Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 11/N 2/2006 ОКНО В МИР

Дулоксетин при длительной терапии депрессивных расстройств (расширенный реферат)


J.Raskin, D.J.Goldstein, C.H.Mallinckrodt, M.B.Ferguson

США

Депрессивные расстройства являются третьими по стоимости и выраженности инвалидизирующего влияния из всех заболеваний в Соединенных Штатах [1, 2]. Депрессивные расстройства по крайней мере однажды были диагностированы у 18 млн человек в США и 340 млн человек в мире [3]. Согласно международным прогнозам к 2020 г. депрессия станет второй из самых часто встречаемых причин утраты трудоспособности в мире [4]. Примерно в 20% случаев депрессия протекает хронически и без ремиссий [5], особенно при отсутствии адекватной терапии. Вероятность развития рецидива у пациентов, перенесших хотя бы один эпизод депрессии в возрасте 12 лет, составляет приблизительно 60%, у пациентов старше 45 лет она увеличивается [5]. Пациенты с депрессивными расстройствами имеют более высокие показатели смертности, что в некоторой мере обусловлено повышенной опасностью самоубийства [6, 7]. Более того, пациенты, страдающие депрессивными расстройствами, обходятся системе здравоохранения приблизительно в 2 раза дороже, чем пациенты, не страдающие депрессией [8]. Таким образом, улучшение имеющихся возможностей терапии депрессии, в том числе обладающих благоприятным профилем безопасности в условиях длительного лечения, способно оказать выраженное влияние на эпидемиологию депрессии в целом.
   Несмотря на несомненные достижения в области антидепрессивной терапии, некоторые ограничения в использовании препаратов, касающиеся как эффективности, так и безопасности, по-прежнему имеются. Так, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) в большей степени заслужили доверие врачей, чем трициклические антидепрессанты (ТЦА) по причине главным образом улучшенного профиля безопасности, который выражается в меньшей частоте антихолинергического побочного действия, развития ортостатической гипотензии, седативного эффекта и токсичности при превышении терапевтической дозы. В то же время некоторые данные свидетельствуют о том, что вероятность достижения ремиссии (балл 7 и менее по шкале депрессии Гамильтона, 17 пунктов [HAM-D-17]) при терапии СИОЗС меньше, чем в случае применения ТЦА [9–13]. Только 30–40% всех пациентов достигают ремиссии при лечении СИОЗС [14, 15], и приблизительно столько же пациентов не дают ответа на терапию (т.е. имеют менее чем 50% редукцию общего балла HAM-D-17) согласно результатам плацебо-контролируемых исследований [15]. Более того, самые новые представители этого класса антидепрессантов мало или совсем не позволяют ускорить наступление терапевтического действия. Как предполагается, более мощный терапевтический эффект может обеспечить препарат с двойным серотонинергическим и норадренергическим действием в отличие от тех, которые воздействуют только на одну нейрохимическую систему [16, 17]. Группа сотрудников Датского университета по изучению антидепрессантов (Danish University Antidepressant Group) получила данные о том, что ТЦА кломипрамин, который обладает выраженным влиянием как на серотонинергическую, так и на норадренергическую системы, имеет более значительный клинический эффект, чем СИОЗС циталопрам и пароксетин [18, 19]. Дезипрамин, способный мощно влиять на обратный захват норадреналина, как сообщалось, повышает эффективность СИОЗС флуоксетина [20]. Известно также, что антидепрессант венлафаксин в высоких дозах обладает способностью к двойному ингибированию обратного захвата серотонина и норадреналина и позволяет добиться более высоких показателей ремиссии, чем СИОЗС [16]. Приведенные сведения подтверждают предположение о том, что влияние более чем на одну моноаминовую систему методом подавления обратного захвата нейромедиаторов может иметь более высокое терапевтической значение, связанное с улучшением итогового результата купирующей терапии пациентов, страдающих депрессивными расстройствами.
   Дулоксетин является мощным и сбалансированным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина [21]. В данном случае под балансом понимается доказанная в доклинических фармакологических исследованиях способность препарата с небольшим различием в аффинитете связываться с белками-переносчиками и норадреналина, и серотонина. Дулоксетин не продемонстрировал сколько-нибудь значительного сродства к мускариновым, гистаминергическим, a-адренергическим, допаминергическим, серотонинергическим и опиатным рецепторам [21, 22], что в свою очередь свидетельствует о возможности мощного антидепрессивного действия препарата, которое не сопровождается существенными ограничениями со стороны безопасности.
   Эффективность дулоксетина в отношении эмоциональных и болезненных соматических симптомов депрессии была продемонстрирована в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [23–26]. Безопасность и переносимость дулоксетина также были подтверждены в исследованиях купирующей терапии [23–26]. К числу наиболее часто отмечаемых нежелательных явлений дулоксетина в плацебо-контролируемых исследованиях при использовании препарата в интервале доз от 40 до 120 мг/сут относились лишь тошнота, головная боль, сухость во рту, слабость и бессонница. Из всех указанных нежелательных явлений более чем в 1% случаев к отмене терапии вели только тошнота, головокружение и сонливость. Показатели безопасности и эффективности дулоксетина не различались существенным образом между собой в разных демографических подгруппах пациентов (учитывались параметры возраста, пола и этнической принадлежности). Однако учитывая, что депрессия является хроническим заболеванием с рекуррентным течением, согласно современным рекомендациям антидепрессанты должны применяться в течение не менее чем 9 мес [27].   

Метод
   Цели исследования
   Главная цель исследования заключалась в оценке безопасности дулоксетина в режиме дозирования от 40 до 60 мг 2 раза в день у пациентов с диагнозом депрессивного расстройства. Второстепенные цели включали оценку эффективности при длительной терапии дулоксетином и оценку качества жизни пациентов, которые осуществлялись с применением описанных далее методов.
   Дизайн исследования
   В исследовании участвовали 52 центра, длительность терапии составила 52 нед. Исследование носило открытый характер и содержало только одну терапевтическую группу амбулаторных пациентов, которые по своему состоянию соответствовали критериям депрессивного расстройства.
   Пациенты
   Пациенты набирались в исследование в рамках обычной клинической практики, а также по специальным объявлениям. Они были не моложе 18 лет, страдали депрессивным расстройством в соответствии с критериями DSM-IV, а также при оценке по шкале общего клинического впечатления – тяжесть (CGI-S) их состояние соответствовало 3 баллам и более на визитах 1 и 2. Пациенты не страдали в качестве предшествующего или сопутствующего заболевания шизофренией, биполярным расстройством, а также расстройствами личности и умственной отсталостью, так как эти заболевания могли бы отрицательно сказаться на способности пациентов следовать протоколу.
   Терапия
   Пациенты 2 раза в день получали дулоксетин в равных дозах от 40 до 60 мг (суточная доза составляла от 80 до 120 мг) в форме капсул по 20 мг на протяжении до 52 нед. С целью оптимизации проводимой терапии дозы постепенно снижали в интервале от 60 мг 2 раза в день и до 40 мг два раза в день согласно клиническому мнению врача о переносимости и эффективности терапии. Пациентов, которые не переносили терапию 40 мг дулоксетина 2 раза в день, исключали из исследования.
   Сопутствующая терапия
   К применению в рамках исследования было разрешено большинство препаратов, включая антигипертензивные, противоаритмические, антибактериальные средства и поливитамины, для обеспечения большей применимости результатов исследования к обычной клинической практике. Не разрешались к сопутствующему использованию только препараты, которые по своему основному действию оказывали влияние на центральную нервную систему, так как их применение могло исказить результаты исследования.
   Методы оценки эффективности
   Эффективность оценивали с помощью шкалы CGI-S [29] (главный показатель эффективности), шкалы HAM-D-17 [30] вопросника для оценки депрессии Бека (BDI-II) [31], и шкалы общего впечатления пациента – улучшение (PGI-I) [29]. Оценку качества жизни измеряли сами пациенты с помощью шкалы нетрудоспособности Шихана [32]. Все показатели оценивали на неделях 6, 28, 52 либо на визите досрочного прекращения участия в исследовании, кроме шкал PGI-I и CGI-S, оценки по которым проводили на всех визитах. Пациентов определяли как респондеров (ответившие на терапию) при условии, что у них было отмечено снижение исходного балла по шкале HAM-D-17 не менее чем на 50%. Пациентов определяли как достигших ремиссии при условии, что у них установлен общий балл HAM-D-17 не более 7. Начало терапевтического действия определяли методом оценки вероятности улучшения на начальных визитах, а само улучшение определялось как изменение не менее чем на 1 балл в сторону улучшения оценки по шкале CGI-S либо достижение оценки по шкале PGI-I в 3 балла или менее.
   Методы оценки безопасности
   Методы оценки безопасности включали определение уровня спонтанно сообщаемых нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений (госпитализация, рак, устойчивая нетрудоспособность, угрожающие жизни состояния или др.), жизненно важных показателей функционирования организма, электрокардиографию (ЭКГ) и лабораторные исследования. Данные о нежелательных явлениях и жизненно важные показатели функционирования организма собирали на каждом визите. Нежелательные явления, возникшие в процессе терапии, определяли как такие нежелательные явления, которые возникли либо ухудшились после начала лечения. Биохимические анализы выполняли до начала лечения и затем на неделях 1, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 и 52 либо при досрочном прекращении пациентом участия в исследовании. Гематологические анализы выполняли до начала лечения и затем на неделях 1, 3, 4, 28 и 52 или при досрочном прекращении пациентом участия в исследовании.
   Электрокардиография выполнялась при исходной оценке состояния до начала лечения; затем на неделях 1, 6, 28 и 52 либо при досрочном прекращении участия в исследовании.
   Методы статистической обработки данных

Средние изменения между исходной и последней оценками лабораторных показателей, жизненно важных показателей функционирования организма и интервалов ЭКГ определяли методом дисперсионного анализа с использованием моделей фиксированных переменных, определявшими исследователя в качестве коварианты. Средние изменения во времени и изменения категории (модели для оценки изменяющихся во времени показателей) определяли методом вероятностных повторных измерений со смешанными моделями. Модели для определения средних изменений включали исследователя, визит, исходное значение показателя и корреляцию между исходной оценкой и визитом в качестве фиксированных переменных. В случае если не оговаривается специально, представленные результаты получены методом повторных измерений.

Результаты
   Распределение пациентов
   Настоящая работа основана на данных по 1279 пациентам, из которых 553 завершили 52 нед открытой терапии в рамках исследования. Из них 540 пациентов завершили все запланированные визиты, а 520 пациентов получали дулоксетин в течение не менее 360 дней. Данные, полученные в ходе исследования, представляют собой приблизительно 808 пациентолет терапии дулоксетином с наиболее частой продолжительностью лечения 267 дней. Большинство принимавших участие в исследовании пациентов – женщинаы (72,6%), а преобладающими среди участников этническими принадлежностями явились испанская (45,7%) и европейская (42,4%). Средний возраст (включая стандартное отклонение – SD) составил 44,4 (13,2) года, при этом 101 пациент был в возрасте 65 лет и старше (возрастной диапазон 18–87 лет).
   После окончания приблизительно 2 нед терапии пациенты, которые не переносили терапию 80 мг дулоксетина в сутки (40 мг 2 раза в день) были исключены из исследования. Около половины (49,3%) пациентов получали максимальную дозу в соответствии с протоколом 120 мг/сут (60 мг 2 раза в день) в качестве окончательной дозы, на которой они завершили терапию; 50,6% пациентов получали дозу 120 мг/сут только в течение некоторого времени, но не до конца исследования. Терапевтический комплаенс оценивали на каждом визите, он находился в пределах от 93,0% (неделя 1) до 100% (неделя 44).
   Отмена терапии
   Приблизительно 42,2% пациентов полностью завершили 52-недельное исследование. Причинами выбывания из исследования явились: нежелательные явления (17%), личные причины/другое (10,2%), выпадение пациента из наблюдения врача (9,3%), несоблюдение режима терапии – нонкомплаенс (6,6%), неэффективность (5,9%), решение спонсора (3,2%), нарушение протокола (3,1%), решение врача (0,9%), другое (0,4%) и смерть (0,1% – причиной смерти была остановка сердца в результате полученной травмы, несовместимой с жизнью). Выбыли из исследования 13 (1,0%) пациентов на протяжении последних 2 нед исследования, когда терапия уже была отменена: между визитом 18 (неделя 52) и визитом 19 (неделя 54). Среди нежелательных явлений, наиболее часто приводивших к отмене терапии, были отмечены: тошнота (1,5%), сонливость (1,4%), рвота (0,9%), развитие гипоманиакального состояния (0,8%), беременность (0,8%), головокружение (0,6%), бессонница (0,6%) и артериальная гипертензия (0,6%). Большинство указанных явлений имело место в начале исследования.
   Оценка эффективности
   
Все значения средних изменений показателей эффективности на неделях 6, 28 и 52 характеризуются высокой статистической достоверностью (p<,001) в любой момент измерения. При этом средние изменения балла CGI-S, главного показателя эффективности, на неделях 6, 28 и 52 составили –2,2, –2,9 и –3,0 соответственно, тогда как исходное среднее значение этого показателя было 4,6. Балл 1 по шкале CGI-S свидетельствует об отсутствии симптоматики. Таким образом, средний балл 1,6 на неделе 52 указывает на то, что многие участники исследования достигли полного устранения симптоматики.
   В отношении общего балла HAM-D-17 среднее исходное значение этого показателя составило приблизительно 22,5, а средние изменения на неделях 6, 28 и 52 – –13,1, –16,6 и –17,4 соответственно. Аналогичную тенденцию в динамике средних изменений наблюдалась в отношении всех дополнительных факторов в рамках HAM-D-17 (тревога, сон, заторможенность и ключевые депрессивные симптомы – подшкала Maier и подшкала ключевых симптомов), общего балла BDI-II и 3 компонентов шкалы нетрудоспособности Шихана.
   Нежелательные явления
   
Большинство возникших в процессе терапии нежелательных явлений характеризовалось легкой или умеренной степенью выраженности. Частота встречаемости нежелательных явлений, возникших в процессе терапии, была относительно более низкой в период с 9-й по 52-ю неделю, чем в первые 8 нед лечения. Все возникшие в процессе терапии нежелательные явления, которые в период с 9-й по 52-ю неделю отмечены с частотой 5% пациентов и более, с той же или большей частотой определялись в течение первых 8 нед лечения. Возникшие в процессе терапии нежелательные явления, которые встречались не менее чем у 2% пациентов, и при этом были отмечены чаще в течение последних 44 нед, чем в период первых 8 нед лечения, включали ОРВИ, боль в пояснице, артериальную гипертензию, прибавку массы тела, воспалительный процесс верхних дыхательных путей, артралгию и гриппоподобные состояния.
   Частота серьезных нежелательных явлений из расчета на одного пациента в год на длительность приема препарата была низкой – приблизительно 1 нежелательное явление на 13 лет приема препарата. В общей сложности 64 пациента перенесли серьезные нежелательные явления. Исследователи расценили большинство из этих серьезных нежелательных явлений как не связанные с приемом дулоксетина. Серьезные нежелательные явления, произошедшие более чем у 1 пациента, включали суицидальные мысли (7 пациентов), суицидальные попытки (7 пациентов), несчастные случаи (3 пациента), перелом бедра (3 пациента), стенокардию (2 пациента), тревогу (2 пациента), желчнокаменную болезнь (2 пациента), спутанность сознания (2 пациента), усиление депрессии (2 пациента), рецидив депрессии (2 пациента), манию (2 пациента), преднамеренное превышение терапевтической дозы (2 пациента) и т.д.
   Влияние на сердечно-сосудистую систему
   Жизненно важные показатели функционирования организма (АД и пульс в положении лежа и стоя) определяли на каждом визите. Среднее изменение между исходной и последней оценками систолического и диастолического АД в положении стоя и лежа составило менее 1 мм рт. ст. и не имело статистически значимых отличий от нуля. Статистически значимое среднее увеличение показателей наблюдали в отношении пульса в положении стоя (1,5 уд/мин) и в положении лежа (1,8 уд/мин).
   При сравнительном анализе пациентов с повышенным и нормальным АД средние изменения систолического и диастолического АД в положениях стоя и лежа не различались между собой статистически значимым образом.
   Статистически значимые изменения в ЭКГ-интервалах также не были выявлены в процессе исследования. В частности, среднее изменение между исходной и последней оценками продолжительности интервала QTcF составило 0,52 мс и незначительно отличалось от нуля. Средние изменения продолжительности интервала QTcF составило –3,43 мс на 4-й неделе, 1,84 мс на 28-й неделе и 0,44 мс на 52-й неделе. У 1 пациентки в процессе лечения выявлено патологическое увеличение продолжительности интервала QTcF (і470 мс), а также у 1 пациента (QTcFі450 мс).
   Масса тела
   Средние изменения мессы тела на начальном этапе терапии носили отрицательный характер (уменьшение), в середине терапии средние изменения массы тела были близкими к нулю, а в конце лечения они приобрели положительный характер (прибавка). После 52 нед терапии методом повторных измерений было определено статистически значимое среднее увеличение массы тела, равное 2,4 кг (при определении методом выноса последнего измеренного значения среднее изменение составило 1,1 кг).
   Лабораторные исследования
   Значимые средние изменения между исходной и последней оценками наблюдали в отношении ряда лабораторных показателей. Величина таких средних изменений была относительно небольшой при сравнении с исходными средними значениями, а стандартные отклонения не были расценены как клинически значимые в свете того, что показатели, выходящие за пределы нормальных, встречались редко. Более того, анализ методом повторных измерений в отношении основных лабораторных показателей позволил определить модель их изменений во времени. В целом на протяжении первых 12 нед терапии отмечено среднее увеличение некоторых показателей. Величина средних изменений лабораторных показателей после 12 нед терапии имела тенденцию к снижению, а к 52-й неделе лечения средние изменения, как правило, становились близкими к нулю.
   Детальное исследование данных по пациентам с отклонениями лабораторных показателей позволило установить, что эти отклонения, как правило, носили транзиторный характер и возвращались к норме на фоне продолжения терапии; не было выявлено корреляции с длительностью терапии и связи с клинической симптоматикой.

Обсуждение
   
Эффективность дулоксетина в рамках купирующей терапии депрессивного расстройства была установлена ранее в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [26]. По результатам 4 исследований дулоксетин значительно превосходил плацебо по показателю среднего изменения между исходной и последней оценками главного параметра эффективности – общего балла HAM-D-17. Оценки вероятности достижения ремиссии (общий балл HAM-D-17Ј7) составляли от 43 до 57%. Значительные отличия от плацебо при оценке эмоциональных симптомов депрессии (фактор ключевых симптомов и подшкала Maier HAM-D), болезненных соматических симптомов (визуально-аналоговые шкалы оценки боли) и состояния в целом (CGI-S) были выявлены уже на неделе 1 терапии.
   Несмотря на то что интерпретация результатов открытого исследования должна осуществляться с осторожностью, тем не менее показатели вероятности достижения ремиссии в этом 52-недельном исследовании достаточно высоки, что свидетельствует об эффективности дулоксетина при терапии депрессивного расстройства. Его эффективность была подтверждена по всем оцениваемым параметрам (включая оценку врача и пациента). Факт того, что предполагаемый уровень полного завершения исследования составлял 10%, а в действительности он оказался равным 40,7%, также свидетельствует об эффективности и безопасности дулоксетина при лечении депрессивного расстройства.
   Начало терапевтического эффекта – фактор, который представляет крайнюю важность, но с трудном поддается определению и оценке [35]. Связанные с этим вопросы требуют еще большей осторожности при открытом исследовании. Однако наблюдавшиеся высокие уровни улучшения на неделях 1 и 2 терапии согласуются с полученными ранее результатами двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых дулоксетин значительно превосходил плацебо уже на 1-й неделе терапии по целому ряду показателей уменьшения тяжести симптоматики [23]. Около половины всей редукции общего балла HAM-D-17 обусловлено улучшением в области ключевой депрессивной симптоматики, оцениваемой такими разделами HAM-D-17, как подшкала Maier и факторы ключевой симптоматики.
   Совокупность всех имеющихся в настоящее время данных свидетельствует о том, что именно ремиссия должна являться главным показателем эффективности, а не ответ на терапию. Под ремиссией подразумевается более полная редукция всего спектра симптомов депрессии, чем при ответе на терапию. Не достигшие ремиссии респондеры могут испытывать значительную остаточную симптоматику, при этом известно, что пациенты с остаточными симптомами имеют более высокий риск развития обострения или рецидива [36]. Оценка вероятности ремиссии после 6 нед терапии в данном исследовании (50,8%) сравнима с оценкой вероятности ремиссии, имевшей место в 8-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых применялись близкие дозы дулоксетина [23–25].
   Продемонстрированная эффективность и высокие показатели ремиссии могут быть обусловлены сбалансированным ингибированием обратного захвата и 5-HT, и НА, поскольку предыдущие исследования показали, что двойные ингибиторы обратного захвата более эффективны, чем препараты с подавлением обратного захвата только одного нейромедиатора [16, 18–20]. Вероятность достижения ремиссии после 52 нед терапии в данном исследовании лишь немного уступала показателям ответа на терапию (81,8 и 89,1% соответственно), что свидетельствует о том, что пациенты, ответившие на лечение, имеют высокую вероятность полного разрешения симптоматики. Дулоксетин продемонстрировал эффективность в отношении терапии как эмоциональных, так и болезненных соматических симптомов депрессии [26], и, возможно, это объясняет высокие показатели ремиссии, а также факт того, что большинство пациентов, ответивших на терапию дулоксетином, также достигли ремиссии.
   Результаты данного исследования свидетельствуют о безопасности применения дулоксетина и его хорошей переносимости в условиях длительной терапии. Большинство возникших в процессе терапии нежелательных явлений имели легкую либо среднюю степень выраженности, возникали в начале исследования и носили преходящий характер. В течение первых 8 нед терапии частота встречаемости и характер возникавших нежелательных явлений принципиально не отличались от частоты встречаемости и характера нежелательных явлений, наблюдавшихся в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях длительностью 8–9 нед. Возникшие в течение последних 44 нед терапии нежелательные явления, для которых частота встречаемости составляла не менее 2% и при этом они наблюдались чаще, чем в первые 8 нед лечения, включали грипп, боль в пояснице, воспалительный процесс верхних дыхательных путей, артралгию и гриппоподобные состояния, и еще одно нежелательное явление, которое в равной степени может быть обусловлено улучшением состояния при депрессии, – увеличение массы тела. Частота встречаемости спонтанно сообщаемых нежелательных явлений, связанных с сексуальной функцией, была низкой. Однако в отношении сексуальной функции спонтанно сообщаемые нежелательные явления, как правило, не отражают их действительную встречаемость, более точные оценки этого показателя могут быть получены с помощью валидизированных структурированных вопросников [37]. В связи с этим в серии из четырех двойных слепых плацебо-контролируемых и пароксетин-контролируемых исследований продолжительностью до 9 мес использовалась Аризонская шкала оценки сексуальной функции, что позволило обеспечить сравнение частоты встречаемости половой дисфункции у пациентов, получавших дулоксетин, и у пациентов, лечившихся пароксетином и плацебо; результаты анализа совокупных данных по этим исследованиям показали, что частота встречаемости сексуальной дисфункции у пациентов в условиях длительной терапии (Ј9 мес) дулоксетином не отличается статистически значимо от величины этого показателя на фоне приема плацебо [38].
   Пациенты, которые хорошо переносили терапию дулоксетином в течение начального периода исследования, как правило, хорошо переносили и дальнейшее лечение, что свидетельствует о том, что ограничения, связанные с переносимостью при длительной терапии дулоксетином, минимальны, если вообще присутствуют. Доля пациентов, завершивших участие в исследовании согласно протоколу (42,2%), благоприятным образом отличается от той, которая была установлена при совокупном анализе 6- и 12-месячных клинических исследований венлафаксина (38%) [39]. Учитывая, что безопасность дулоксетина благоприятно отличается от безопасности общепринятых в настоящее время методов лечения депрессии, а также то, что количество возникших в начале терапии нежелательных явлений со временем сокращается, отсутствуют персистирующие нежелательные явления и высок терапевтический комплаенс со стороны пациентов при двухразовом режиме терапии, результаты данного исследования предоставляют собой важное доказательство возможности и целесообразности длительной терапии дулоксетином, необходимость которой согласуется с клиническими рекомендациями по лечению депрессии.
   Дулоксетин приводил к небольшим средним изменениям АД (менее 1 мм рт. ст.) и частоты сердечных сокращений (менее 2 уд/мин) и при этом не оказывал существенного влияния на продолжительность интервалов QT (средние изменения QTc были, по сути, равны нулю). Половина случаев артериальной гипертензии разрешалась без специальной терапии и не требовала отмены дулоксетина. Пациенты с сопутствующей артериальной гипертензией чувствовали себя хорошо и демонстрировали в среднем снижение АД по сравнению с нормотензивными пациентами. Частота визитов и продолжительность исследования в течение года могут объяснить более высокий процент встречаемости артериальной гипертензии (4,4% случаев, половина из которых вернулась к исходному уровню давления), выявленной в рамках данного исследования, по сравнению с плацебо-контролируемыми короткими исследованиями, в которых частота развития устойчивой гипертензии на фоне терапии дулоксетином была близкой к плацебо. Для сравнения уровень развития артериальной гипертензии при терапии пролонгированной формой венлафаксина (интервал доз в пределах от 75 до 225 мг/сут) в плацебо-контролируемых исследованиях при купирующей терапии депрессии составляет 4% в отличие от 1% для плацебо [40]. Следует также предположить, что в исследовании продолжительностью 1 год с участием более 1200 пациентов некоторые пациенты могли самопроизвольно приобрести артериальную гипертензию, тогда как некоторые могли иметь сопутствующую артериальную гипертензию, которая не была, однако, выявлена при исходной оценке состояния в рамках единственного визита. В связи с этим данное исследование может содержать избыточную оценку частоты артериальной гипертензии, связанной с терапией дулоксетином, и это расширяет результаты коротких исследований, демонстрирующих близкий к плацебо уровень устойчивой гипертензии. Согласуясь с наличием у препарата действия влияния на обратный захват норадреналина, в процессе исследования было отмечено среднее увеличение частоты пульса. В то же время было установлено отсутствие связи параметров функционирования сердечно-сосудистой системы с длительностью терапии, так как частота пульса, АД и продолжительность QTc не изменили в течение лечения.
   Имеется некоторая неясность в отношении того, является ли установленная методом повторных измерений прибавка массы тела после 1 года терапии (2,4 кг) следствием приема дулоксетина, течением времени, восстановления массы тела вслед за успешным лечением депрессии или результатом сочетания всех этих факторов. Однако следует обратить внимание на то, что 50-недельное исследование флуоксетина по сравнению с плацебо выявило увеличение массы тела на 3,2 кг у пациентов, получавших плацебо [41], а также на то, что Benazzi [42] объясняет увеличение массы тела улучшением симптомов депрессии. Более того, последующее наблюдение участников программы National Health Interview Survey в течение 1 года выявило то, что субъективные оценки женщинами увеличения массы тела несколько преувеличены по сравнению с их оценками ее снижения [43] а 2-летнее исследование изменения массы тела у мужчин и женщин продемонстрировало постепенное увеличение массы тела за указанный период [44].
   В рамках широкомасштабного исследования малые, клинически незначимые средние изменения лабораторных показателей, как правило, приобретают статистическую значимость. Таким образом, в данном исследовании, которое также носило широкомасштабный характер, средние изменения многих лабораторных показателей оказались статистически значимыми, но при этом малыми по величине и имеющими сомнительное клиническое значение. Однако вряд ли возможно определенно исключить наличие причинно-следственной связи при отсутствии плацебо-контроля. Тем не менее, данные контролируемых исследований дулоксетина [23–26], которые не продемонстрировали изменений в лабораторных показателях и представляли бы клиническое значение, согласуются с выводом о том, что такие эффекты лишены клинической значимости.
   Симптомы, связанные с отменой дулоксетина, имели место у некоторых пациентов, как это наблюдалось в отношении и других антидепрессантов [45]. Однако несмотря на длительность исследования и применение относительно высоких доз, частота нежелательных явлений, связанных с отменой препарата, была низкой, и кроме того, они в целом легко переносились.
   Из всех результатов данного исследования наиболее важными представляются те, которые касаются безопасности, учитывая использованный режим дозирования и дизайн исследования. Дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в день уже продемонстрировал свое значительное превосходство над плацебо в 2 ранее проведенных исследованиях [23, 24]. Поэтому дозы, применявшиеся в данном исследовании с целью оценки безопасности, были в 2 раза выше, чем те дозы, которые были достаточными для достижения высоких показателей эффективности у большинства пациентов. Не лишено оснований предположение, что без существенного снижения эффективности безопасность дулоксетина может носить еще более внушительный характер при использовании меньших доз препарата [26]. Более того, рассматриваемое исследование предполагало интенсивный график визитов: 4 визита в течение первых 4 нед терапии и 19 визитов за весь период терапии. Особенности дозирования и дизайна были составлены таким образом, чтобы максимально повысить вероятность выявления нежелательных реакций на дулоксетин. Данное исследование основано на результатах коротких исследований, ранее продемонстрировавших эффективность дулоксетина при лечении депрессивного расстройства, и свидетельствует в пользу безопасности этого препарата в условиях длительной терапии.



В начало
/media/psycho/06_02/78.shtml :: Sunday, 02-Jul-2006 21:49:39 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster