Однако в отличие от всех других антидепрессантов, которые вызывают этот эффект только после повторного применения, венлафаксин снижает реактивность b-адренергических рецепторов незамедлительно (т.е. после однократного введения) [33]. Такая необычная пропорция венлафаксина позволяет на современном уровне знаний объяснить более быстрое начало его антидепрессивного эффекта [34]. Последующие клинические исследования подтвердили это предположение, подчеркнув при этом важную особенность - быстрое начало действия венлафаксина особенно отчетливо наблюдается в тех случаях, когда препарат назначают в высоких дозах [23, 35].
   Быстрота наступления начального клинического ответа при терапии венлафаксином связана с рядом важных для клинической практики последствий: снижением суицидального риска, уменьшением вероятности отказов от терапии, снижением риска госпитализации у амбулаторных пациентов и, в конце концов, стоимости лечения. Более того, в настоящее время обсуждается вопрос об обусловленности качества и стойкости ремиссии быстротой наступления начального клинического ответа при терапии венлафаксином.   

Особые области применения венлафаксина - доказанная эффективность
   
Венлафаксин показал высокую эффективность при замене комбинированных стратегий лечения меланхолической, резистентной и тревожной депрессии.
   У госпитальных больных с меланхолической депрессией венлафаксин в дозе 200 мг превосходил флуоксетин в дозе 40 мг (по НАМD и MADRS) [36]. При терапии тяжелой депрессии вновь подтвердилось более раннее наступление терапевтического эффекта препарата при быстрой (агрессивной) экскалации его доз до высоких (за 5 дней до 375 мг) по сравнению с имипрамином (за 5 дней до 200 мг) [19]. В некоторых работах показано, что венлафаксин является эффективным антидепрессантом при лечении депрессии с бредом. Так, в двойном слепом исследовании терапии венлафаксином и флувоксамином в дозах 300 мг/сут большой депрессии с психотическими чертами у 28 стационарных больных показано, что 7 из 12 человек, принимавших венлафаксин, достигли к концу терапии уровня ремиссии (Ј8 баллов по НАМD), что превосходило результативность препарата сравнения.
   Венлафаксин играет важную роль в терапии резистентной депрессии. Так, 70 больных, депрессия у которых была расценена как резистентная после неудачной терапии тремя различными антидепрессантами двух различных классов или после ЭСТ, принимали венлафаксин в дозе 150-375 мг/сут. У 1/3 этих больных после 12 дней терапии наблюдали полную или частичную эффективность, а у половины пациентов, достигших полной эффективности, сохранялась ремиссия в течение 3 мес [37]. Метаанализ исследований использования венлафаксина при пяти стадиях резистентной депрессии [38] показал, что даже в случае применения препарата после неэффективного использования всех других антидепрессантов и их комбинаций, а также ЭСТ, у 13% больных наблюдаются положительные терапевтические результаты.
   Высокая эффективность венлафаксина при депрессии, коморбидной тревожным расстройствам, установленная во многих исследованиях [39-41], опровергла представления некоторых авторов о том, что повышение норадренергической нейротрансмиссии сопровождается анксиогенным действием. Из полученных в этих работах данных следует несколько выводов: венлафаксин превосходит плацебо и СИОЗС в редукции тревоги у депрессивных больных на протяжении всего курса лечения - анксиолитический эффект венлафаксина проявляется уже на первой неделе терапии; действие венлафаксина на психический компонент тревоги превосходит его влияние на соматический компонент; как и при терапии депрессии, эффективность анксиолитической терапии венлафаксином повышается при увеличении его дозировок до 200 мг/сут.   

Переносимость и безопасность венлафаксина
   
Метаанализ 19 исследований, включающих 2181 больного, показал, что к побочным эффектам венлафаксина, частота которых превышает 10%, относятся: тошнота, головная боль, инсомния, сомноленция, сухость во рту, головокружение, запоры, астения, потливость и нервозность [42]. Из них тошнота является наиболее распространенным нежелательным явлением и в 6% случаев приводит к отмене препарата. Вместе с тем частота возникновения этого нежелательного эффекта уменьшается на 50% уже после 1-й недели терапии и далее - в течение всего курса лечения. Антихолинергические побочные эффекты возникают у венлафаксина в 2 раза реже, чем при применении ТЦА.
   Вместе с тем отмечено, что некоторые побочные эффекты венлафаксина являются дозозависимыми (что является прямым отражением дозозависимой фармакологии препарата). К ним с высокой определенностью относят такие серотонинергические нежелательные явления, как тошнота, инсомния и сексуальные дисфункции [43]. К таким же дозозависимым нежелательным явлениям при применении венлафаксина относят повышение диастолического артериального давления (АД). Метаанализ большой когорты пациентов, получающих венлафаксин, выявил повышение в среднем на 2 мм рт. ст. диастолического АД в покое, что сравнимо с эффектом плацебо [44]. В то же время в дозе выше 200 мг у 5% больных отмечено клинически значимое повышение диастолического АД. Следует особо отметить, что наличие гипертензии не являлось предиктором развития этого нежелательного эффекта [45].
   Применение венлафаксина отличается высокой безопасностью. В сравнении с ТЦА у препарата отсутствует кардиотоксический эффект, в том числе прямое влияние на сердечную проводимость, что делает безопасным его назначение больным с риском развития сердечной аритмии [11]. Венлафаксин в отличие от ТЦА не повышает судорожную готовность, а риск появления судорог в течение его применения сравним с СИОЗС. Улучшение показателей внимания, памяти, уровня бодрствования и некоторых показателей психофизиологических тестов дают основание предположить особую роль венлафаксина в нормализации когнитивного функционирования, связанного с депрессией [46]. Венлафаксин безопасен и хорошо переносится больными пожилого возраста, для которых отсутствуют рекомендации в уменьшении назначаемых доз препарата. Он может назначаться больным с почечной патологией, не сопровождающейся значительным снижением уровня клиренса креатинина. Венлафаксин имеет низкий (аналогичный СИОЗС) токсический потенциал. Применение мегадоз препарата ни в одном случае не приводило к летальному исходу: наиболее частым последствием таких эксцессов являлась выраженная сомноленция [47].
   В результате анализа рандомизационных и обсервационных исследований сформулированы ограничения, связанные с применением венлафаксина, которые не являются специфичными, а сопровождают назначение любого антидепрессанта. К ним относятся: нежелательность назначения препарата совместно с ИМАО и в пределах 14 дней после их отмены; в случае прекращения терапии рекомендуется градуированное снижение дозировок в течение нескольких дней; требуется снижение дозировок при почечной патологии в случае значений креатининового клиренса менее 30 мл/мин; необходимо снижение дозировок в случае печеночной патологии средней и тяжелой степени; не рекомендуется при беременности и лактации (в связи с недостаточностью данных о безопасности).

Новый антидепрессант - новые возможности терапии
   
Анализ литературы, посвященной применению любого нового лекарственного средства, с опреденной вероятностью позволяет определить место такого препарата в ряду других, уже существующих на фармацевтическом рынке. В этом отношении венлафаксин, характеризуясь некоторыми существенными особенностями, представленными в настоящем обзоре, может рассматриваться как альтернатива ТЦА и СИОЗС при терапии депрессивных состояний (табл. 2) или как замена комбинированных стратегий малокурабельных аффективных расстройств (антидепрессант + нейролептик, антидепрессант + анксиолитик).   

Широкое применение венлафаксина в мире -перспективы использования в России
   
Для того чтобы оценить перспективы применения венлафаксина в нашей стране, достаточно только перечислить те области, в которых этот препарат в мире уже зарекомендовал себя как высокоэффективный: генерализованное тревожное расстройство [48]; паническое расстройство; ОКР [49]; социальная фобия; посттравматическое стрессовое расстройство [50]; депрессивные расстройства у детей и подростков [51]; головная боль напряжения и мигрень [52]; кокаиновая наркомания, коморбидная с депрессивными расстройствами [53]; трихотилломания; расстройства дефицита внимания; хроническая боль [54]; фибромиалгия. Обширный обзор, посвященный использованию венлафаксина при недепрессивных расстройствах, приводится в журнале "Depression and Anxiety" Ninan Ph. [55].
   В настоящий период появлению на отечественном фармацевтическом рынке нового зарубежного психотропного препарата редко предшествуют столь долгое ожидание и надежды, как появлению венлафаксина. Во всем мире этот препарат уже зарекомендовал себя как высокоэффективный. Возможность широкого применения велаксина (венлафаксина) в России позволит приобрести большому числу практических психиатров так необходимый терапевтический опыт, а психиатрам, занимающимся исследовательской работой, пополнить имеющиеся данные об эффективности и переносимости этого препарата.   

Литература
1. Holden C. Depression: The news isntdepressing. Science 1991; 254: 1450-2.
2. Briley M. The logical evolution towards dual action antidepressants. Drugs in Focus 2001; 3: 5-10.
3. Danish University Antidepressant Group. Citalopram: clinical effect profile in comparison with clomipramine. A controlled multicenter study. Psychopharmacology 1986; 90: 131-8.
4. Danish University Antidepressant Group. Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study. J Affective Disorders 1990; 18: 289-99.
5. Anderson IM, Tomenson BM. The efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors in depression: a meta-analysis of studies against tricyclic antidepressants. J Psychopharmacol 1994; 8: 238-49.
6. Anderson IM. SSRIs versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerability. Depression Anxiety 1998; 7 (Suppl. 1): 11-7.
7. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПБ., 1995.
8. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. М., 2001.
9. Wang CP, Howell SR, Scatina J, Sisenwine SF. The disposition of venlafaxine enanto-mers in dogs, rats, and humans receiving venlafaxine. Chirality 1992; 4: 84-90.
10. Sellers EM, Ball SE, Cheung SW et al. Inhibition by venlafaxine (VF) and other 5HT reuptake inhibitors of the polymorphic enzyme CYP2D6 [abstract]. 22nd Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, Honolulu 1993 Dec. 13-17; p. 163.
11. Preskorn SH. Applied Clinical Psychopharmacology. J Practical Psychiatry and Behavioral Health, 1999, July; 224-8.
12. Mendels J, Johnston R, Mattes J, Riesenberg R. Efficacy and safety of b.i.d. doses of venlafaxine in a dose response study. Psychopharmacol Bull 1993; 29: 169-74.
13. Rudolph R, Feighner J, Rickels K (in press). A double blind, randomised, placebo-controlled trial of venlafaxine in outpatients with major depression. J Clin Psychiat.
14. Shrivastava R, Cohn C, Crowder J et al. Long term safety and clinical acceptability of venlafaxine and imipramine in outpatients with major depression. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 322-9.
15. Lecable P, Letzelter J-M, Lichtblau E et al. An open label study of the clinical acceptability of venlafaxine for depression. Primary Care Psychiatry 1995; 1: 119-26.
16. Tylee A, Beumont G, Bowden M, Reynolds A. A double blind, randomised, 12 week comparison study of the safety and efficacy of venlafaxine and fluoxetine in moderate to severe major depression in general practice. Primary Care Psychiatry 1997; 3: 51-8.
17. Shivastava RK, Cohn C, Crowder J et al. Long-term safety and clinical acceptability of venlafaxine and imipramine in outpatients with major depression. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 322-9.
18. Entsuah R, Rudolph R, Derivan R, Rickels K. A low relapse rate confirms the long term efficacy of venlafaxine in the treatment of major depression [abstract]. 32nd Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, Honolulu, Hawaii, 1993 Dec.; 11-17: 192.
19. Hackett D, Agniar L, Rudolph R. Venlafaxine prevents recurrence of depression (Poster presentation) Presented at the 1 lth Congress of the European College of Neuropsychopharmacology, Paris, France, 1998.
20. Maj M et al. Pattern of reccurence of illness after recovery from an episode of major depression. Am J Psychiat 1992; 149: 795-800.
21. Tylee A, Beumont G, Bowden M, Reynolds A. A double blind, randomised, 12 week comparison study of the safety and efficacy of venlafaxine and fluoxetine in moderate to severe major depression in general practice. Primary Care Psychiat 1997; 3: 51-8.
22. Silverstone P, Entsuah R, Hackett D. Two items on the HDPS are effective predictors of remission: comparison of SSRI with SNRI venlafaxin. Internat Clin Psychopharmacol 2002; 17: 273-80.
23. Lecrubier Y, Moon C, Shifano F et al. Double blind, randomised, placebo-controlled comparison of venlafaxine and imipramine in general practice patients with mild to moderate depression. Acta Psychiatrica Scandinavica (in press).
24. Clerc GE, Ruimy P, Verdeau-Pailles J. A double blind comparison of fluoxetine in patients hospitalised for major depression. Internat Clin Psychopharmacol 1994; 9: 139-43.
25. Dierick M, Ravizza L, Realini R, Martin A. A double blind comparison of venlafaxine and fluoxetine for treatment of major depression in outpatients. Prog Neuropsychopharmacol Biolog Psychiat 1996; 20: 57-71.
26. Clerc GE, Ruimy P, Verdeau-Pailles J. A double blind comparison of fluoxetine in patients hospitalised for major depression. Internat Clin Psychopharmacol 1994; 9: 139-43.
27. Khan A, Fabre L, Rudolph R. Venlafaxine in depressed outpatients. Psychopharmacol Bull 1991; 27: 141-4.
28. Schweizer E, Weise C, Clary C et al. Placebo controlled trial of venlafaxine for the treatment of major depression. J Clin Psychopharmacol 1991; 11: 233-6.
29. Lopez-Ibor J, Guelfi JD, Pletan Y et al. Milnacipran and selective serotonin reuptake inhibitors in major depression. Internat Clin Psychopharmacol 1996; 11 (Suppl. 4): 41-6.
30. Thompson Ch. Onset of action of antidepressants: result of different analyses. Human psechopharmacol Clin Exp 2002; 17: 27-32.
31. Davidson J et al. Achieving Remission with Venlafaxine and Fluoxetine in Major Depression: its Relationship to anxiety symptoms. J Depression Anxiety 2002; 16: 4-13.
32. Vetulani J, Sulser F. Actions of various antidepressant treatments reduces reactivity of noradrenergic cyclic AMP generating system in limbic forebrain. Nature 1975; 257: 495.
33. Moyer JA, Muth EA, Haskins JT et al. In vivo antidepressant profiles of the novel bicyclic compounds Wy-45,030, and Wy-45,881 [abstract]. Soc Neuroscience 1984; 10: 261.
34. Nelson DR, Pratt GD, Palmer KJ et al. Effect of paroxetine, a selective 5-hydroxytryptamine uptake inhibitor, on
b-adrenoreceptors in rat brain: autoradiographic and functional studies. Neuropharmacology 1991; 30: 607-16.
35. Hyttel J, Overdo KF, Arnt J. Biochemical effects and drug levels in rats after long term treatment with the specific 5HT reuptake inhibitor, citalopram. Psychopharmacology 1984; 83: 20-7.
36. Clerc G, Ruimy P. A double blind comparison of venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized formajor depression and melancholia. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9: 139-43.
37. Nierenberg A, Feigner JP, Rudolph R. Venlafaxine for treatment resistant unipolar depression. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 419-23.
38. Thase M, Friedman M, Howland R. Venlafaxine and treatment-resistent depression. J Depression Anxiety 2000; 12 (1): 55-62.
39. Gorman J, Laszlo A. Efficacy of Fenlafaxine in mixed Depression-Anxiety States. Depression and Anxiety, 2000; 12 (1): 77-80.
40. Judge R, Wagner B. Once-daily venlafaxine XR compared with fluoxetine in outpatientwith depression and anxiety. J Clin Psychiatry 1999; 60: 795-6.
41. Silverstone PH, Ravindran A. Once-daily venlafaxine extended release (XR) compared with fluoxetine in outpatients with depression and anxiety. Venlafaxine XR 360 Study Group. J Clin Psychiat 1999; 60: 22-8.
42. Danjou P, Hackett D. Safety and tolerance profile of venlafaxine. Internat Clin Psychopharmacol 1995; 10: 15-20.
43. Preskorn SH. Comparison of the tolerability of buproprion, fluoxetine, imipramine, nefazodone, paroxetine, sertraline and venlafaxine. J Clin Psychiat 1995; 56: 1221.
44. Thase ME. Effects of venlafaxine on blood pressure: a meta-analysis of original data from 3744 depressed patients. J Clin Psychiat 1998; 59: 502-8.
45. Burnett F, Dinan T. Venlafaxine. Pharmacology and Therapeutic Potential in the Treatment of Depression. Human Psychopharmacol 1998; 13: 153-62.
46. Saletu B, Grunberger J, Andererm P et al. Pharmacodynamics of venlafaxine evaluated by EEG brain mapping, psychometry and psychophysiology. Brit J Clin Pharmacol 1992; 33: 589-601.
47. Troy S, Parker V, Fruncillo R, Chiang ST. The pharmacokinetics of venlafaxine when given in a twice daily regime. J Clin Pharmacol 1995; 35: 404-9.
48. Kelsey J. Efficacy, Safety, and Tolerability of Venlafaxine XR in GAD. Depres Anxiety 2000; 12 (1): 81-4.
49. Grossmann R, Hollander E. Treatment of OCD with venlafaxine. Am J Psychiat 1996; 153: 576-7.
50. Smajkic A et al. Sertraline, Paroxetine and Venlafaxine in Refugee PTSD With Depression Symptoms. J Traumatic Stress 2001; 14 (3): 440-9.
51. Courtney D. SSRI and Venlafaxine Use in Children and Adolescents With Major Depressive Disorder. Can J Psychiatry 2004; 49: 557-63.
52. Adelman L, Seggern R, Mannix L. Venlafaxine XR for Prophylaxis of Migrain and Tension-type Headache. Headache 2000; 40: 572-80.
53. McDowell D. Venlafaxine Treatment of Cocaine Abusers with Depressive Disorders. J Drug Alcohol Abuse 2000; 26 (1): 25-31.
54. Grothe D, Scheckner B, Albano D. Treatment of Pain Syndromes with Venlafaxine. Pharmacotherapy 2004; 24 (5): 621-39.
55. Ninan Ph. Use of Venlafaxine in other Psychiatryc Disorders. Depres Anxiety 2000; 12 (1): 90-4.



В начало
/media/psycho/06_02/33.shtml :: Sunday, 02-Jul-2006 21:49:15 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster