Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 11/N 2/2006 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Атаракс и генерализованное тревожное расстройство: новая перспектива старого лекарства?


З.А.Никитин

Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова, Российское отделение международной научной организации "Кокрановское сотрудничество"

Небензодиазепиновый анксиолитик Атаракс® (гидроксизин) – производное дифенилметана (Diphenylmetane), антагонист рецепторов гистамина H1.
   Гидроксизин – один из самых старых психотропных препаратов, был внедрен в клиническую практику еще в 1955 г. Казалось бы, что вспоминать о столь древнем препарате через 50 лет по меньшей мере странно. Ведь фармацевтическая промышленность с той поры продвинулась далеко вперед и, наверняка, было создано что-то новое? Однако мифология “нового”, которое в обывательском сознании олицетворяет собой “прогресс”, уравновешивается не менее популярной идеей “хорошо проверенного старого”, которая противопоставляет прогрессу архетипический символ надежности. В медицинском мире существует его классическое материальное воплощение – аспирин, которому на сегодня поистине нет равных по доказанной эффективности при самых разных состояниях.
   В этом смысле своего рода патриарх анксиолитиков – гидроксизин может дать фору многим более новым лекарствам своего круга. Не зря же, на самом деле, к 2001 г. он имел по меньшей мере 20 торговых названий AH3N; Apoh Hydroxyzine; Atarax; Diligan; Elroquil N; Hexafene; Histilos; Iremofar Marax; Masmoran; Multipax; Navicalm; Novo-Hydroxyzine; PMS-Hydroxyzine; Q-Med hydroxyzine; Somatarax; Ucerax; Vesparax; Vesparax mite; Vesparax Novum; Vistaril. и выпускался в 27 странах, практически на всех континентах [1].
   Атаракс обладает выраженным противотревожным, антигистаминным, противозудным и противорвотным действием. За счет снижения на центральном уровне концентрации гистамина он обладает свойством уменьшать тревогу, снижать агрессивность и вызывать стойкий анксиолитический эффект [2]. Препарат действует уже через 15–30 мин после приема внутрь (Cmax отмечается через 2 ч после приема препарата) и сохраняет это действие на протяжении 6–8 ч. Его главные достоинства – это отсутствие феномена “рикошета”, привыкания (зависимости), симптомов отмены и положительное влияние на когнитивную функцию.
   Поскольку препарат оказался едва ли не ровесником клинических испытаний (первое хорошо документированное рандомизированное клиническое исследование – РКИ – было проведено в 1949 г. и касалось применения стрептомицина), то данные о проведении РКИ гидроксизина можно найти с 50-х годов. Так, поиск в Кокрановской электронной библиотеке, содержащей все контролируемые испытания и метаанализы, по сочетанию ключевых слов “atarax or hydroxizine or hydroxyzine” дал 415 источников, в которых гидроксизин упоминался, был исследуемым лекарством или препаратом сравнения. Из них 11 – завершенные систематические обзоры.
   Гидроксизин успешно применялся в самых разных областях медицины: как средство контроля табакокурения [3]; в детской стоматологии [4]; по прямому назначению – для лечения тревожного невроза (еще в эпоху существования такой нозологической формы) и при “мягкой” депрессии [5]; при нарушениях поведения и обучения у детей [6]. Благодаря антигистаминным свойствам гидроксизин применялся в аллергологии, для лечения зуда [7], при пигментной крапивнице (мастоцитозе) у детей [8]; в онкологии [9]; у ожоговых больных [10], в наркологии [11] и при многих других состояниях.
   В последнее время наблюдается интерес исследователей к применению гидроксизина у больных генерализованным тревожным расстройством (ГТР). Распространенность этой патологии и связанное с ней бремя социальных последствий в современной научной литературе выглядят весьма значительными. По данным одного обзора (Е.Г.Старостина. Генерализованное тревожное расстройство и симптомы тревоги в общемедицинской практике. Рус. мед. журн. 2004; 12, 22 (222): 1277) со ссылкой на многочисленные зарубежные работы, “ГТР входит в первую десятку заболеваний с наибольшей временной нетрудоспособностью и по этому показателю стоит на одном уровне с ИБС, диабетом, болезнями суставов, язвенной болезнью, а из психических расстройств – с депрессией или даже опережает ее. В Австралии ГТР занимает третье место как причина нетрудоспособности после онкологических заболеваний и болезней сердца. ГТР, начавшееся в подростковом возрасте, является фактором риска плохой школьной успеваемости, подростковой беременности, проблем с созданием семьи и сохранением брака, а также многих других проблем взрослого возраста”. Действительно, вбирая в себя значительное количество соматоформных жалоб, с которыми обычно больные и приходят к врачу, ГТР, по некоторым данным, составляет до половины всех расстройств у пациентов врача общей практики – от 40 до 50% [12].
   Весьма важно, что, несмотря на уязвимую для критики позицию о нозологической самостоятельности ГТР, оно сочетается порой с клинически трудно отделяемыми от него депрессивными состояниями. Так, например, недавнее крупное эпидемиологическое исследование, проведенное в странах Европейского Союза, показало 30–40% совместную встречаемость депрессивных и тревожных расстройств [13]. У определенной части населения это сочетание встречается с частотой, превышающей случайную [14]. В этой работе [15], обобщив данные по исследованию коморбидности у более 8 тыс. амбулаторных больных в возрасте от 15 до 54 лет, показали, что депрессивные расстройства манифестируют позднее, чем тревожные, и в 8 из 10 случаев тревожные расстройства могут служить маркерами скорого развития большого депрессивного расстройства. Кроме того, лечение ГТР (как это прежде было отмечено и для приступов паники) способно существенно снизить риск возникновения большой депрессии. Авторы относят это за счет общности патогенетических механизмов возникновения обоих расстройств (что, кстати, наряду с упомянутой выше неслучайностью совместной встречаемости этих состояний, говорит против утверждения об их нозологической самостоятельности).
   Не вникая сейчас в этот противоречивый вопрос, отметим, что, исходя из сказанного, для лечения ГТР широко применяют сочетание антидепрессантов с анксиолитиками. Так, в исследовании P.Martin [16] показано, что частнопрактикующие психиатры Франции при постановке диагноза большого депрессивного расстройства всего в четверти случаев прописывают только антидепрессанты (АД), тогда как сочетания АД с анксиолитиками назначаются с частотой от 71 до76%. Одновременное назначение анксиолитиков продиктовано, в частности, таким важным обстоятельством, как возможность суицидального поведения тотчас вслед за назначением антидепрессантов, снимающих идеомоторную заторможенность.
   Среди назначавшихся АД существенно преобладали производные имипрамина (25%) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – СИОЗС (25%).
   Имеет ли значение то, какие именно анксиолитики назначаются одновременно с антидепрессантами? Оказывается, имеет. Видимо, в силу некой инерции клинического мышления, ориентированного скорее на эффективность отдельных препаратов, нежели на особенности их взаимодействия при совместном употреблении, примерно в 8 из 10 случаев анксиолитиками, назначавшимися вместе с АД, были бензодиазепины. Почему это важно?
   Как выяснилось, бензодиазепины взаимодействуют с ингибиторами обратного захвата серотонина, ослабляя их действие. Происходит это в результате снижения скорости синтеза серотонина и его высвобождения, а также уменьшения электрической активности серотонинергических рецепторов.
   Поэтому если речь идет о СИОЗС, то при их сочетанном применении с анксиолитиками предпочтительно выбирать небензодиазепиновые. Это особенно актуально, если учесть, что СИОЗС в настоящее время – наиболее употребляемые антидепрессанты. Таким анксиолитиком как раз и является гидроксизин. До настоящего времени не существует данных об отрицательном влиянии гидроксизина на серотонинергическую передачу. Экспериментально установлено, что в отличие от бензодиазепинов гидроксизин не ослабляет антидепрессивного действия СИОЗС.
   Другим важным отличием гидроксизина от бензодиазепиновых анксиолитиков, как уже упоминалось, является отсутствие феномена “рикошета” при его отмене и отсутствие привыкания. Последнее чрезвычайно важно, учитывая, что рекомендуемое лечение депрессивных расстройств с помощью СИОЗС иногда длится до полугода, что, несомненно, чревато риском развития зависимости от одновременно применяемых бензодиазепинов.
   Атаракс может применяться для лечения ГТР и в качестве монотерапии.
   В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ по лечению ГТР [17] была показана анксиолитическая активность атаракса в дозе 50 мг (в 3 приема по 12,5 мг утром и днем плюс 25 мг вечером), которая проявлялась в статистически значимом, быстром и значительном уменьшении симптомов тревоги уже в конце 1-й недели лечения, которое сохранялось в течение еще 1 нед после прекращения лечения (n=110; длительность курса 4 нед; оценка по шкале Гамильтона-А;). При этом не наблюдалось феномена “рикошета” или возврата тревоги.
   В другом двойном слепом многоцентровом РКИ [18], в котором наряду с плацебо-контролем использован еще и бензодиазепиновый препарат “Бромазепам®” (лекотан®), было показано, что применяемый на протяжении 3 мес гидроксизин статистически значимо отличен от плацебо и столь же эффективен, как и препарат сравнения. При этом на фоне бензодиазепина вдвое чаще, чем при применении гидроксизина, наблюдали побочную выраженную сонливость (n=334; доза гидроксизина 50 мг/сут в 3 приема; бромазепама – 6 мг/сут в 3 приема; улучшение по шкале Гамильтона-А >50%; p<0,03 в конце 6-й недели и p<0,001 – по прошествии 12 нед; число ответивших на лечение больных: 40% на 6-й и 60% на 12-й неделях соответственно).
   Еще одно исследование [19], выполненное, правда, по несколько менее доказательному дизайну (простое слепое РКИ) показало эффективность атаракса (50 мг в 3 приема), сравнимую с таковой при назначении контрольного буспирона (20 мг в 3 приема), со статистически значимым отличием атаракса от плацебо на 28-й день лечения (p<0,015). Феномен “рикошета” при резкой отмене обоих препаратов отсутствовал (n=244; возраст 18–65 лет).
   Еще одним достоинством гидроксизина является то, что в отличие от бензодиазепинов он не угнетает когнитивные способности [20] (тройное перекрестное двойное слепое РКИ; сравнение однократной дозы 50 мг гидроксизина с однократным приемом 2 мг лоразепама и плацебо; n=9; здоровые добровольцы; 3-дневный интервал перед перекрестом; оценка когнитивных функций по прошествии 2–5 ч после приема препаратов сравнения).
   В некоторых исследованиях показано положительное влияние гидроксизина на когнитивную функцию [21] (сравнение с лоразепамом; двойное слепое многоцентровое РКИ; n=30; ГТР, атаракс 100 мг в 3 приема, лоразепам 4 мг в 3 приема; оценка по шкале Бека на 28-й день лечения). В отличие от лоразепама при одинаковой с ним анксиолитической активности гидроксизин восстанавливал когнитивную функцию до нормальных пределов.
   Аналогичные результаты получены еще в одном, менее доказательном исследовании – открытом РКИ (А.Е.Бобров и соавт. Журн. неврол. и психиат. им. С.С.Корсакова. 1988; 2. ГТР; n=50; амбулаторные больные; курс лечения 4 нед, плюс 2 нед последующего наблюдения).
   Подводя итог, можно еще раз повторить, что гидроксизин (атаракс®) показал свои очевидные преимущества перед бензодиазепиновыми анксиолитиками при лечении ГТР как в монотерапии, так и в сочетании с антидепрессантами при сопутствующей ГТР депрессии. Будучи столь же терапевтически эффективным, как и бензодиазепиновые анксиолитики, он в отличие от них не ослабляет антидепрессивное действие СИОЗС, не дает явлений “рикошета”, не угнетает когнитивную функцию и не вызывает патологической зависимости. Кроме того, у гидроксизина меньше лекарственных взаимодействий, чем у бензодиазепинов и СИОЗС (Справочник Видаль).   

Литература
1. Psychotropics 2000/2001 Lundbeck.
2. Krebs MO. Le trouble anxieux: cliniqu et implicacion neurobiologiques. La Revfue des Entretiens de Bichat 2001; 2 (5).
3. Turle G. An investigation into the therapeutic action of hydroxyzine/Atarax in the treatment of nervous disorders and the control of tobacco-habit. Brit J Psychiat 1958; 104: 82 р. 33.
4. Lang L. An evaluation of the efficacy of hydroxyzine (atarax-vistaril) in controlling the behavior of child patients. J-Dent-Child 1965; 32, 4: 253–8)
5. R.Middlefell, K.Edwards Hydroxyzine/Atarax in the relief of tension associated with anxiety neurosis and mild depressive states. Brit J Psychiat 1959; 105: 792–4.
6. Segal L, Tansley A. A clinical trial with Hydroxyzine (Atarax) on a group of maladjusted educationally subnormal children. J Mental-Science; Br J Psychiat from 1963; 1957; 103: 677–81.
7. Rhoades R, Leifer K, Cohan R, Wittig H. Suppression of histamine-induced pruritus by three antihistaminic drugs. J Allergy Clin Immunol,1975 Mar.; 55, 3: 180–5.
8. Kettelhut B, Berkebile C, Bradley D, Metcalfe D. A double-blind, placebo-controlled, crossover trial of ketotifen versus hydroxyzine in the treatment of pediatric mastocytosis. J Allergy Clin Immunol 1989 May; 83, 5: 866–70)
9. Broder L, Lean N, Hilsenbeck S. A randomized blinded clinical trial comparing delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) and hydroxizine (HZ) as antiemetics (AE) for cancer chemotherapy (CT). PROC-AM-ASSOC-CANCER-RES; 1982; 23: 514.
10. Vitale M, Fields-Blache C, Luterman. A Severe itching in the patient with burns. J burn care & rehabilitat 1991; 12, 4: 330–3.
11. Kaim S, Klett C, B.Rothfeld. Treatment of the acute alcohol withdrawal state: a comparison of four drugs. Agressologie: revue internationale de physio-biologie et de pharmacologie appliquees aux effets de l'agression, 1968; 9, 2: 305–8.
12. Chignon G. Le trouble Anxiete Generalise: du probleme diagnostique au defi therapeutique. Nervure J psychiat 1988; 11 (suppl.): 1–16.
13. Wittchen H-U, Jakobi F. Size and burden of mental disorders in Europe – a critical review and appraisal of 27 studies. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15: 357–76; подробности см. в февральском номере нашего журнала).
14. Goodwin R, Gorman J. Psychopharmakologic Treatment of generalized anxiety disorder and risk of major Depression. Am J Psychiat 2002; 159: 1935–7.
15.Goodwin RD, Jack M. Gorman. Лечение генерализованного тревожного расстройства психотропными препаратами и риск возникновения большого депрессивного расстройства
16. Martin P. Coprescription, Antidepresseurs et anxiolytiques: consequences pratiques de la meilleure connaissance desmecanismes d’action putatifs des anxiolytiques. Actuel Psychiat 2001; 19 (1/2): 2–7.
17. Ferreri M, Hantouche T, M.Billardon. Interet de l’hydroxizyne dans des trouble d’anxiete generalisee: etude controlee en double aveugle versus placebo. L’encephale 1994; 20: 785–91.
18. Llorka P. и др. Efficasy and safety of hydroxisyne in the treatment of generalized anxiety disorder: a 3-month double-blind study. J Clin Psychiatry 2002; 63: 1020–7.
19. Lader Scotto J. A multicenter double-blind comparison of hydroxizine, buspirone and placebo in patient with generalized anxiety disorder. Psychopharmacology 1998; 139: 402–6.
20. De Brabander A, Deberdt W. Effect of hydroxizyne on attentijn and memory. Human Psychopharmacology 1990; 357–62.
21. Samuelian J, Billardon M, Guillou N. Retentissment sur les functions cognitives de deux traitments anxiolitiques chez des patients souffrant d’anxiete generalisee. L’encephale 1995; 21: 147–53.



В начало
/media/psycho/06_02/39.shtml :: Sunday, 02-Jul-2006 21:49:18 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster