Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 11/N 2/2006 ОКНО В МИР

Метаанализ*: сравнение идеальной** эффективности эсциталопрама с традиционными ингибиторами обратного захвата серотонина и венлафаксином длительного действия при лечении большого депрессивного расстройства (расширенный реферат)


S.Kennedy*, H.F.Andersen**, R.W.Lam***;

*Кафедра Университета Торонто, Канада; **Лундбек, Копенгаген, Дания; ***Кафедра психиатрии Университета Ванкувера, Канада

*Метаанализ - процедура сбора множества работ на одну и ту же тему, которые затем обрабатываются статистически как единое исследование. Для такого анализа требуется оценка сопоставимости отобранных работ. Форма, в которой публикуется метаанализ, носит название с истематического обзора. - Прим. переводчика.
** Efficacy - идеальная эффективность (т.е. полученная в экспериментальных условиях); в отличие от effectivness - реальной эффективности (т.е. имеющая место в реальных условиях). - Прим. переводчика .


Введение
   
В индустриально развитых странах депрессия, являясь инвалидизирующим расстройством, представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения, связанную с высоким риском самоубийств и социальными последствиями, тяжесть которых выше только при заболеваниях сердечно-сосудистой системы [1, 2].
   Как показали современные исследования, при назначении антидепрессантов, значительная часть больных не поддается лечению или не достигает ремиссии.
   Эсциталопрам - левовращающий энантиамер (S-enantiomer) циталопрама, относится к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), являясь самым избирательным из них [3]. Его эффективность была доказана как в специализированных учреждениях, так и в системе общей практики [4-8]. Плацебо-контролируемые испытания показали, что эсциталопрам эффективнее других антидепрессантов, особенно у больных с выраженной депрессией [9]. При сравнении эсциталопрама с венлафаксином пролонгированного действия их эффективность по показателям податливости лечению и способности вызвать ремиссию оказалась примерно одинаковой. Это интересный результат, так как прежние исследования показали, что венлафаксин по эффективности опережает СИОЗС [10, 11]. Эсциталопрам имеет лучший коэффициент польза/риск (benefit-risk ratio), поскольку усиление его действия не связано с увеличением частоты побочных явлений [4-6].
   Чтобы понять, обладает ли эсциталопрам такими же достоинствами при сравнении с другими антидепрессантами, был предпринят метаанализ испытаний по лечению большого депрессивного расстройства (БДР) проведенных в США, Канаде и Европе, в которых использовался активный контроль: циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и венлафаксин длительного действия.
   Работа спонсировалась лабораторией Люндбек и завершилась 1 июля 2004 г. Детали отражены в табл. 1 [4-7, 12-16].   

Таблица 1. Перечень работ, вошедших в метаанализ

Автор

Длительность в неделях

Дизайн

Назначенное лечение: препарат (доза мг/сут) медиана, мода*

Доза, мг/сут, средняя, для ITT-анализа

Число больных в выборке

1

Lepola et al7

8

Flexible PBO

ESC (10-20) CIT (20-40)

14.0/10.0/10.0
24.4/20.0/20.0

155
159

2

Burke et al6

8

Fixed PBO

ESC (20)
CIT (40)

-
-

123
125

3

Rapaport et al12

8

Flexible
PBO

ESC (10-20)
CIT (20-40)

17.6/20.0/20.0
35.3/40.0/40.0

124
119

4

Colonna et al13

24

Fixed

ESC (10)
CIT (20)

-
-

165
174

5

Montgomery et al5

8

Flexible

ESC (10-20)
VLF (75-150)

12.1/10.0/10.0
95.2/75.0/75.0

146
142

6

Bielski et al4

8

Fixed

ESC (20)
VLF (225)

-
-

97
98

7

Alexopoulos et al14

8

Flexible

ESC (10)
SER (50-200)

-
153.0/200.0/200.0

104
107

8

Kasper et al15

8

Fixed
PBO

ESC (10)
FLU (20)

-
-

170
164

9

Unpublished data

8

Flexible

ESC (10-20)
FLU (20-40)

17.3/20.0/20.0
34.1/40.0/40.0

96
98

10

Baldwin et al16

27

Flexible

ESC (10-20)
PAR (20-40)

13.9/10.0/10.0
25.4/20.0/20.0

165
156

CIT - citalopram; ESC - escitalopram; FLU - fluoxetine; ITT - intent-to-treat (c учетом назначенного лечения; см. в тексте); PAR - paroxetine; PBO - плацебо-контролируемое исследование; SER - sertraline; VLF - venlafaxine XR (extended release), венлафаксин-пролонг.
* Оценки в конце исследования.

Таблица 2. Основные характеристики intent-to-treat выборки в метаанализе

 

Escitalopram(n=1345)

SSRIs(n=1102)

Venlafaxine XR(n=240)

Средний возраст в годах (и СО)

47(17)

47(17)

47(17)

       

Женщины, %

68,6

68,1

61,2

Средние показатели шкалы общей оценки вопросника MADRS (и СО)

29,2(4,4)

29,3(4,5)

29,4(5,3)

Показатели MADRS score >30,%

45,7

45,1

51,7

MADRS - Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (оценочная шкала Монгомери - Асберга); SD стандартное отклонение (СО).

SSRIs - СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; XR - длительного высвобождения (в тексте - пролонг).

Рис. 1. Первая диаграмма соотношения шансов. Оценка различий лечебного воздействия по общей оценке MADRS в конце испытаний представлена для 95% доверительного интервала - ДИ. а - для всех больных и б - для больных с выраженной депрессией (исходные значения по MADRS 30).Положительные значения оценок говорят в пользу эсциталопрама, отрицательные - в пользу препарата сравнения.



Рис. 2. Анализ вероятностного влияния вмешивающихся факторов у всех больных (а) и больных с тяжелой формой депрессии (б) (исходные значения по MADRS 30).
Номера в скобках соответствуют порядковым номерам испытаний (см. табл. 1).
Положительные значения оценок говорят в пользу эсциталопрама, отрицательные - в пользу препарата сравнения.
MADRS - оценочная шкала Монгомери-Асберга, SSRI - СИОЗС; VLF - venlafaxine XR.


Рис. 3. Исходные показатели MADRS.

Оценка различий лечебного воздействия (представлена для 95% ДИ) между эсциталопрамом и препаратами сравнения по общей оценке MADRS в конце исследования, в зависимости от исходной степени тяжести депрессии (эсциталопрам против препаратов сравнения). ESC - escitalopram, MADRS - оценочная шкала Монгомери-Асберга


Рис. 4. Показатели отклика на лечение (определявшегося как снижение выраженности депрессии от исходного уровня на 50% по шкале MADRS) и частоты ремиссий (определявшейся, как общая оценка по MADRS в конце исследования <12; LOCF). В конце исследования (а) - для всех больных и (б) - для больных с тяжелой депрессией (исходные значения по MADRS 30).
Положительные значения оценок говорят в пользу эсциталопрама, отрицательные - в пользу препарата сравнения. Данные о СШ при 95% ДИ.
ESC - escitalopram, LOCF (last-observation-carried-forward) = анализ с учетом последних данных, полученных у недошедших до конца исследования больных, MADRS - оценочная шкала Монгомери-Асберга
SSRI - СИОЗС, VLF - venlafaxine XR.

 

Методы
   
Дозировки препаратов были следующими: эсциталопрам 10-20 мг/сут; циталопрам 20-40 мг/сут, флуоксетин 20-40 мг/сут, пароксетин 20-40 мг/сут, сертралин 50-200 мг/сут или венлафаксин XR 75-225 мг/сут. Четыре испытания из десяти, помимо активного, включали еще и плацебо-контроль [6, 7, 12, 15].
   Большая часть вошедших в метаанализ работ была полностью или частично опубликована [4-7, 12-16].
   Испытуемые должны были быть не моложе 18 лет и соответствовать критериям диагноза БДР по американской классификации DSM-IV. Во всех испытаниях, кроме двух, было соблюдено требование, чтобы показатели выраженности депрессии по шкале Монтгомери-Асберга (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale - MADRS) составляли не менее 22 баллов. В одном испытании [5] этот показатель был равен или выше 18, в другом [4] был равен или более 20, но по шкале Гамильтона (HAM-D) [20].
   Из анализа исключались больные с выраженными нарушениями функции печени, почек и злоупотреблявшие алкоголем, равно как больные с существенными отклонениями лабораторных и ЭКГ-показателей, и лица, гиперчувствительные к препаратам сравнения; исключали также тех, кто получал исследуемые или антипсихотические препараты, или флуоксетин в течение 30 дней, ингибиторы МАО в течение 14 дней, иные антидепрессанты, анксиолитики или снотворные в течение 7 дней периода двойного слепого лечения. Больных рандомизировали на группы, получавшие препараты, доза которых указана в табл. 1, чему предшествовал недельный период "вхождения" (lead-in period).
   Первичной переменной эффективности были показатели MADRS. Первичным исходом (endpoint) - различия в лечебном действии по общей шкале MADRS в конце двойного слепого лечения. Вторичными измеряемыми исходами были податливость лечению (response to treatment) в виде снижения выраженности депрессии от исходного уровня на 50% по шкале MADRS и частота ремиссий (определявшаяся как общая оценка по MADRS в конце исследования и менее 12).

Процедуры статистического анализа
   
Проведена статистическая обработка собранных воедино данных выборки с учетом назначенного лечения (intention-to-treat population - ITT), включавших всех больных, получивших по меньшей мере одну дозу изучаемого препарата и имевших хотя бы один валидный показатель измерения по шкале MADRS, сделанный после определения базисных значений этой шкалы для данного больного.
   Для пропущенных данных применен анализ с учетом последних данных недошедших до финиша больных (last-observation-carried-forward - LOCF) Использовался анализ всех пациентов, начавших лечение (последнее наблюдение переносилось вперед). - Прим. переводчика..
   Для оценки исходной сопоставимости трех терапевтических групп (эсциталомпрам, стандартные СИОЗС и венлафаксин длительного действия - venlafaxine XR) в социодемографических терминах (пол, возраст) и начальной выраженности депрессии (общая оценка по MADRS) использовали анализ вариансы (ANOVA). Метаанализ общей выборки производился с помощью анализа ковариансы (ANCOVA) по показателям общей оценки MADRS, скорректированным на исходные значения, место проведения исследования и вид лечения. Такой же анализ проводился в отношении выборки лиц с выраженной депрессией, определявшихся как базисный показатель по MADRS, равный 30 баллам и более.
   В зависимости от степени гетерогенности эффектов изучаемого лечения предполагалось применять либо модель постоянных эффектов (fixed-effect models), либо модель случайных эффектов (random-effect models). Учитывая отсутствие статистической значимости между эффектами лечения (study-specific treatment-effect test), для анализа обобщенной выборки была применена модель постоянных эффектов.
   Для оценки отклика на лечение (податливость лечению) и частоты ремиссий различия в эффекте лечения определялись в терминах логистической модели соотношения шансов log-odds ratios, когда применяется модель, аналогичная по структуре ANCOVA, а результаты для удобства интерпретации выражаются в виде соотношения шансов - СШ (odds ratios). Все измерения идеальной эффективности (efficacy) приводились с доверительным интервалом (ДИ) для 95% статистической значимости. Все статистические процедуры были двусторонними. Был принят 5% уровень a.
   Чтобы изучить влияние возможных вмешивающихся факторов в основном анализе обобщенной выборки, применялся анализ чувствительности. Основной анализ касался различий эффекта лечения в конце испытания, который составил 8 нед для восьми испытаний и 24 и 27 нед соответственно для двух других испытаний. Анализ чувствительности включал исследование различия в лечении на 8-й неделе для всех испытаний, включение неудавшихся испытаний, сравнение лечебного действия у мужчин и женщин, включение плацебо-контроля, дозировок, фиксированных дозировок против гибкого режима дозирования, и длительность самих испытаний. Два испытания (3 и 8 в табл. 1) были технически неудачными, так как не смогли показать эффективность назначавшегося лечения против плацебо.   

Результаты
   
Из десяти отобранных испытаний в выборку, которую предполагалось анализировать с учетом назначенного лечения (ITT-population), вошли 2743 испытуемых. Из 2687 (98%) пациентов вошли в анализ эффективности эсциталопрама 1345, стандартных СИОЗС 1102 и венлафаксина пролонгированного действия 240.
   Средний возраст больных составил 47 лет (стандартное отклонение 16 лет).
   Исходная выраженность депрессии в группах сравнения статистически значимо не различалась (табл. 2). Внутри каждого испытания суточные дозы препаратов, назначавшиеся на основе рекомендаций производителей, были сопоставимы (см. табл. 1).
   Около 2/3 больных были женщины. В одном из исследований после рандомизации в группе получавших эсциталопрам статистически значимо преобладали жещины (69%), над группой получавших венлафаксин длительного действия (47%, p<0,01). Однако последующий post hос-анализ показал, что эта ситуация не привела к смещению результатов лечения (bias the efficacy) в пользу эсциталопрама [4].
   Средние показатели общей оценки по MADRS  в конце двойного слепого лечения
   В целом лечебный эффект эсциталопрама оказался статистически значимо лучше, чем действие сравниваемых с ним препаратов, и составил 1,07 пункта (балла) по шкале MADRS; 95% ДИ 0,42-1,73, p<0,01 (рис. 1). Эсциталопрам статистически значимо опережал стандартные СИОЗС, а именно: циталопрам, флуоксетин, пароксетин и сертралин, с различием в лечебном действии 1,22 пункта; 95% ДИ 0,50-1,94, p<0,001 (рис. 2,а). Между эсциталопрамом и венлафаксином длительного действия статистически значимых различий обнаружено не было: при различии 0,38 пункта; 95% ДИ - 1,18-1,94 (рис. 2, а).
   Влияние исходной выраженности депрессии    на различие лечебных воздействий
   
Результаты подтвердились и на подгруппе лиц с выраженной депрессией, у которых обобщенный лечебный эффект эсциталопрама по шкале общей оценки MADRS превышал таковой в общей выборке для всех сравниваемых с ним препаратов и составил 2,34 пункта; 95% ДИ 1,22-3,47, p<0,001 (рис. 1, б). В этой подгруппе эсциталопрам был статистически значимо более эффективен, чем стандартные СИОЗС, а именно: циталопрам, флуоксетин, пароксетин или сертралин, с лечебным действием 2,54 пункта; 95% ДИ 1,22-2,81, p<0,001 (рис. 2, б).
   Сравнение эсциталопрама с венлафаксином пролонгом, хотя и было в пользу первого, но статистически не было значимым и составило 1,57 пункта; 95% ДИ - от 0,90 до 4,05 (рис. 2, б). На рис. 3 видно, что чем более выраженной была депрессия, тем больше были различия между эсциталопрамом и препаратами сравнения.
   Из анализа чувствительности исключили два исследования (3 и 8 в табл. 1), в которых не удалось получить различий эсциталопрама с плацебо, после чего был получен терапевтический эффект в пользу эсциталопрама в 0,98 пункта; 95% ДИ 0,25-1,70; p<0,01 для всей (общей) выборки, и 1,57 пункта 1,95 пункта; 95% ДИ 0,72-3,19; p<0,01 для больных с выраженной депрессией.
   Снижение терапевтического эффекта произошло за счет исключения из анализа испытания №8, в котором эсциталопрам был статистически значимо лучше флуоксетина. Поскольку 8 из 10 испытаний длились 8 нед, был проведен анализ чувствительности по данным на 8-й недели. Он показал, что циталопрам опережал препараты сравнения. Для выборки в целом оценка различий составила 0,78 пункта (95% ДИ 0,14-1,42, p<0,05) и для больных с выраженной депрессией - 1,66 пунктов (95% ДИ 0,56-2,76, p<0,01).
   Степень податливости лечению (response rate) в конце периода двойного слепого лечения
   
На рис. 4 показано различие в податливости лечению (определявшееся, как снижение выраженности депрессии от исходного уровня на 50% по шкале MADRS). Для выборки в целом (рис. 4, а), суммарный показатель СШ составил 1,29 (95% ДИ 1,07-1,56; p<0,01) в пользу эсциталопрама (65,8 против 61,6% откликнувшихся на лечение больных).
   СШ отклика на лечение при сравнении эсциталопрама с другими СИОЗС составило 1,31 (95% ДИ 1,06-1,60; p<0,05), а при сравнении с группой получавших венлафаксин длительного действия 1,23 (95% ДИ 0,80-1,89; p=0,35).
   В группе больных с выраженной депрессией по показателям отклика на лечение также лидировал эсциталопрам (67,6% против 57,8%), с соотношением шансов 1,93; 95% ДИ 1,41-2,64; p<0,001 (рис. 4, б). Эсциталопрам был статистически значимо эффективнее стандартных СИОЗС 2,03 (95% ДИ 1,42-2,92; p<0,001), а при сравнении с венлафаксином-пролонгом - 1,61 (95% ДИ 0,85-3,04; p=0,15).
   Частота ремиссий к концу двойного слепого лечения
   
Сравнительная частота ремиссий (определявшаяся как общая оценка по MADRS в конце исследования 12 баллов и менее) также показана на рис. 4. Для выборки в целом (см. рис. 4, а) суммарный показатель соотношения шансов был равен 1,21 (95% ДИ 1,01-1,46; p<0,05), демонстрируя статистически значимое преимущество эсциталопрама (58,1% против 55,0% больных, достигших ремиссии).
   Соответственно, соотношение шансов по числу ремиссий при сравнении эсциталопрама с другими СИОЗС составило 1,20 (95% ДИ 0,97-1,47; p=0,09), тогда как этот показатель при сравнении с венлафаксином был равен 1,29 (95% ДИ 0,84-1,98; p=0,24).
   В группе лиц с тяжелой депрессией эсциталопрам также статистически значимо отличался от препаратов сравнения. Соотношение шансов 1,59; 95% ДИ 1,16-2,16; p<0,01) (см. рис. 4, б); 53,8% против 45,9% ремиссий. В этой группе он опережал другие СИОЗС: СШ 1,56 (95% ДИ 1,09-2,26; p<0,05), тогда как в группе сравнения с венлафаксином этот показатель был 1,72 (95% ДИ 0,91-3,25; p=0,10).
   Возможные влияния вмешивающихся факторов
   Анализ возможных вмешивающихся факторов на результаты лечения в конце исследования (по общей оценке MADRS) показал, что пол не оказывал влияния на результаты, тогда как плацебо-контролируемые испытания, а также исследования, в которых применяли фиксированные дозировки или высокие дозы препараты, вероятно, оказывали большее влияние, увеличивающее разрыв между эсциталопрамом и препаратами сравнения, чем это происходило с контролируемыми испытаниями, в котором не применялось плацебо, и исследованиями, в которых применялись гибкие или малые дозировки (рис. 2, а). Кроме того, испытания, в которых эсциталопрам сравнивали с другими СИОЗС, показали большие различия, чем те, в которых он сравнивался с венлафаксином длительного действия. Результаты, полученные в группе больных с выраженной депрессией, были сходными, за исключением работ, в которых гибкие дозировки сравнивали с фиксированными, и в которых различия были не столь велики, как в общей выборке (рис. 2, б).
   Что касается влияния длительности испытаний, то для всех больных различие составило 1,03 (95% ДИ 0,27-1,79) и 1,19 (95% ДИ -0,08-2,46) для больных тяжелой депрессией. Для двух более длительных испытаний (продолжительность около 6 мес) различие составило 2,41 (95% ДИ 1,09-3,73) для всех больных и 2,08 (95% ДИ - 0,08-4,24) для тяжелобольных.
   Частота отмены препарата
   
Общая частота отмены лекарств у больных составила 17,8% для эсциталопрама и 20,6% для препаратов сравнения (p<0,05); из них 6,7% обусловлены побочными действиями при приеме эсциталопрама и 9,1% - при приеме сравниваемых с ним лекарств (p<0,05). Различие между эсциталопрамом (6,9%) и другими СИОЗС (9,4%) было статистически незначимым, Однако статистически значимым оказалось различие, когда из сравнения исключили циталопрам (6,8% против 10,7%, p<0,01) и когда эсциталопрам сравнивали с венлафаксином длительного действия (6,8% против 13,5%; p<0,05).   

Обсуждение
   
Поскольку на сегодня существует не слишком много рандомизированных клинических испытаний (РКИ), в которых антидепрессанты напрямую сравнивались бы с такими же лекарствами другого класса при достаточным числе больных в каждой "ветви" испытания, то для выявления небольших, но клинически значимых различий приходится применять метаанализ (см., например, Anderson [21]).
   Настоящий метаанализ включал 10 РКИ с двойным слепым контролем, в которых эсциталопрам сравнивали с другими антидепрессантами (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и венлафаксин длительного действия), а иногда еще и с плацебо. До 2/3 больных были женщины и почти половина всех больных страдали выраженной депрессией (>30 баллов по шкале MADRS), что позволило анализировать эту группу больных еще и отдельно.
   Учреждения, где проводились РКИ, в равных долях представляли специализированную помощь (4 РКИ) и систему первичной помощи (4 РКИ) + 2 смешанных РКИ.
   По показателям податливости лечению и способности получать состояние ремиссии эсциталопрам оказался эффективнее всех препаратов сравнения и столь же эффективен, как венлафаксин в метаанализе сравнения с группой СИОЗС [11] (улучшение по MADRS составило на 1,22 пункта больше, чем при применении стандартных СИОЗС).
   Данные прежних трех индивидуальных опорных испытаний (pivotal trials) и предварительные данные еще 4 испытаний [13] не показали очевидных преимуществ эсциталопрама перед стандартными СИОЗС, в частности перед циталопрамом [22]. Последнее удалось доказать при обобщении данных 4 испытаний как при умеренной [9], так и при выраженной депрессии [23].
   В настоящем метаанализе терапевтическое преимущество эсциталопрама также возрастало по мере нарастания выраженности депрессии (например, в группе выраженной депрессии различие по MADRS составило 2,34 в пользу эсциталопрама). Такие же результаты были получены в отношении податливости лечению и частоты ремиссий (различие в пользу эсциталопрама было больше в группе тяжелых больных). Учитывая вторичность анализа, интерпретация этих данных требует определенной осторожности [24].
   Частота плацебо-эффектов также была ниже в группе тяжелых больных с БДД [25]. В таких условиях влияние вмешивающихся факторов снижается и, соответственно, лучше виден собственно антидепрессивный эффект.
   Данные прежних исследований показали определенную гетерогенность антидепрессивного действия препаратов СИОЗС [27]. Как можно объяснить возрастание эффективности эсциталопрама при лечении выраженной депрессии, чего не наблюдается при применении стандартных СИОЗС? Одно из предлагаемых ныне объяснений - аллостерическая модуляция переноса серотонина [28]. Кроме "высокоафинного" первичного центра связывания, который обеспечивает торможение обратного захвата серотонина, существует аллостерический центр с низким сродством ("низкоафинный"), который регулирует степень сродства (affinity) лигандов на первичном центре связывания [29]. Современные исследования показали, что эсциталопрам, когда он связывается с аллостерическим активным центром, обнаруживает способность усиливать свою собственную связь с первичным участком связывания.
   Правовращающий энантиамер (R-citalopram) также потенцирует связь эсциталопрама с первичным активным участком связывания, но в меньшем масштабе, чем эсциталопрам [28]. Эти результаты предоставляют альтернативное объяснение гипотезе двойного торможения обратного захвата серотонина и норадреналина, неизбежно ассоциируемой с преимуществами антидепрессивной активности венлафаксина по сравнению с СИОЗС. Эсциталапрам уменьшает свой собственный показатель диссоциации комплекса переносчик - серотонин, вероятно, через аллостерический участок [28], что приводит к более длительному торможению переносчика и более высокому содержанию внеклеточного серотонина.
   Устойчивое увеличение уровней серотонина, вероятно, является самым главным в механизме действия антидепрессанта.
   Таким образом, несмотря на то что венлафаксин может быть более действенным, чем большинство СИОЗС, гипотетический механизм действия эсциталопрама может объяснить, почему он, являясь столь же эффективным, как венлафаксин, переносится лучше, чем СИОЗС [4, 5].
   Вероятное ограничение данного метаанализа связано с несовпадением сроков лечения. Несмотря на то что большинство данных было получено в испытаниях, длившихся 8 нед (8 из 10 испытаний), в него были включены данные и двух долгосрочных испытаний - 24 и 27 нед. И хотя результаты этих длительных испытаний были несколько лучшими, анализ чувствительности, сделанный на 8-й неделе для всех 10 испытаний, показал, что результаты остались прежними. То же самое показано и при исключении из метаанализа 2 долгосрочных испытаний.
   При оценке результатов ad hoc-анализа приходится задумываться на вопросом, зависел ли исход лечения от смещения (ошибка) при отборе пациентов и их ожиданий [30]. Поскольку анализ показывает, что эсциталопрам превосходит активные препараты сравнения в плацебо-контролируемых исследованиях, равно как в исследованиях фиксированных и высоких доз, статистические сравнения между этими показателями не производились, поэтому их можно расценить лишь как эмпирические данные.
   Эти факторы релевантны для РКИ и могут совершенно не подходить для лечения в условиях первичной помощи. Как и в других метаанализах [10, 11], существует несоразмерность оценок по отношению к 1 или 2 препаратам сравнения. Так, циталопрам (n=577) назначали большему числу больных, по сравнению с флуоксетином (n=262), пароксетином (n=156) и сертралином (n=107), но обобщенные результаты совсем не обязательно отражают статистически значимое различие эсциталопрама от каждого из СИОЗС.
   Однако несоразмерность влияния одного или более испытаний ограничена, поскольку число больных в каждом испытании было примерно одинаковым - от 194 (испытание №9) до 339 (испытание №4). Наконец, несмотря на то что одно из вошедших в настоящий метаанализ испытаний было сделано на больных престарелого возраста, а в другие испытания также входили больные старше 65 лет, число таких больных было недостаточно для экстраполировани данных метаанализа на популяцию пожилых больных.
   Насколько полученные данные пригодны для клинической практики? Обычно различие в 2 балла по MADRS считается клинически значимым Клиническая значимость (КЗ) означает значимость эффекта вмешательства для врачебной практики (например, полученный в испытании высокий процент излеченных больных). Однако величина полученного эффекта может быть случайной (например, в силу малого числа больных), поэтому КЗ не идентична понятию "статистическая значимость", которая означает неслучайность различий сравниваемых групп (величина клинического эффекта при этом может быть ничтожной).. В настоящем метаанализе среднее различие в терапевтическом действии, составившее 1,7 балла, - маловато, но статистически значимо (т.е. неслучайно). При этом тот же показатель в группе больных с выраженной депрессией (свыше 30 баллов по MADRS), составивших почти половину всех обследованных, был равен 2,34 балла. В 5 РКИ, в которых эсциталопрам сравнивали с плацебо [6-8, 12, 31], скорректированный средний показатель терапевтических различий по MADRS был равен 3 баллам и показатель отклика на лечение в анализе LOCF (см. ранее) после 8 нед лечения составил 37, 3% для плацебо (n=738) и 52,9% для эсциталопрама (n=851). Этот же показатель в группе больных с выраженной депрессией был равен 3,3 балла с показателем отклика на лечение 34,5% для плацебо (n=333) и 50,8% для эсциталопрама (n=384). Таким образом, разница превышала 15%, что было расценено как клинически значимый результат [32].
   В группе тяжелых больных скорректированный средний показатель терапевтических различий по MADRS в 2,1 балла соответствовал различию показателей отклика на лечения в 14,6% (76,1% для эсциталопрама и 61,5% для циталопрама) [23].
   Есть точка зрения, что даже скромное различие между результатами лечения в соотношении больных, достигающих ремиссии, в реальной терапевтической практике, скорее всего, будет рассматриваться как преимущество [30].   

Заключение
   
Как показал метаанализ, по изменениям оценок эффективности по MADRS до и после лечения, а также показателям отклика на лечения и достижения ремиссии, эсциталопрам опережал препараты сравнения (циталопрам, флюоксетин, пароксетин, сертралин и венлафаксин длительного действия). Эти различия со стандартными (конвенцианальными) СИОЗС могут объясняться механизмом его действия.
   Исходя из меньшего количества отмен эсциталопрама в связи с побочными действиями, можно говорить о его лучшей переносимости и лучшем соотношении пользы и риска, чем у других антидепрессантов.   

Литература
1. Coryell W, Scheftner W, Keller M et al. The enduring psychosocial consequences of mania and depression. Am J Psychiatry 1993; 150: 720-7.
2. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: 1498-504.
3. Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitaiopram and R-fluoxetine. Biol Psychiatry 2001; 50: 345-50.
4. Bielski RJ, Ventura D, Chang CC. A double-blind comparison of escitaiopram with venlafaxine XR in the treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2004; 65: 1190-6.
5. Montgomery SA, Huusom AKT, Bothmer J. A randomised study comparing escitaiopram with venlafaxine XR in primary care patients with major depressive disorder. Meuropsychobiology 2004; 50: 57-64.
6. Burke WJ, Gergel I, Bose A. Fixed-dose trial of the single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 2002; 63: 331-6.
7. Lepola UM, Loft H, Reines EH. Escitalopram (10-20 mg/day) is ef fective and well tolerated in a placebo-controlled study in depres sion in primary care. Int Clin Psychophnrmacol 2003; 18: 211-7.
8. Wade A, Lemming OM, Hedegaard KB. Escitalopram 10 mg/day is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in de pression in primary care. Int Clin Psychopharrmcol 2002; 17: 95-102.
9. Auquier P, Robitail S, Llorca PM et al. Comparison of escitalo pram and citalopram efficacy: a meta-analysis. Int J Psychiatry din Pract 2003; 7: 259-68.
10. Thase ME, Entsuah AR, Rudolph RL. Remission rates during treat ment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Psychiatry 2001; 178: 234 41.
11. Smith D, Dempster C, Glanville J et al. Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-analysis. Br J Psychiatry 2002; 180: 396-404.
12. Rapaport MH, Bos A, Zheng H. Escitalopram continuation treatment prevents relapse of depressive episodes. Clin Psychiatry 2004; 65: 44-9. See also: www.forestclinicaltrials.com/CTR/CTRController /CTRViewPdf?_ file_id=scsr/SCSR_SCT-MD-02_final.pdf (accessed 2006Febl5).
13. Colonna L, Andersen HF, Reines EH. A randomised, double-blind, 24-week study of escitalopram (10 mg/day) versus citalopram (20 mg/day) in primary care patients with major depressive disor der. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1659-68.
14. Alexopoulos GS, Privitera W, Ventura D et al. Fixed dose of esci talopram (10 mg/day) and a flexible dosing regimen of sertraline (50-200 mg/day) in a randomised, double-blind comparison in de pressed patients. World J Biol Psychiatry 2004; 5 (Suppl. 1): 97.
15. Kasper S, de Swart H, Andersen HF. Escitalopram in the treatment of depressed elderly patients. Am J Gerialr Psychiatry 2005; 13: 884-91.
16. Baldwin DS, Huusom AKT, Maehlum E. Escitalopram and paroxe- tine compared to placebo in the treatment of generalised anxiety disorder (GAD). Eur Neuropsijchopharmacol 2004; 14 (Suppl. 3): S311-2.
17. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry 1979; 134: 382-9.
18. Bech P, Tanghoj P, Cialdella P et al. Escitalopram dose-response revisited: an alternative psychometric approach to evaluate clinical effects of escitalopram compared to citalopram and placebo in patients with major depression. Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7: 283-90.
19. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-IV). 4th ed. Washington: the Association, 1994.
20. Hamilton M. A rating scale for depression. Neural Neurosurg Psychiatry 1960; 23: 56-62.
21. Anderson IM. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability. J Affect Disord 2000; 58: 19-36.
22. Svensson S, Mansfield PR. Escitalopram: superior to citalopram or a chiral chimera? Psychother Psychosom 2004; 73: 10-6.
23. Moore N, Verdoux H, Fantinoe B. Prospective, multicentre, ran domized, double-blind study of the efficacy of escitalopram versus citalopram in outpatient treatment of major depressive disorder. Int din Psychopharmacol 2005; 20: 131-7.
24. Thase ME. Treatment of severe depression. J Clin Psychiatry 2000; 61 (Suppl. l): 17-25.
25. Llorca PM, Azorin JM, Despiegel N et al. Efficacy of escitalopram in patients with severe depression: a pooled analysis. Int J Clin Pract 2005; 59: 268-75.
26. Montgomery SA, Lecrubier Y. Is severe depression a separate indi cation? European College of Neuropsychopharmacology Consen sus Meeting September 20, 1996, Amsterdam. Eur Neuropsy-chopharmacol 1999; 9: 259-64.
27. Edwards JG, Anderson I. Systematic review and guide to selection of selective serotonin reuptake inhibitors. Drugs 1999; 57: 507-33.
28. Sanchez C, Bogeso KP, Ebert B et al. Escitalopram versus citalo pram: the surprising role of the R-enantiomer. Psychopharmacology (Berl) 2004; 174: 163-76.
29. Plenge P, Mellerup ET, Laursen H. Affinity modulation of [3H]imipramine, [3H]paroxetine and [3H]citalopram binding to the 5-HT transporter from brain and platelets. Eur J Pharmacol 1991; 206: 243-50.
30. Lieberman JA, Greenhouse J, Hamer RM et al. Comparing the ef fects of antidepressants: consensus guidelines for evaluating quan titative reviews of antidepressant efficacy. Neuropsychopharmacol ogy 2005; 30: 445-60.
31. Ninan PT, Ventura D, Wang J. Escitalopram is effective and well tolerated in the treatment of severe depression [poster]. Presented at the Congress of the American Psychiatric Association, May 17-22, 2003, San Francisco, CA.
32. Bech P, Tanghoj P, Andersen HP et al. Citalopram dose-response revisited using an alternative psychometric approach to evaluate clinical effects of four fixed citalopram doses compared to placebo in patients with major depression. Psychopharmacology (Berl) 2002; 163: 20-5.



В начало
/media/psycho/06_02/68.shtml :: Wednesday, 29-Nov-2006 23:07:24 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster