Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 08/№ 3/2006 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Новый анксиолитик "Афобазол" при терапии генерализованного тревожного расстройства (результаты сравнительного исследования с диазепамом)


А.С.Аведисова, В.О.Чахава, Ю.Э.Лесс, Я.В.Малыгин

ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского, Москва

Сложность терапии генерализованного тревожного расстройства (ГТР) во многом объясняется его склонностью к волнообразному хроническому течению. Поэтому при краткосрочных курсах терапии, а также при несвоевременном прекращении приема психотропных препаратов частота рецидивов в этих случаях достигает 40–60% [1].
  В качестве наиболее оправданной стратегии лечения ГТР большинство авторов рекомендуют проведение долгосрочной фармакотерапии [2–4]. Из препаратов первого выбора при ГТР в последнее время все чаще используют антидепрессанты (СИОЗС, СИОЗСН) [5–7], которые доказали свою эффективность, особенно в тех случаях, когда тревожная симптоматика коморбидна с депрессивными проявлениями [8, 9]. В то же время у значительной части больных антидепрессанты не оправдывают надежд, а применяются фактически вынужденно в связи с отсутствием в лечебном арсенале эффективного анксиолитика, пригодного для долгосрочной терапии.
  Анксиолитики бензодиазепиновой структуры (БДЗ) в настоящее время широко используются для терапии ГТР. Одним из отличительных свойств этого класса препаратов является быстрота развития терапевтического эффекта. Однако оборотной стороной этого явления оказывается высокий риск злоупотреблений. В связи с этим наиболее распространенные БДЗ ограничены в сроках применения 2–4 нед, что, несомненно, недостаточно для проведения эффективной терапии ГТР.
  По мере накопления данных об аддиктивных свойствах БДЗ, а также о других нежелательных явлениях, сопровождающих лечение ими, эта группа препаратов оказалась в значительной степени дискредитированной. Уже к середине 80-х годов фактически прекратились попытки синтеза новых лекарственных средств этой группы. Напомним, что в нашей стране последним из БДЗ зарегистрирован в 1986 г. альпразолам.
  В то же время необходимо отметить, что высокая потребность в анксиолитической терапии при отсутствии оптимального анксиолитика способствовала тому, что врачи, вопреки существующим ограничениям, назначали БДЗ на сроки 12 мес и более. Так, по данным О.А.Чеберды [10], распространенность применения БДТ больными с психическими расстройствами, наблюдаемыми в психоневрологических диспансерах (ПНД), составляет 82,8%. Из них критериям длительного приема БДТ (6 мес и более) соответствует 94,4% наблюдений. Аналогичные тенденции прослеживаются по данным зарубежных авторов: в США БДЗ-анксиолитики более 12 мес принимали 25% больных (2% населения) [11]. В Австралии 2/3 пациентов принимали БДЗ-анксиолитики более 6 мес [12].
  Такое положение не может быть признано удовлетворительным. Совершенно очевидно, что необходимо создание новых, альтернативных БДЗ, средств анксиолитической терапии.
  Одной из попыток такого рода был синтез небензодиазепинового транквилизатора “Бушпирон”. Препарат действительно не обладал седативным эффектом, не вызывал зависимости. Однако при лечении бушпироном требуется слишком длительный период (примерно 1 мес) до развития терапевтического эффекта. Кроме того, оказалось, что препарат совершенно не влияет на коморбидную ГТР симптоматику, что ограничивает его применение у более чем 50% больных, у которых течение болезни сопровождается сопутствующей фобической или аффективной симптоматикой. Наконец, судя по публикациям последних лет, этот препарат является недостаточно эффективным даже в отношении собственно генерализованной тревоги [13, 14].
  Принципиально новым подходом к разработке анксиолитического средства является создание отечественного препарата “Афобазол”, разработанного в НИИ фармакологии РАМН и выпускаемого ЗАО “Мастерлек”. Афобазол по химической структуре относится к производным меркаптобензимидазола и не является агонистом бензодиазепиновых рецепторов. Действие препарата основано на торможении мембранозависимых изменений в ГАМК-рецепторе, в связи с чем снижается его доступность для соответствующего лиганда. Афобазол относится к “короткоживущим” препаратам, период полувыведения которого составляет 0,82±0,54 ч, время достижения максимальной концентрации – 0,85±0,13 ч, а удержание препарата в организме – в среднем 1,6±0,86 ч. В доклинических исследованиях афобазола на животных доказаны его анксиолитическое действие и отсутствие седативного эффекта.
  В задачи настоящей работы входило сравнение эффективности и переносимости афобазола с эталонным БДЗ диазепамом при терапии ГТР, а также уточнение вероятности развития “синдрома отмены” при прекращении приема.
  Работа проводилась в отделе пограничной психиатрии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. Сербского на базе клинического отделения ПКБ-12 г. Москвы.

Рис. 1. Динамика среднего рейтинга баллов по шкале тревоги Гамильтона.

Таблица 1. Характеристика больных по группам

Показатель

Значения показателя

пациенты, получающие афобазол (n=23)

пациенты, получающие диазепам (n=20)

различия в группах (точный критерий Фишера, двусторонний вариант), p

Возраст, полных лет (среднее значение)

36,2

38,1

>0,05

Пол (количество/доля)

М–7/0,3, Ж–16/0,7

М–7/0,35, Ж–13/0,65

>0,05

Возраст на момент начала заболевания, лет (среднее значение)

34,3

35,2

>0,05

Продолжительность заболевания, мес (среднее значение)

24

26,2

>0,05

Коморбидные психопатологические расстройства (количество/доля)

7/0,3

8/0,4

>0,05

Психопатологические расстройства в анамнезе (количество/доля)

3/0,13

4/0,2

>0,05

Проводилось ли лечение (количество/доля)

4/0,17

2/0,1

>0,05

Соматические заболевания (количество/доля)

10/0,4

12/0,6

>0,05

Таблица 2. Эффективность терапии ГТР афобазолом и диазепамом

Неделя терапии

Афобазол

Диазепам

Сравнение афобазола и диазепама

M±SD

p (критерий Уилкоксона)

M±SD

p (критерий Уилкоксона)

p (критерий Манна–Уитни)

p (дисперсионный анализ повторных измерений ANCOVA)

Фон

28,8±10,1

 

28,5±6,95

 

НЗ

НЗ

1-я

25,9±10,53

НЗ

22,4±6,15

<0,05

НЗ

НЗ

2-я

23,85±8,51

<0,05

19,6±5,89

<0,01

НЗ

НЗ

3-я

16,15±9,4

<0,01

18,2±5,91

<0,01

НЗ

НЗ

4-я

13,2±8,47

<0,01

17,6±6,45

<0,01

НЗ

НЗ

5-я

11,55±6,71

<0,01

16,4±5,26

<0,01

<0,05

НЗ

6-я

10,7±4,6

<0,01

15,9±3,77

<0,01

<0,03

<0,05

Примечание. НЗ – незначимо.

Рис. 2. Оценка по шкале общего психического впечатления.

Рис. 3. Динамика когнитивной тревоги.

Таблица 3. Частота развития расстройств, возникающих при быстрой отмене препарата

Симптом

Афобазол (n=23)

Диазепам (n=14)

p (критерий Фишера)

Тревога

1

3

>0,05

Раздражительность

1

4

>0,05

Бессонница

 

3

>0,05

Беспокойство

1

3

>0,05

Потливость

1

3

>0,05

Боли в мышцах

1

0

>0,05

Слабость

0

2

>0,05

Когнитивные нарушения

0

2

>0,05

Рис. 4. Динамика соматической тревоги.

Таблица 4. Сравнительная характеристика анксиолитиков, использующихся при терапии ГТР

Показатель

Афобазол

БДЗ

Бушпирон

Начало наступления эффекта

Постепенное

Быстрое

Отсроченное

Преимущественное терапевтическое воздействие

Психическая тревога

Соматическая тревога

Психическая тревога

Антипаническое действие

Не изучено

Альпрозолам, клоназепам

Нет

Вегетотропное действие

Да

Да

- “ -

Противосудорожное действие

Нет

- “ -

Миорелаксирующее действие

- “ -

- “ -

- “ -

Длительное непрерывное применение

Допускается

Не рекомендуется

Допускается

Лекарственная зависимость

Нет

Развивается при длительном употреблении

Нет

Синдром отмены

- “ -

Да

- “ -

Развитие толерантности

- “ -

- “ -

- “ -

Седативный эффект

- “ -

Да (кроме “дневных” транквилизаторов)

- “ -

Когнитивные нарушения

- “ -

Да

- “ -

  В исследование включены госпитализированные и амбулаторные пациенты в возрасте от 18 до 60 лет с основным диагнозом “генерализованное тревожное расстройство” (по DSM-IV-TR) и рейтингом баллов по шкале тревоги Гамильтона не менее 20, которые дали информированное согласие на участие в исследовании.
  Критериями исключения являлись: сложная структура тревожного синдрома, включающая фобические, ипохондрические и деперсонализационные расстройства; тревожные расстройства в рамках заболеваний эндогенной и органической природы; эпилепсия и судорожные состояния в анамнезе; алкоголизм и злоупотребление психоактивными препаратами; шизофрения; текущие соматические и неврологические заболевания в стадии обострения, требующие проведения лекарственной терапии; выраженные нарушения ночного сна, требующие лекарственной коррекции; беременность; период кормления грудью; индивидуальная непереносимость препарата; редукция тревоги по шкале Гамильтона при приеме плацебо более чем 30%.
  В выборку были включены 40 больных ГТР, которые составили основную группу (23 пациента, получавших афобазол) и группу сравнения (20 пациентов, получавших диазепам).
  Репрезентативности групп и обеспечения их сопоставимости достигали методом стратификационной рандомизации с использованием таблицы равномерно распределенных чисел.
  При обследовании больных использовали: шкалу тревоги Гамильтона, шкалу адаптации Шихана, шкалу общего клинического впечатления, вопросник “синдрома отмены”, вопросник для оценки побочных эффектов.
  Длительность участия пациентов в исследовании составляла 66 дней. Этапы исследования включали: скрининг с обязательной отменой предшествующей терапии – 7 дней; применение плацебо в течение 7 дней; применение афобазола или диазепама – 42 дня; изучение развития синдрома отмены – 10 дней. В последнем случае предусматривалось возвращение к приему препарата с постепенным уменьшением его дозы.
  В конце плацебо-периода пациентам назначали: в основной группе – афобазол в суточной дозе 30 мг, разделенной на три приема; в группе сравнения – диазепам в суточной дозе 30 мг, разделенной на три приема. Афобазол и диазепам применяли в виде монотерапии. При возникновении или усилении нарушений ночного сна предусматривали кратковременное (на несколько дней) назначение гипнотиков (зопиклона до 7,5 мг в сутки или золпидема до 5 мг в сутки). Для лечения соматических заболеваний использовали препараты, не обладающие психотропной активностью.
  Основным критерием эффективности терапии явилась оценка тревоги по шкале Гамильтона, дополнительным – шкала адаптации Шихана и шкала общего клинического впечатления. Оценку переносимости лечения проводили по частоте нежелательных побочных явлений, их выраженности, серьезности, длительности и возможной связи с принимаемым препаратом, “синдрома отмены” – по частоте и степени тяжести его проявлений.
  Общая характеристика материала исследования, представленная в табл. 1, свидетельствует о сопоставимости исследовательских групп.
  Результаты исследования представлены в табл. 2 и на рис. 1.
  Терапевтический эффект афобазола начинал проявляться уже с первых дней лечения, но достигал клинически значимого уровня к концу 2-й недели терапии. Больные становились спокойнее, отмечали, что “справляются” с тревогой. Постепенно редуцировались мучительные предчувствия, тревожные руминации сначала утрачивали оттенок навязчивости, а затем исчезали. Вегетативные проявления хотя и не исчезали в этот период времени, но теряли мучительный характер: больные переставали ими тяготиться и предъявляли жалобы на них только при целенаправленных вопросах врача. Таким образом, особенностью терапевтической динамики в процесе терапии афобазолом являлась последовательность редукции терапевтической симптоматики, при которой когнитивные проявления тревоги редуцировались в более раннее время и более интенсивно, чем вегетативные.
  В группе сравнения терапевтический эффект диазепама проявлялся с первых дней лечения и уже к концу 1-й недели терапии достигал статистически значимого уровня. Быстрое улучшение характеризовалось равномерной редукцией симптомов когнитивной и соматической тревоги, однако в большинстве случаев сопровождалось дневной сонливостью, жалобами на забывчивость и рассеянность.
  Темп редукции симптоматики в исследуемых группах был различен. В основной группе регистрировалось постепенное уменьшение тревожной симптоматики на протяжении всего курса терапии. К концу 3-й недели приема препаратов средние значения редукции симптоматики по шкале тревоги Гамильтона сравнялись в обеих группах. Далее (с 3-й по 6-ю неделю лечения) наблюдали наиболее выраженные различия в эффективности между исследуемыми группами больных, которые сохраняли статистическую достоверность до конца терапии. При терапии афобазолом тревожная симтоматика продолжала неуклонно редуцироваться, тогда как в группе сравнения терапевтический эффект и обратное развитие симптоматики были незначительными и прекращались. У некоторых больных при терапии диазепамом наблюдали даже относительное ухудшение, не достигавшее, впрочем, исходного уровня.
  На момент завершения исследования 7 (30%) пациентов из основной группы и 4 (28,5%) пациента из группы диазепама (p>0,05) достигли уровня терапевтической ремиссии. Таким образом, высокий уровень терапевтического ответа наблюдали примерно у трети больных каждой группы. В то же время число нонреспондеров оказалось в 3 раза больше у больных, принимавших диазепам (36% против 12,5%). Сходные показатели были получены при оценке шкалы общего клинического впечатления (рис. 2): к концу терапии состояние практического здоровья наблюдали у 30% больных, принимающих афобазол, и у 28% – диазепам; пограничного состояния удалось достичь у 48% пациентов при лечении афобазолом и только у 14% – диазепамом; состояние легкой степени тяжести отмечено примерно у равного числа больных (13 и 14%), тогда как особенно выраженные и статистически достоверные различия наблюдали при недостаточной эффективности лечения – состояние средней тяжести к концу терапии оценено лишь в 9% случаев при терапии афобазолом и в 44% – диазепамом.
  При раздельном анализе динамики когнитивной и соматической тревоги (по данным шкалы Гамильтона) выявилось, что редукция когнитивной тревоги раньше проявлялась в группе диазепама и на протяжении 2 нед терапии несколько опережала соответствующие показатели группы афобазола (рис. 3). Однако начиная с 3-й недели средний уровень когнитивной тревоги в группе сравнения оставался практически неизменным, тогда как у больных, принимавших афобазол, продолжалось плавное снижение рассматриваемой симптоматики вплоть до окончания курса терапии. В результате на 5 и 6-й неделях афобазол уже достоверно превосходил диазепам по редукции когнитивной тревоги.
  При сравнении исследуемых групп по динамике соматической тревоги (рис. 4) выявлено некоторое превосходство диазепама в начальный период лечения, которое нивелировалось уже к 3-й неделе приема препарата.
  Афобазол значительно превосходил диазепам по параметрам переносимости. Помимо того что 6 больных из группы диазепама прекратили участие в исследовании из-за выраженного седативного эффекта, у всех оставшихся больных наблюдали нежелательные явления седативного круга (сонливость, вялость, заторможенность, мнестические нарушения) средней или легкой степени выраженности. В то же время терапия афобазолом практически не сопровождалась побочными эффектами. Во всех случаях отсутствовали проявления седации, что позволяло пациентам сохранять привычную активность и способствовало высокой комплаентности. Из побочных эффектов при терапии афобазолом отмечены лишь легкой степени тошнота (2 случая) и трудности сосредоточения (2 случая), проходившие самостоятельно в течение нескольких дней.
  Отмена афобазола в большинстве случаев не сопровождалась развитием признаков синдрома отмены (табл. 3). Лишь у 3 больных были зарегистрированы отдельные быстро проходящие симптомы, не требовавшие специальной коррекции. В группе диазепама синдром отмены отмечен достоверно чаще (у 9 из 14 пациентов) и достигал клинически значимого уровня. Соответствующие проявления регистрировали со 2–4-го дня отмены терапии, они быстро нарастали в течение 1–3 дней. Больные жаловались на физический дискомфорт с головной и мышечной болями, раздражительность, нарушение сна, тревогу.
  Полученные в настоящей работе данные, а также имеющиеся в литературе сведения позволяют привести сравнительную характеристику афобазола, БДЗ-транквилизаторов, а также агониста серотониновых рецепторов бушпирона (табл. 4).  
  Таким образом, проведенное сравнительное исследование афобазола с эталонным анксиолитиком диазепамом выявило выраженную анксиолитическую активность исследуемого препарата в отношении генерализованной тревоги. Особенностями действия афобазола являются постепенное развитие анксиолитического эффекта с преимущественным влиянием на когнитивную составляющую тревоги, хорошая переносимость, отсутствие “синдрома отмены”, при резком прекращении приема препарата. Пояление нового анксиолитика с такими благоприятным для клинической практики спектором психофармакологической активности свидетельствует о перспективах его применения при генерализованной тревоге в широкой амбулаторной практике (в том числе неврологической и общесоматической), у гериатрических пациентов, у лиц, находящихся в стрессовой ситуации.  

Литература
1. Wittchen HU, Essau CA, Krieg JC. Anxiety disorders: similarities and differences of comorbidity in treated and untreated groups. Br J Psychiatry 1991; 159: 23–33.
2. Cottraux J. Recent developments in the research on generalized anxiety disorder. Curr Opin Psychiatry 2004; 17: 49–52.
3. Rouillon F. Long term therapy of generalized anxiety disorder. Eur J Psychiatry 2004; 19 (2): 96–101.
4. Roy-Byrne PP, Katon W. Generalized anxiety disorder in primary care: the precursor/modifier pathway to increased health care utilization. J Clin Psychiatry 1997; 58 (Suppl. 3): 34–8.
5. Culpepper L. Generalized anxiety disorder in primary care: emerging issues in management and treat.ment. J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl. 8): 35–41.
6. Davidson JRT, DuPont RL, Hedges D et al. Efficacy, safety and tolerability of venlafaxine extended release and buspirone in outpatients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 1999; 60: 528–35.
7. Stocchi F, Nordera G, Jokinen R et al. Efficacy and tolerability of paroxetine for the long.term treat.ment of generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2003; 64: 250–8.
8. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995.
9. Rickels K, Downing R, Schweizer E, Hassman H. Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder. A placebo-controlled comparison of imipramine, trazodone, and diazepam. Arch Gen Psychiatry 1993; 50 (11): 884–95.
10. Чеберда О.И. Особенности больных с психическими расстройствами, длительно принимающих бензодиазепиновые транквилизаторы (клинико-эпидемиологический анализ). Автореф. дис. … канд. мед. наук. 2005.
11. Balter M.B. Prevalence of medical use of prescription drug. Presented at NIDA technical review. Evaluation of the impact of prescription drug diversion control systems on medical practice and patient care: possibleimplications for future research. Bethesda MD: NIDA, June 1991.
12. Manual for the Benzodiazepine Dependance Questionnaire www.ocs.mq.edu.au.
13. Deakin JFW. The Role of Serotonin in Depression and Anxiety. Eur Psychiat 1998; 13: S57–S63.
14. DeMartinis NA, Rynn M, Rickels KR, Mandos LR. Prior Benzodiazepine Use and Buspirone Response in the Triatment of Generalized Anxiety Disorder. J Clin Psychiatry 2000; 61: 91–4.
15. Weltzer S, Sanderson WC. (Eds) Triatment sstrategies for patients with psychiatric comorbidity, John& Sons, 1997.



В начало
/media/psycho/06_03/16.shtml :: Tuesday, 22-Aug-2006 18:47:26 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster