Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 11/N 2/2006 ОКНО В МИР

Эффективность и безопасность препарата Мирзатен при лечении большого депрессивного эпизода


О.Терзич, В.Реболь

Словения

Введение
   
Трициклические антидепрессанты (ТЦА) являлись стандартом в лечении депрессии еще десятилетия после их открытия. Это были эффективные препараты, однако из-за их многочисленных недостатков, таких как развитие побочных явлений, токсичность при передозировке, были разработаны СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), отличающиеся более высокой селективностью, значительно большей безопасностью, лучшей переносимостью, а также более простым способом применения. Благодаря этим свойствам СИОЗС как лекарства первого выбора в лечении депрессии быстро заменили трициклические антидепрессанты. Однако клиническая практика и проведенные исследования СИОЗС продемонстрировали немного меньшую эффективность по сравнению с ТЦА, особенно при лечении тяжелой формы депрессии [1, 2]. Главной причиной меньшей эффективности скорее всего является более узкий биохимический спектр действия СИОЗС, т.е. селективность для серотонина. В пользу этого говорит и тот факт, что сертралин, который наряду с серотонином в меньшей мере ингибирует также захват допамина, оказался более эффективным по сравнению с другими СИОЗС для лечения тяжелой формы депрессии [1]. Целью разработки миртазапина являлось достижение более широкого биохимического спектра действия, эффективности, сопоставимой с эффективностью, ТЦА и переносимости, сопоставимой с переносимостью СИОЗС. Клинические исследования подтвердили, что эффективность миртазапина по крайней мере сопоставима с эффективностью ТЦА и более высокая по сравнению с эффективностью СИОЗС. Одновременно миртазапин не вызывает значимых антихолинергических и сердечно-сосудистых побочный явлений характерны для СИОЗС побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сексуальных расстройста [3].
   Благодаря перечисленным свойствам миртазапин играет в лечении депрессии очень важную роль. Переносимость миртазапина сопоставима с переносимостью СИОЗС, однако его эффективность намного выше, т.е. эффект достигается быстрее, что особенно важно для пациентов, страдающих тяжелой формой депрессии. Миртазапин имеет другой профиль побочных явлений, поэтому может назначаться также больным, которые раньше плохо переносили лечение СИОЗС. Не вызывает сексуальных расстройств, поэтому подходит для лечения сексуально активных больных, а благодаря вторичным фармакодинамическим свойствам подходит также для очень тревожных больных и больных, страдающих бессонницей [3].
   Целью этого исследования являлось подтвердить эффективность и безопасность лечения Мирзатеном (миртазапином) больных с большим депрессивным эпизодом (по критериях DSM-IV – Диагностическое и статистическое руководство четвертого пересмотра), оценить эффективность Мирзатена (миртазапина) при тревожности и бессоннице и в достижении ремиссии депрессии.   

Методы
   
Исследование было постмаркетинговым (фаза IV), проспективным, мультицентровым и открытым. В исследовании приняло участие 26 психиатров в 17 исследовательских центрах Словении.
   В исследование были включены мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом “большой депрессивный эпизод” (согласно критериям DSM-IV). Больные могли быть амбулаторными или стационарными, но все должны были достичь не менее 18 баллов по 17-балльной шкале Гамильтона для оценивания тяжести депрессии (HAM-D), что соответствует критериям для по меньшей мере умеренно тяжелой депрессии.
   В исследование не включались больные с депрессивным эпизодом, который продолжался уже более 12 мес, больные, у которых как минимум 6-недельное лечение депрессивного эпизода с как минимум двумя антидепрессантами в соответствующих дозах не показалось успешным, больные шизофренией или больные, у которых при первом осмотре или в анамнезе установлены другие психические расстройства. В исследование не включались также больные с расстройствами питания, эпилепсией, склонностью к зависимости или злоупотреблению алкоголя и наркотиков и больные с известной повышенной чувствительностью к миртазапину.
   В первый и второй день лечения больные получали по 15 мг миртазапина в сутки, а начиная с третьего дня – по 30 мг в сутки. В начале второй недели лечения, учитывая клинический ответ и побочные действия препарата, исследователи повысили дозу до 45 мг в сутки, что являлось максимально допустимой дозой в исследовании. Возможно было также дополнительное корригирование дозы с учетом эффективности и побочного действия препарата (от 15 мг до 45 мг миртазапина в сутки).
   Кроме начального осмотра (при включении в исследование и в начале лечения) проводились контрольные осмотры в 7, 14, 28, 42 и 56-й день лечения.
   До начала лечения Мирзатеном было необходимо в соответствующем интервале (учитывая фармакокинетику отдельного препарата) прекратить лечение флуоксетином, бензодиазепинами (кроме бензодиазепинов короткого действия), ингибиторами МАО, моклобемидом, или другими психотропными лекарственными препаратами, прекратить электрошоковую терапию (за 3 мес до начала) и дополнительную психотерапию (как минимум за 4 нед до начала).
   В течение клинического исследования не разрешалось принимать другие психотропные препараты, включая седативные антигистаминные препараты. Исключительно, в случае бессонницы, разрешалось принимать золпидем (не более 20 мг/сут), в случае тревожности – короткодействующий бензодиазепин (рекомендуется алпразолам в дозе не более 1,5 мг в сутки), но не более чем 3 раза в сутки и не в день контрольного осмотра.
   На первом и последнем осмотре исследователи измеряли артериальное давление, пульс, длину и массу тела.
   При оценивании психического состояния больных исследователи использовали стандартные шкалы: HAM-D, CGI (Clinical Global Impression) шкала общего клинического впечатления об интенсивности депрессии и изменениях состояния больного (CGI-severity – тяжесть, CGI-improvement – степень улучшения).
   Ответом на терапию рассматривалась редукция суммарного исходного (в начале лечения) балла по шкале HAM-D на 50% и более или оценка по шкале CGI-i – 1 балл (выраженное улучшение) или 2 (умеренное улучшение). Ремиссией депрессии рассматривался результат 7 или меньше по шкале HAM-D.
   Эффективность Мирзатена при бессоннице оценивалась по фактору VI шкалы HAM-D, т.е. сумма точек 4 (ранняя бессонница), 5 (средняя бессонница) и 6 (поздняя бессонница). Эффективность Мирзатена при тревожности оценивалась по фактору I шкалы HAM-D, т.е. сумма точек 10 (психическая тревога), 11 (соматическая тревога), 12 (желудочно-кишечные соматические нарушения), 13 (общесоматические симптомы), 15 (ипохондрические расстройства) и 17 (отношение к своему заболеванию).
   В статистическом анализе исследования использовались два метода: критерий знаков, который подобен тесту Уилкоксона - критерию знаковых рангов (который является непараметрическим аналогом парного критерия (t-критерия)), но учитывает только направление (знак) отдельных различий, а не их объем; а также парный t-тест.   

Результаты
   
В исследование было включено 113 больных. Двое больных были исключены из статистического анализа по причине нарушения протокола, 9 больным прекратили лечение из-за их несотрудничества или по другим причинам (за исключением побочных явлений). Таким образом, в анализ безопасности лечения было включено 102 больных. 30 больных прошло контрольные осмотры в нерегулярных временных интервалах, а 3 больным преждевременно прекратили лечение из-за побочных явлений и неэффективности препарата. Поэтому по протоколу об эффективности Мирзатена (миртазапина) в анализ было включено 69 больных.
   В дополнительный анализ были включены также все больные, которые прошли контрольный осмотр в регулярных временных интервалах (по протоколу) смотря на начало лечения. Таким образом в анализ 1-го контрольного осмотра было включено 102 больных, а в анализ последнего контрольного осмотра 56 дней после лечения – 98 больных.
   Средний возраст включенных больных составлял 47 лет (± 12 СО). Большинство (70%) составляли женщины. У 40% больных депрессия появилась впервые, у 23% больных до этого эпизода депрессии уже был один эпизод, у 10% – уже два, а у 27% – три эпизода депрессии или больше.
   Согласно протоколу больным назначали фиксированные дозы препарата в течение первой недели лечения, а после этого исследователи могли приспосабливать дозы от 15 мг до 45 мг в сутки, учитывая ответную реакцию на лечение и побочные явления. Средняя доза миртазапина в конце лечения составляла 35,7 мг в сутки. 41% больных получали в конце лечения 45 мг в сутки, 56% больных – 30 мг в сутки и 3% больных – 15 мг миртазапина в сутки.
   Средние значения диастолического и систолического артериального давления и пульса до исследования и в конце исследования статистически или клинически значимо не различались.
   Средняя масса тела в течение исследования увеличилась на 2,8 кг (p<0,001). Индекс массы тела (ИМТ) увеличился на 1 (с 25,7 до 26,7; p<0,001).
   У больных, включенных в анализ по протоколу, средний результат по шкале HAM-D в момент включения составлял 27,6. Уже через 7 дней от начала лечения средний результат уменьшился на 5,3 балла (на 19,2%) до 22,3 балла, что является статистически значимой разницей (p < 0,001). К концу лечения средний результат уменьшился до 8 баллов, т.е. на 71% (p < 0,001 по сравнению с осмотром при включении) (рис. 1).
   Дополнительный анализ более широкой группы больных (n=102) всего лишь подтвердил результат. Среднее число баллов по шкале HAM-D было 26,7 в начале исследования, 21,5 при 1-м осмотре (уменьшение на 16,8%) и 7,5 при последнем осмотре (уменьшение на 71,9%).
   При включении в исследование 57% больных оценены по шкале CGI-s как “тяжело болен” или “очень тяжело болен”. В конце исследования так оценен всего еще 1% больных, а 65% больных были в конце оценен как “не болен” или “очень легко болен”. Средний результат по шкале CGI-s был 5,6 баллов при включении в исследование, к концу лечения уменьшился до 2,1 (p<0,001).
   Через неделю от начала лечения исследователи оценили состояние 29% больных по шкале CGI-i как “выраженное улучшение” или “умеренное улучшение”, а в конце исследования так были оценены 90% больных.
   Подобными были также результаты дополнительного анализа большего числа больных: средний результат по шкале CGI-s был при включении 5,4 балла и в конце исследования 2,1 балла. Через 1 нед от начала лечения состояние 31% больных было оценено как “выраженное улучшение” или “умеренное улучшение”, а в конце лечения так были оценены 89% больных.
   Через 7 дней после начала лечения 30,4% больных ответили на лечение согласно критериям, определенным в протоколе (как минимум 50% улучшение по шкале HAM-D смотря на начало лечения или/и результат по шкале CGI-i – 1 или 2). Через 2 нед таких больных было 58%, а в конце лечения уже 97,1%. Ремиссия депрессии (HAM-DЈ7) к концу лечения достигнута более чем у половины (51,5%) больных (рис. 2).

Рис. 1. Улучшение состояния при депрессии по шкале HAM-D. Больные по протоколу, n=69.

Рис. 2. Процент больных, ответивших на лечение и достигших ремиссии. Больные по протоколу, n=69.


   Подобными были результаты дополнительного анализа: через 1 нед от начала лечения на лечение ответило 31,4% больных, а в конце исследования – 96,9%. Ремиссия к концу исследования достигнута у 57,1% больных.
   В анализе по протоколу средний результат по шкале HAM-D фактора I (тревожность/соматизация) составлял при включении 9 баллов. Через 1 нед от начала лечения этот результат уменьшился до 7,8 балла, что является статистически значимой разницей (p<0,001), к концу лечения уменьшился до 3,2 балла (p<0,001 по сравнению с осмотром при включении). В наибольшей мере улучшение состояния тревожности отмечалось в течение первых 2 нед лечения Мирзатеном (миртазапином). Результат HAM-D фактора I в течение всего исследования уменьшился на 64,4%, половина от этого в течение первых 2 нед и половина в течение оставшихся 6 нед исследования.
   Дополнительный анализ подтвердил результаты: средний результат HAM-D фактора I при включении был 8,8 балла, при первом осмотре – 7,4 и при последнем – 3,1.
   Среднее количество баллов по шкале HAM-D фактор VI (бессонница) в анализе по протоколу составляло до лечения 3,6 балла. Через неделю от начала лечения количество баллов уменьшилось до 2,2 (p<0,001), а к концу исследования – до 0,6 балла (p<0,001). Сон в наибольшей мере (еще более заметно, чем тревожность) улучшился в течение первой и второй недель исследования. От начала до конца исследования количество баллов по HAM-D фактора VI уменьшилось на 83,3%. Почти половина (46,6%) – уже в течение первой недели, дополнительные 26,7% – в течение второй недели и оставшиеся 26,7% в течение последних 6 нед исследования.   

Безопасность
   
В анализ безопасности было включено 102 больных.
   Трем больным (2,9%) отменили лечения из-за возникновения побочных явлений. Причинами отмены лечения были головокружение и сонливость у одного больного (через 7 дней от начала лечения), сильное вертиго, тремор и отсутствие влечений у другого больного (также через 7 дней от начала лечения), острые боли в нижних конечностях у третьего больного, появившиеся через 49 дней от начала лечения.
   В любой момент исследования хотя бы одно побочное явление появилось у 40 больных (39,2%). Чаще всего побочные явления наблюдались в течение первой недели лечения (и 23,5% больных, при каждом следующем осмотре этот процент был меньше). При последнем осмотре как минимум одно побочное явление наблюдалось у 14,1% больных.
   Наиболее часто возникающими побочными явлениями являлись: увеличение массы тела (9 т.е. 8,8% больных), вертиго и повышение аппетита (по 7 больных т.е. 6,9% больных) и сонливость, сухость во рту, головокружение, отек ног, повышенное потоотделение и затуманенность взора (по 3–6 больных). У некоторых больных появлялись боли в ногах, рвота, продолжительный сон утром, гастралгия, тошнота, бессонница, усталость, онемение рук, сонливость в течение дня, двойственность зрения, эпилептические припадки, отсутствие влечений, выпадение волос, сыпь на коже лица, утренняя усталость, чувствительность кожи, нарушения зрения, пальпитации, увеличение массы тела, повышенный аппетит, забывчивость, повышенное потоотделение, седация, тревожность и тремор.
   В конце лечения исследователи оценили лечение миртазапином у 58% больных как “отличное”, у 40,6% как “хорошее” и у 1,4% как “неудовлетворительно”. Лечение оценивали также больные: 47,8% больных оценили лечение как “отличное”, столько же больных – как “хорошее” и 4,3% – как “неудовлетворительное”.
   В конце исследования исследователи оценили 34,8% больных как “не болен”, 58% – как “очень легко болен” или “легко болен”, 5,8% – как “умеренно болен” и 1,4% – как “тяжело болен”.   

Дискуссия
   
В данном исследовании была подтверждена эффективность Мирзатена (миртазапина) при лечении депрессии. Можно предположить, что включенные в исследование больные страдали более тяжелой формой депрессии, чем в среднем встречается у населения. Среднее количество баллов по шкале HAM-D в момент включения в исследование составляло 27,6; это результат, соответствующий критерию для тяжелой депрессии в некоторых исследованиях (HAM-D>25) [6], и почти достиг более требовательного критерия для тяжелой депрессии, это результат HAM-DЈ28 [7]. Кроме того, у почти половины больных лечение настоящего эпизода депрессии другими антидепрессантами уже было неуспешным. И наиболее частой причиной замены данного антидепрессанта миртазапином была именно неэффективность или недостаточная эффективность.
   Мирзатен (миртазапин) значимо уменьшил выраженность симптомов депрессии и это уменьшение было статистически значимым на всех контрольных осмотрах, проведенных в течение исследования. Улучшение состояния больных на всех осмотрах было не только статистически, но и клинически значимым. В предыдущих исследованиях разница между двумя точками по шкале HAM-D была оценена как клинически значимая [8], а в данном исследовании разница между результатом в начале лечения миртазапином и в конце исследования составляла 19,6 балла (уменьшение на 71%).
   Клиническое значение улучшения состояния больных депрессией в данном исследовании подтверждают также другие способы измерений. По сравнению с началом лечения в конце исследования состояние более 90% больных оценено как “выразительное или умеренное улучшение” (по шкале CGI-i). Так было в конце исследования: более 65% больных оценено по шкале CGI-s как “не болен” или “очень легко болен”.
   Обычно и часто используемым критерием успешности антидепрессанта является ответ на лечение, определяемый с учетом результата HAM-D и/или CGI-i. В данном исследовании процент больных, ответивших на лечение мирзатеном (миртазапином) был необычайно высоким, целых 97,1% к концу исследования. При современной терапии депрессии целью лечения не является лишь улучшение состояния при депрессии. Более важным является достижение ремиссии, т.е. полного отсутствия симптомов депрессии. Критерии ремиссии в данном исследовании были определены достаточно строго, как результат HAM-D меньше или равно 7. В некоторых исследованиях для ремиссии был достаточен результат HAM-D меньше чем 8 [9]. Среднее конечное число баллов по HAM-D в данном исследовании было 8, а более половины больных (51,5%) достигло ремиссии (по более строгим критериям) через 8 нед от начала лечения в исследовании.
   Важным аспектом исследования была не только оценка общей эффективности мирзатена (миртазапина) при лечении депрессии. У многих больных кроме симптомов депрессии наблюдаются также симптомы тревожности. Данные подтверждают, что риск совершения самоубийства у таких больных выше, кроме того, у таких больных успешное лечение достигается более тяжело [10]. Лечение мирзатеном (миртазапином) эффективно уменьшило выраженность симптомов тревожности, а именно на 64,4% (по фактору I шкалы HAM-D) в данном исследовании.
   Второй, но не менее важной проблемой больных депрессией являются расстройства сна. У более чем 90% больных депрессией наблюдаются проблемы со сном [11] и улучшение сна значительно способствует лучшему сотрудничеству больных в процессе лечения [12]. Однако некоторые антидепрессанты в начале лечения дополнительно ухудшают проблемы со сном [12]. При приеме миртазапина этого не ожидается, благодаря блокаде 5-HT2-рецептора. Проведенные до сих пор исследования доказали, что миртазапин продлевает продолжительность и непрерывность сна и благоприятно влияет на другие параметры сна [12]. Влияние миртазапина на сон измерялось в данном исследовании опосредованно, с помощью фактора VI шкалы HAM-D. Результаты были еще более убедительными, чем при тревожности – к концу исследования мирзатен (миртазапин) уменьшил средний результат HAM-D фактора VI на целых 83,3%. Значение этого результата увеличивает факт, что расстройства сна не являлись одним из критериев включения в данном исследовании, значит, можем предположить, что они были выраженными не более, чем у депрессивных больных в целом.
   Опосредованным доказательством эффективности Мирзатена (миртазапина) при тревожности и его благоприятного влияния на сон является также факт, что количество больных, принимавших до начала лечения миртазапином анксиолитик или снотворные, уменьшилось в процессе исследования. 35% больных, принимавших к моменту включения в исследование алпразолам, и 11% больных, принимавших золпидем, в процессе исследования прекратили принимать эти препараты. Подобная ситуация наблюдалась и в других исследованиях – в исследовании пожилых больных отмечалась более низкая вероятность необходимости лечения анксиолитиками и гипнотическими средствами у больных, принимавших миртазапин [13].
   Важным преимуществом миртазапина, подчеркиваемым в проведенных до сих пор исследованиях, является быстрота проявления терапевтического эффекта. Уже через 7 дней от начала лечения миртазапин улучшил состояние при депрессии в большей мере, чем плацебо [14]. Наше исследование не являлось плацебо-контролируемым и не проводилось с преимущественной целью оценить быстроту проявления терапевтического действия Мирзатена (миртазапина), но несмотря на это, подтверждает некоторые результаты ранее упомянутых исследований. Статистически значимое улучшение состояния при депрессии (по шкале HAM-D) было достигнуто уже через 7 дней от начала лечения мирзатеном (миртазапином). Снова необходимо подчеркнуть клиническое значение изменений – за 1 нед количество баллов по шкале HAM-D уменьшилось на более чем 5, у 29% больных за этот период отмечалось (по CGI-i) “выраженное улучшение” или “умеренное улучшение” состояния.
   Приблизительно такой же процент больных, ответивших на лечение миртазапином через 7 дней от начала лечения, а именно почти 1/3 всех больных (30,4%). Именно ответ на лечение часто использовался как критерий начала действия антидепрессанта [15].
   Анализ обоих факторов шкалы HAM-D – эффективность при тревожности и улучшение сна – подтверждает эти результаты. Половина случаев улучшения состояния при тревожности показалась в течение первых 2 нед исследования. При улучшении сна быстрота выявления эффекта была еще более выразительной: почти половина улучшений (46,6%) показалась уже в течение 1-ой недели лечения, общий процент улучшений за 2 нед составил 73,3%. И предыдущие исследования показали, что улучшение сна при приеме миртазапина наблюдалось в наибольшей степени именно в начале, в первые дни лечения [16].
   Переносимость мирзатена (миртазапина) в данном исследовании была хорошей, наиболее часто появляющиеся побочные явления были характерными для миртазапина [18]. Как минимум одно побочное явление появилось у 40 больных (39,2%), но только 3 больных (2,9%) из-за этого прекратили лечение. Побочные явления были относительно слабовыраженными, 87,2% больных, у которых появились побочные явления, продолжали лечение Мирзатеном (миртазапином) без необходимости коррекции доз. Чаще всего появлялись увеличение маасы тела, повышенный аппетит и сонливость – побочные явления, ожидаемые при приеме миртазапина. Средняя масса тела больных в данном исследовании увеличилась на 2,8 кг. И в других исследованиях наблюдалось увеличение массы тела в начале лечения, которое было более высоким, чем в группе плацебо, но ниже, чем при приеме ТЦА [19]. Но в результате более продолжительных исследований установлено, что увеличение массы тела больше, чем в группе плацебо только в течение первых 8–12 нед лечения, а позже это увеличение массы тела сопоставимо с группой плацебо [20]. Серотонинергические побочные явления, характерные для СИОЗС (в комбинации с венлафаксином), появлялись при лечении Мирзатеном (миртазапином) только у некоторых больных, чего также можно было ожидать, учитывая фармакологические свойства миртазапина.
   Как при приеме многих других антидепрессантов, так и при приеме миртазапина характерно появление побочных явлений прежде всего в начале лечения, а позже их частота уменьшается. В данном исследовании число больных хотя бы с одним побочным явлением уменьшилось с 39,2% при первом осмотре до 14,1% в конце исследования.
   В данном исследовании оценивалась также общая удовлетворенность лечением препаратом “Мирзатен” больных и исследователей. Оценивание было полностью субъективным, на основании как эффективности, так и побочных явлений. Результаты подтвердили общую удовлетворенность как исследователей, так и больных, которые в большинстве оценили лечение как “хорошее” или “отличное”.
   Важнейшим недостатком данного исследования является, конечно, отсутствие контроля с группой плацебо. Плацебо-контролируемые исследования при столь тяжелой депрессии больше не считаются этическими, так как благоприятное влияние лечения уже без сомнения доказано. Но это не уменьшает значения результатов для повседневной клинической практики, так как благоприятные свойства Мирзатена действительно четко выражены.
   Целью исследования также не являлось наблюдение за некоторыми специфическими эффектами Мирзатена (например, влияние на сон, быстрота выявления терапевтического эффекта), но несмотря на это, об этих свойствах можно сделать положительные выводы.   

Заключение
   
Миртазапин – антидепрессант первого ряда, который благодаря своему фармакологическому профилю подходит также для лечения более тяжелых случаев депрессии, а особенно для сильно тревожных больных или больных с расстройствами сна. Отличная переносимость дает ему преимущество перед другими антидепрессантами двойного действия.
   Проспективное, открытое, мультицентровое исследование препарата “Мирзатен” (миртазапин) подтвердило исключительную эффективность Мирзатена (миртазапина) при лечении депрессии, а посредственно также его благоприятное влияние на сон и анксиолитическое действие. Несмотря на то что исследование не проводилось с целью оценивания быстроты выявления терапевтического эффекта Мирзатена, именно благодаря этому свойству улучшалось состояние больных депрессией, страдающих тревожностью и расстройствами сна уже через 7 дней от начала лечения. А небольшой процент больных, прекративших лечение из-за побочных явлений, свидетельствует о хорошей переносимости Мирзатена (миртазапина). Поэтому не удивляет весьма благоприятная общая оценка лечения Мирзатеном (миртазапином), поставленная как исследователями, так и больными.   

Литература
1. Amsterdam JD. Selective serotonin reuptake inhibitor efficacy in severe and melancholic depression. J Psychopharmacol 1998; 12 (Suppl. B): S99–S111.
2. Kent JM, SNaRIs, NaSSAs, and NaRIs: new agents for the treatment of depression. Lancet 2000; 355: 911–8.
3. Szegedi A, Schwertfeger N. Mirtazapine: a review of its clinical efficacy and tolerability. Expert Opin Pharmacother 2005; 6 (4): 631–41.
4. Roose SP, Nelson JC, Salzman C, HollanderSB in sod. Open-label study of mirtazapine orally disintegrating tablets in depressed patients in the nursing home. Curr Med Res Opin 2003; 19 (8): 737–46.
5. Schatzberg AF, Kremer C, Rodrigues HE, Murphy GR. Double-Blind, Randomized Comparison of Mirtazapine and Paroxetine in Elderly Depressed Patients. Am J Geriatr Psychiatry 2002; 10: 541–50.
6. Guelfi JD, Ansseau M, Timmerman L in sod. Mirtazapine versusu venlafaxine in hospitalized severely depressed patient with melancholic features. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 425–31.
7. Montgomery S, Ferguson JM, Schwartz GE. The Antidepressant Efficacy of Reboxetine in Patients with Severe Depression. J Clin Psychopharmacol 2003; 23 (1): 45–50.
8. Thase ME. Methodology to measure onset of action. J Clin Psychiatry 2001; 61 (Suppl. 15): 18–22.
9. Van Hensbeek I, Van Oers H, Schutte AJ. Early onset of action of mirtazapine versusu other new-generation antidepressants for patients in remission. Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12 (Suppl. 3): S186.
10. Fawcett J. The detection and consequences of anxiety in clinical depression. J Clin Psychiatry 1997; 58 (Suppl. 8): 35–40.
11. Thase ME. Antidepressant treatment of the depressed patient with insomnia. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl. 17): 28–31.
12. Wilson S, Argyropoulos S. Antidepressants and Sleep. A Qualitative Review of the Literature. Drugs 2005; 65 (7): 927–47.
13. Gardner ME, Malone DC, Sey M, Babington MA. Mirtazapine is associated with less anxiolytic use among elderly depressed patients in long-term care facilities. J Am Med Dir Assoc 2004; 5 (2): 101–6.
14. Kasper S. Clinical efficacy of mirtazapine: a review of meta-analyses of pooled data. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10 (Suppl. 4): 25–35.
15. Rojo JE, Gilbert K, Cobo J, Rodriguez-Cano E et al. Onset of antidepressant action: a pharmacological question? Hum Psychopharmacol Clin Exp 2005; 20: 425–33.
18. Biswas PN, Wilton LV, Shakir SAW. The pharmacovigilance of mirtazapine: results of a prescription event monitoring study on 13.554 patients in England. J Psychopharmacol 2003; 17 (1): 121–6.
19. Deshmukh R, Franco K. Managing weight gain as a side effect of antidepressant therapy. Cleveland Clinic J Med 2003; 70 (7): 614–23.
20. Thase ME, Nierenberg AA, Keller MB, Panagides J. Efficacy of mirtazapine for prevention of depressive relapse: a placebo-controlled double-blind trial of recently remitted high-risk patients. J Clin Psychiatry 2001; 62 (10): 782–8.
16. Baker RA, Schutte AJ. Onset of antidepressant efficacy in depressed patients treated with mirtazapine fast dissolving tablets versus sertraline. Poster presented at American Psychiatric Association 156th Annual Meeting, May 17–22, 2003, San Francisco, USA.
17. Radhakishun FS in sod. Mirtazapine effects on patients' alertness and sleep as recorded by interactive telecommunication during treatment with different dosing regimens. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 531–7.



В начало
/media/psycho/06_02/89.shtml :: Sunday, 02-Jul-2006 21:50:26 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster