Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 11/N 2/2006 ТОЧКА ЗРЕНИЯ

Бремя шизофрении и психотических расстройств в странах Евросоюза (расширенный реферат)


W.Rossler*, H.J.Salize**, J.van Os***, A.Riecher-Rossler****

*Психиатрическая больница Университета Цюриха, Швейцария; **Центральный институт психического здоровья, Мангейм, Германия; ***Отделение психиатрии и нейропсихологии Университета Маастрихта, Нидерланды; ****Больница Университета Базеля, Швейцария

Журнал продолжает публикацию расширенных рефератов серии обзоров о состоянии психического здоровья в Европейском Союзе. Этот реферат посвящен проблеме шизофрении и психотических расстройств Обзор - обобщение различных источников, фамилии авторов которых приводятся в оригинальном тексте. По отношению к первоисточникам наш реферат является уже третичной продукцией. Поскольку вторичное цитирование (столь распространенное в российских работах) считается некорректной процедурой (так как даже из-за банальных опечаток приводит к многочисленным искажениям - в конечном итоге становится непонятным, "...кто и у кого шубу украл"...). Зная особенность российских исследователей цитировать работы, не читая первоисточников, мы отказались от повторных ссылок, оставив ответственность за добросовестность цитирования на авторах обзора. В реферате там, где это виделось необходимым, мы оставили лишь ссылки на годы и страны, в которые получены те или иные сведения (так как в иные годы и в других странах приводимые в тексте статистические выкладки и прочие сведения могут существенно различаться). С фамилиями авторов исходных работ читатель может ознакомиться в оригинальном тексте обзора - Еuropean Neuropsychopharmacology 15 (2005) 399-409. www.elsvier.com/locate/euroneuro. - Прим. референта..

Введение
   
Состоит в основном из воздания должного классикам психиатрии, описавшим и выделившим шизофрению в качестве нозологической формы и давшим ей название (Э.Крепелин, Е.Блейлер), а также из констатации достаточно хорошо известных вещей.
   Шизофрения и психотические расстройства объединены в главе F2 Международной классификации болезней (МКБ-10). Это - гетерогенная категория, в которой шизофрения составляет наиболее часто встречающуюся и самую важную часть, объединена главным образом из соображений практики.
   Возникновение болезни происходит из сложных взаимодействий между генами и окружающей средой, которые, нарушая развитие еще на эмбриональном уровне и оставляя следы в раннем социальном, моторном и познавательном развитии детей, позже выливаются в болезнь. Четыре пятых различий ответственности за возникновение шизофрении лежит на генах (хотя их функция остается неясной).
   К внешним факторам относят эмбриональную гипоксию, сезон рождения, неблагоприятные условия городской жизни, употребление гашиша, повседневные стрессы и социальное положение меньшинств.   

Относительная частота признака шизофрении в популяции; и частота новых случаев болезни в популяции (инциденс и преваленс Термины преваленс (англ. prevalence) - относительная частота признака (болезни, состояния, экспозиции) в популяции и инциденс (англ. incidence) - частота новых случаев в популяции мы используем без перевода в соответствии с рекомендациями Словаря основных эпидемиологических терминов (Власов В.В. Международный журнал медицинской практики, 1`2005, с. 75-78. - Прим. референта. шизофрении)
   
Известно, что существуют узкое и широкое определения шизофрении. Первое включает, в основном, симптомы первого ранга в момент начала болезни. Если следовать узким понятиям шизофрении, частота ее встречаемости на 1000 человек населения (инциденс) довольно схожа во всем мире. Но при широком понимании болезни (неоднозначным в рамках разных школ и в разных странах) встречаемость сильно различается как между странами, так и внутри их: от самого низкого - 0,3 на 1000, к самому высокому - 22 на 1000 (1987 и 1997 гг.).
   Преваленс претерпевает 50-кратные изменения, возникающие частично из-за различного времени наблюдения и его методологии и частично из-за действительных различий; в течение жизни она колеблется в диапазоне от 0,5 до 1,6%; т.е. из 100 человек 1 за свою жизнь переносит шизофренический эпизод (1995 г.).
   Ситуация в Европе. Преваленс в Европе, по данным одного немецкого обзора за 2000-2004 гг., составляет 26 случаев за год и 45 случаев за всю жизнь (любой психотический синдром на 1000 населения в возрасте 18-65 лет). Психотические синдромы в этом исследовании включали шизофрению, шизоаффективные и бредовые расстройства, а также психотическую симптоматику в рамках депрессивных и биполярных расстройств. По данным другого немецкого обзора - 7 на 1000 населения для шизофрении и шизофреноформных расстройств. Голландский обзор 1997 г. и 1998 г. дает 4 случая за всю жизнь и 2 на 1000 населения за год. Британский обзор - 4 на 1000 населения (включая психотические расстройства, по F20 и F30 МКБ-10).
   Инциденс, если следовать узким понятиям шизофрении, будет лежать в диапазоне между 0,7 и 1,4 случая на 10 000 населения, развившимся в течение года. Если исходить из широкого понятия, инциденс был 1,6 до 4,2 случаяна 10 000 населения ежегодно (данные ВОЗ 1986 г. и 1992 г.). Эти цифры аналогичны полученным в немецком исследовании1997 г.: 1,7 случая на 10 000 в год только для шизофрении (по МКБ-10) и 1,9 на 10 000 в год, при использовании более широкого понятия болезни, включавшего также и параноидные расстройства.
   Есть данные 1999 г. о том, что инциденс шизофрении может уменьшаться. На финском популяционном регистре между 1954 г. и 1965 г. было показано, что для каждой последовательной когорты происходило снижение частоты от 0,79 до 0,53 на 1000 среди мужчин и от 0,58 до 0,41 на 1000 среди женщин. Одной из причин этого могло стать концептуальное "сужение" диагностики шизофрении.
   С другой стороны, эпидемиологические обзоры дают преваленс галлюцинаций и бредовых расстройств в общей популяции между 10 и 15% (данные 2001 г.). Несмотря на то что эти признаки еще не имеют клинической релевантности или могут быть связаны со злоупотреблениями психоактивными веществами (ПАВ), они с большой долей вероятности позволяют предсказать клиническое развитие психотических расстройств в дальнейшем (данные 2000 г.).

Течение болезни
   
Считается, что описанное Э. Крепелиным непрерывно-прогредиентное течение шизофрении у 70% больных объясняется особенностями исследованной им выборки. С тех пор многочисленные исследования показали, что доля больных с более благоприятным течением значительно увеличилась по сравнению с серединой столетия. Так, метаанализ Еще раз напомним читателям, что метаанализ - процедура сбора множества работ на одну и ту же тему, которые затем обрабатываются статистически как единое исследование. Для такого анализа требуется оценка сопоставимости отобранных работ. Форма, в которой публикуется метаанализ, носит название систематического обзора. - Прим. референта. 821 исследования по течению шизофрении, выполненного между 1895 г. и 1992 г. показал, что при катамнестическом наблюдении, составлявшим в среднем 5,6 года, у 40,2% пациентов наступило улучшение состояния (1994 г.). В 1980-х годах исходы, казалось, снова ухудшились, как полагают, главным образом из-за возрождения узких диагностических понятий.
   14-летняя катамнестическая оценка немецкой выборки в Мангейме показала, что приблизительно у 1/3 больных все еще обнаруживался бред или галлюцинации. Почти то же число пациентов страдали от психологических расстройств, и 2/3 были инвалидизированы на социальном уровне (данные ВОЗ, 1995). "Ноттингемская подгруппа" исследования ВОЗ 1992 г. также была прослежена в течение более чем 14 лет. Из этой выборки у 18% никогда не было обострений болезни и 25% никогда повторно не госпитализировались. Однако у 33% когорты психотические симптомы наблюдались почти непрерывно. В 13-летнем катамнестическом наблюдении 1996 г. 44% больных выздоровели или имели небольшой дефект. Только несколько европейских исследований обеспечило проспективные и стандартизированные данные исследований репрезентативных выборок впервые госпитализированных больных. В английской работе 1989 г. 22% больных были здоровы в течение более чем 5 лет после первой госпитализации; 35% имели в дальнейшем приступообразное течение болезни без психотической симптоматики между приступами; 8% имели постоянные выраженные признаки болезни с одним или более обострениями, с устойчивой резидуальной психопатологической симтоматикой между эпизодами. Состояние 35% больных прогрессивно ухудшалось после каждого приступа.
   Неоднократно было показано, что шизофрения течет тяжелее в индустриально развитых странах, таких как европейские, чем в развивающихся странах (данные 1996 г.). Например, в исследовании ВОЗ 1992 г. доля больных с полной ремиссией в течение 2 лет в развивающихся странах составляла 63%, по сравнению с 37% в развитых странах. Точные причины этих различий не ясны, хотя были попытки объяснить лучший исход большей семейной поддержкой и меньшим числом требований, предъявляемых к больным.
   Другой индикатор течения болезни - социальное функционирование. Более 1/3 больных не проявили никаких признаков социальной несостоятельности, по крайней мере в течение 3/4 периода наблюдения, остальные перенесли более или менее серьезные ухудшения в течение всех 2 лет. Английское исследование 1989 г. ранжировало социальное ухудшение через 5 лет после начала болезни: у 45% больных отмечалось минимальное, у 43%, - умеренное и у 12% - серьезное ухудшение состояния. В профессиональной сфере 24% пациентов были социально несостоятельны в слабой и умеренной степени их было 16% . Почти у половины больных досуг и социальные навыки были нарушены от незначительных до умеренных степеней и у 15% нарушены серьезно. Наконец, семейные отношения были нарушены в степени от слабой до умеренной у 36% и серьезно - у 14% больных. В исследованиях 1995 г., 1998 г., было показано, что эти ухудшения часто происходят уже на раннем, доклиническом этапе болезни.
   Течение болезни было лучше у женщин и у больных, которые имели острое, спровоцированное стрессом начало болезни, низкие уровни негативной симптоматики, более высокое социальное положение во время болезни и лучшее социальное положение до ее начала, а также у лиц, никогда не употреблявших гашиш (данные 2001 г.).   

Бремя болезни
   
Это прежде всего прямые затраты на обеспечение помощи больным. Косвенные затраты охватывают потерю производительности в результате ухудшения состояния, инвалидизации и преждевременной смертности, бремя, которое ложится на тех, кто заботится о больных, а также некоторые юридические проблемы, включая насилие.
   Индикаторы инциденс/преваленс и смертность хороши для остро протекающих заболеваний, состояний с летальным исходом или заканчивающихся полным восстановлением. Однако их использование для хронических и инвалидизирующих заболеваний, таких как шизофрения, ограничено. Здесь больше подходит методология определения показателя Глобального бремени болезней (Global Burden of Disease - GBD). Чтобы количественно оценить GBD, вводится новый метрический показатель, названный скорректированный показатель инвалидизации за год жизни (буквально: годы жизни, скорректированные на инвалидность - Disability-Adjusted Life Year - DALY). DALY объединяет сведения относительно воздействия смертности (годы жизни, потерянной из-за преждевременной смерти - Years of Life Lost because of premature death - YLL) и нетрудоспособность (годы жили с инвалидностью - Years Lived with Disability - YLD). Один DALY представляет собой один потерянный год "здоровой" жизни. Согласно исследованию 1996-1997 гг. шизофрения вызывает высокую степень инвалидизации, составляющую 1,1% полного DALYs и 2,8% YLDs. В Отчете о состоянии "мирового здоровья" (2001 г.), шизофрения причислена к одному из восьми заболеваний, дающих высокий скорректированный показатель инвалидизации за год жизни во всем мире в возрастной группе 15-44 года.
   В 1999 г. было предпринято исследование стабильности процедуры такой оценки инвалидности в различных странах и группах. В 14 странах среди инвалидности, связанной с физическими и психическими состояниями, острые психозы составили третью по частоте причину инвалидизации, что выше, чем параплегия и слепота, в общей популяции.
   Исследование 2004 г. оценило степень зависимости больных (т.е. потребности в ежедневной помощи другого человека для осуществления домашних дел или личных потребностей). Снова острый психоз, требуя ежедневного ухода за больным, попал в самый высокий класс причин инвалидизации.

Влияние заботы семьи на частоту рецидивов A - Goldstein и соавт. (1978 г.); B - Leff и Vaughn (1981 г.); C - Falloon и соавт. (1982 г.); D - Hogarty и соавт. (1986 г.); E - Tarrier и соавт. (1988 г.).

 

 

Частота недобровольной госпитализации психически больных в странах ЕС на 100 000 населения

Австрия (1999)

175

Бельгия (1998)

47

Дания (2000)

34

Финляндия (2000)

218

Германия (2000)

175

Ирландия (1999)

74

Люксембург (2000)

93

Нидерланды (1999)

44

Португалия (2000)

6

Швеция (1998)

114

Великобритания (1999)

48

Источник: Salize и Dressing (2004).

Смертность
   
В целом шизофрения уменьшает продолжительность жизни больного в среднем на 10 лет (Отчет о состоянии "мирового здоровья" 2001). Данные 1993 г. о 9156 больных шизофренией показали, что по сравнению со стандартизированным возрастом общего населения относительный риск смертности больных шизофренией мужчин возрастал в 4,7 раза, женщин - в 2,3 раза. Главной причиной полагают самоубийства. Исследование 1999 показало, что 30% больных шизофренией в течение жизни по крайней мере однажды совершали такие попытки. Было также показано, что таких больных чаще убивают (2001 г.) и они чаще умирают от обычных болезней (1995 г., 1997 г.).   

Бремя последствий заболевания для больных,родственников и муниципальных образований
   
Люди страдают прежде всего от проявлений самой болезни, а также от чувства собственной ущербности, нежелания быть обузой для других, невозможности работать и нормально проводить досуг, а также в результате стигматизации и дискриминации. Если преобразовать в Евро время и усилия по уходу за больным со стороны его родственников на этапе обострения болезни, то расходы будут равны таковым при стационарном лечении. Главным ресурсом уменьшения издержек семьи является профессиональная и социальная поддержка сети местного здравоохранения и соцобеспечения. По данным Национального обзора здоровья США (1996 г.), люди, ухаживающие за больным шизофренией, соматически ослаблены, чаще обращаются за помощью и несвободны. Некоторые исследования показали, что сочетание систематического лечения, обучения и поддержки со стороны семьи может уменьшить число рецидивов от 50 до 10% и менее (см. рисунок).   

Юридические проблемы
   
Давно существует поверье, что шизофрения увеличивает риск насилия. Фактически метаанализ исследований 1990-х годов (2000 г.), показал, что в терминах соотношения шансов Отношение шансов - Odds ratio (OR) - отношение шансов наступления события в экспериментальной группе (группе вмешательства) к шансам наступления события в контрольной группе. Шанс - это отношение числа людей в группе, у которых данное событие наступило, к числу людей, у которых данное событие не наступило. Так, если в группе из 100 человек частота изучаемых события равна 0,20, это значит, что у 20 человек событие наступило, а у 80 не наступило, и шанс будет составлять 20/80 или 0,25. Отношение шансов, равное единице, указывает на отсутствие различий между сравниваемыми группами. - Прим. референта. возрастание риска насилия лежит между 4 и 8, в основном для больных шизофренией мужчин. Этот риск еще выше при сопутствующей токсикомании. Лишь незначительная доля насилия сообщества может быть приписана шизофрении (1999 г.). Почти все жертвы больных шизофренией - это их самые близкие родственники. Поэтому неудивительно, что среди всех больных наиболее часто насильственно госпитализируют одиноких мужчин (1991 г.). В швейцарском обзоре 2000 г. показано, что это соответствует представлениям и желаниям широкой публики: приблизительно 70% опрошенных по поводу недобровольной госпитализацией согласны с ней в случае серьезной умственной болезни (остается, правда, непонятным, имеют ли они в виду и самих себя. - Прим.референта). В законах о недобровольной госпитализации между европейскими странами есть значительные различия. Последние никак не оправданы объективными причинами и существуют лишь благодаря отличию юридических норм (1993 г., 2004 г.; см. таблицу).   

Стигматизация
   
Широко распространенная проблема негативного отношения к больным шизофренией (стигматизация) создает порочный круг дискриминации, приводящей к социальной изоляции, безработице, влекущими за собой пагубные пристрастия, длительную институционализацию и даже бездомность, т.е. все факторы, которые затем уменьшают возможности восстановления и возвращения в нормальную жизнь. В настоящее время существуют различные программы дестигматизации, адресованные различным социальным группам, например студентам или полицейским (2000 г.; 2003 г.).
   Интересно, что более тесный контакт с больным сокращает социальную дистанцию и предвещает более терпимое отношение к больным, что говорит в пользу служб психического здоровья ,организованных по месту жительства (2004 г.).   

Финансовые затраты
   
Шизофрения влечет серьезные финансовые издержки для больных, их родственников и народного хозяйства (1998). Есть мнение, что психотические расстройства обходятся дороже других психических болезней. В терминах затрат помощь больным составляет 1,5% (Великобритания), 2,0% (Нидерланды, Франция) или 2,5% (США) национальных расходов здравоохранения в течение 1980-х или 1990-х годов (данные 1997 г.; 1995 г.; 1994 г.; 1993 г.). Недавние подсчеты показали, что расходы здравоохранения на больных шизофренией в Германии в 2002 г. составили 1,3% (опубликовано в 2004 г.). Среди всех психиатрических расстройств в индустриально развитых странах только лечение и уход за больными алкоголизмом или слабоумием могли бы требовать больше средств и то по причине более высокой распространенности этих болезней.
   По данным США за 1993 г., экономические последствия шизофрении вызваны такими особенностями болезни, как раннее начало, часто хроническое течение, досрочный выход на пенсию, высокая смертность, частые повторные госпитализации, высокие показатели инвалидности, всесторонние потребности в реабилитации. Доля косвенных затрат здесь значительно выше, чем при всех других психических болезнях, и, по некоторым подсчетам, составляет от 40 до 50% всех финансовых издержек экономики.
   В Европе по методологическим причинам таких исследований крайне мало. Есть только одно ретроспективное исследование 2002 г., в котором применялись стандартизированные оценки стоимости. Оно показало значительные различия в ежегодной стоимости затрат на больного и внутри различных стран, и между ними [в пределах от 2215 евро в Сантандере (Santander), Испания, до 14 127 евро в Копенгагене, Дания (в ценах 1998 г.)]. Еще несколько национальных исследований дают сопоставимые и даже более высокие цифры средней ежегодной стоимости помощи (например, 18 038 евро для Германии, 2004 г.). Эти различия объясняются главным образом различиями систем психиатрической помощи и стандартами ее качества.
   Наряду с проблемами оценки прямых или косвенных затрат при шизофрении еще более слаборазвит анализ рентабельности помощи, оказываемой больным шизофренией. Эти исследования сосредоточились почти исключительно на фармакологическом лечении и в значительной степени вызваны продолжающимися международными дебатами по эффективности так называемых нетипичных нейролептиков, которые значительно дороже обычных лекарств (2000 г.).   

Лечение
   
Лечение шизофрении стоит на трех китах. Это, во-первых, лечение, направленное на уменьшение проявлений болезни и профилактику рецидивов. Во-вторых, психосоциальное вмешательство, помогающее больным и их семьям справляться с болезнью и предотвратить ее повтор. В-третьих, восстановление, которое помогает возвратить больных в сообщество и восстановить профессиональные навыки.
   В настоящее время в долгосрочной госпитализации нуждаются лишь немногие больные шизофренией. Как было показано, самый сильный предвестник рецидива - состояние медикаментозного лечения. Прекращение лечения пятикратно увеличивает риск рецидива (данные 1999 г.). Недавние исследования показали, что новейшие антипсихотические средства улучшали результаты психосоциальных вмешательств (2000 г.). Четыре познавательно-поведенческих подхода признаны особенно эффективным в качестве дополнения к медикаментозному лечению. Это обучение социальным навыкам, познавательные программы обучения для восполнения нейрокогнитивного дефицита, вмешательства, ориентированные на формирование психологической защиты у больных и их семей, и познавательно-поведенческая терапия остаточных признаков болезни (2000 г.).   

Раннее выявление
   
Надежных методов для раннего обнаружения болезни еще в доклинической стадии расстройства еще не существует, и доказательные данные о лечении больных в этот период немногочисленны (2003 г.). Лечение расстройства нередко запаздывает. Было показано, что некоторые больные страдают от продуктивных расстройств (бред или галлюцинации) в среднем за 1-3 года до установления диагноза и начала лечения (продолжительность нелеченых психозов - Duration of Untreated Psychosis - DUP). По другим данным, длительность "неспецифической продромальной фазы" может длиться в среднем от 2 до 5 лет (2001 г.; 2003 г.). В результате социальная и психологическая адаптация больных и как следствие качество жизни нарушаются еще на ранних стадиях болезни (2000 г.). Есть множество данных о том, что рано начатое лечение психоза может существенно улучшить течение и исход болезни (данные 2001-2003 гг.).
   В большинстве исследований найдена статистически значимая корреляция между большой продолжительностью нелеченых психозов (DUP) и неблагоприятным исходом болезни. Поэтому больным нужно лечиться как можно раньше, до манифестации психоза.   

Вопросы половых различий
   
Методологически качественными исследованиями 1986, 1989, 1990, 1992, 1993 гг. последовательно был показан более поздний возраст начала болезни у женщин, чем у мужчин. Почти во всех исследованных культурах было найдено среднее различие от 3,5 до 6 лет. Совокупный пожизненный риск для мужчины и женщины представляется идентичным (1991 г.), хотя это соображение было подвергнуто сомнению в недавнем метаанализе, который, однако, главным образом основывался на исследованиях, исключавших старшие возрастные группы (2003 г.). Есть два пика начала заболевания. Первый - в начале двадцатилетнего возраста для мужчин и в конце двадцатилетнего возраста для женщин. Второй, меньший пик начала для женщин возникает после 45 лет (1989 г., 1993 г.). Таким образом, пол не имеет никакого устойчивого влияния на вспышку болезни, но это влияние смодулировано возрастом, что можно объяснить, по-видимому, защитным действием эстрогенов (1993 г.; 2003 г.).
   Относительно симптоматики есть сведения, что негативная симптоматика встречается чаще у мужчин, а аффективная - у женщин, 2000 г.). Гендерные различия в проявлениях симтоматики, похоже, исчезают, если выборка ограничена шизофренией, диагностированной по узким критериям или группами старшего возраста.
   Течение болезни у женщин было более благоприятным и имело лучший "психосоциальный исход", чем у мужчин (1998 г.; 2000 г.). Их пребывание в больнице было более редким и более коротким.
   Женская смертность также ниже по причине значительно более низкой частоты самоубийств. Здесь снова современные исследования показывают, что течение болезни не отличается у обоих полов, если анализ ограничен узко определяемой шизофренией с ядерной симптоматикой начала болезни.
   Бремя болезни может существенно отличаться для мужчин и женщин. Кроме того, на курс болезни могут влиять специфичные для данного пола социальные роли, социальный статус, социальное напряжение или социальная поддержка. Например, значительно больше женщин, чем больных шизофренией мужчин, заняты детьми (2004 г.). Забота о детях может быть огромным бременем, за которое в большинстве европейских стран эти женщины пока получают слишком маленькую помощь, хотя потребность в ней давно очевидна (1994 г.; 2001 г.; 2004 г.). Риск утяжеления психоза особенно велик после родов (1987 г.; 2003 г.) и в этот период женщина нуждается в особенно пристальном внимании.
   Существует также гендерно-специфичное действие медикаментозного лечения, например, в виде побочных эффектов нейролептиков (2002 г.). Так, например, вызываемая нейролептиками гиперпролактинемия может иметь серьезные коротко- и долгосрочные последствия у женщин в виде преждевременной менопаузы, остеопороза и т.д. (2003 г.). Действие пролактинемии у мужчин пока не ясно. Мужчины не только нуждаются в более высоких дозах нейролептиков (2002 г.), но и требуют больших психосоциальных вмешательств. У них чаще встречаются сопутствующие пагубные пристрастия, выше риск "опуститься" или совершить самоубийство (1993 г.; 1998 г.).
   Таким образом, шизофрения - серьезное расстройство психики, характеризующееся выраженными нарушениями мышления, восприятия и эмоций. Несмотря на то что шизофрения - довольно редкая болезнь, она относится к самым обременительным и дорогостоящим болезням в мире. Цели разнообразных вмешательств в настоящее время состоят в том, чтобы как можно раньше выявить болезнь и обеспечить пациентам и их семьям навыки, которые помогут в течение определенного времени поддерживать улучшение, предотвращать рецидивы и возвращать больных в общество так, чтобы они могли вести нормальную жизнь на доступном для них уровне.

Еuropean Neuropsychopharmacology 15 (2005) 399-409.



В начало
/media/psycho/06_02/53.shtml :: Sunday, 02-Jul-2006 21:49:25 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster