Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 08/№ 3/2006 ОКНО В МИР

Возможности терапии депрессии с помощью дулоксетина (расширенный реферат)


Ch.B.Nemeroff, A.F.Schatzberg, D.J.Goldstein, M.J.Detke, C.Mallinckrodt, Y.Lu, P.V.Tran

США

Введение
  
Согласно последним данным ВОЗ депрессия принадлежит к числу наиболее распространенных причин утраты трудоспособности во всем мире. Этим заболеванием страдают около 340 млн человек [1]. Однако лишь немногие люди, не являющиеся специалистами в области здравоохранения, отдают себе отчет в том, что депрессивное расстройство сопровождается потенциальной угрозой для жизни. Величина суицидального риска при недиагностированной депрессии составляет около 15% [2, 3]. Кроме того, пациенты, страдающие депрессией, имеют более высокие показатели общей смертности, не связанной с совершением самоубийства [4].
  Однако истинная величина отрицательного воздействия психического заболевания и связанных с ним экономических затрат по-прежнему остается скрытой, если исследуются одни только показатели смертности. В связи с этим было предпринято исследование “Глобального бремени болезни” (“Global Burden of Disease Study”) [1], цель которого заключалась в объективной оценке отрицательного воздействия более чем 100 наиболее распространенных заболеваний на основании показателя отмеченных нетрудоспособностью лет жизни (DALYs). Результаты исследования показали, что на долю психических заболеваний приходится около 1% всех случаев летальности, однако уровень общего отрицательного воздействия болезни составляет почти 11% [1]. Кроме того, было установлено, что по количеству лет, отмеченных нетрудоспособностью, депрессия занимала четвертое место среди всех причин утраты трудоспособности, по данным на 1990 г., а согласно прогнозу к 2020 г. может переместиться на второе место. Независимые исследования, проводившиеся в США, указывают на то, что депрессия стоит на третьем месте среди заболеваний по величине показателей экономических затрат и утраты трудоспособности [5, 6]. Таким образом, на данном этапе развития здравоохранения депрессия представляет собой серьезную проблему, и новые достижения в области терапии этого заболевания могут иметь принципиально важное значение.
  Благодаря усилиям исследователей, направленным на разработку нового поколения антидепрессантов, расширились наши представления о диагностике и лечении депрессии. Однако применяемые в настоящее время подходы к терапии депрессивного расстройства имеют ряд ограничений, которые касаются главным образом непереносимости принимаемого антидепрессанта (около 50% пациентов вынуждены прекратить лечение в течение 3 мес по причине развития побочных эффектов или недостаточной терапевтической эффективности [7]), а также относительно низкого уровня ремиссии, который обычно находится в пределах 35–45% [8, 10]. В частности, трициклические антидепрессанты (ТЦА) оказывают положительное терапевтическое действие за счет подавления обратного захвата одновременно и серотонина (5-HT), и норадреналина (NE), однако при этом они обладают нежелательным свойством связываться с большим количеством рецепторов (включая мускариновые холинергические рецепторы, a-адренергические и гистаминергические рецепторы). Взаимодействие с рецепторами обусловливает развитие побочных эффектов, которые могут быть как легкими (сонливость), так и серьезными (отрицательное влияние на сердечно-сосудистую систему), особенно в случае превышения терапевтической дозы препарата. Более новый класс препаратов – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) – характеризуется относительно селективным воздействием на обратный захват серотонина и значительно более низкими показателями связывания с рецепторами других нейромедиаторных систем, эта особенность делает профиль безопасности СИОЗС более благоприятным, чем у ТЦА.
  В отношении эффективности новые перспективы улучшения существующих результатов лечения депрессии открылись благодаря проведению открытого исследования, в котором сравнивалась сочетанная терапия СИОЗС флуоксетином и селективным ингибитором обратного захвата норадреналина дезипрамином с монотерапией каждым из этих препаратов в отдельности [11]. Результаты исследования свидетельствовали о том, что сочетанная терапия указанными антидепрессантами характеризуется большей эффективностью, чем монотерапия любым из них. Помимо описанного исследования была выполнена серия работ сотрудниками Группы изучения антидепрессантов Датского университета (Danish University Antidepressant Group). Полученные ими результаты указывают на то, что трициклический антидепрессант кломипрамин, который по профилю фармакологического действия подавляет обратный захват и серотонина, и норадреналина, обладает большей клинической эффективностью, чем СИОЗС (включая циталопрам и пароксетин) в стандартно применяемых дозах [12, 13]. Имеются также отдельные сообщения о том, что некоторые СИОЗС, возможно, приобретают “двойной” механизм действия (ингибиторов обратного захвата не только серотонина, но и адреналина), особенно в дозах, превышающих стандартно используемые [14]. Изложенные экспериментальные данные побудили к созданию антидепрессантов двойного действия – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Недавно появились первые сообщения о том, что уровень ремиссии на фоне терапии СИОЗСН венлафаксином составляет 45%, что превышает этот показатель для СИОЗС в стандартно применяемых дозах (35%) и плацебо (25%) [10].
  Однако, к сожалению, первые представители класса СИОЗСН отличаются недостаточно хорошей переносимостью, что ограничивает возможности их применения, а, также ставит под сомнение согласие некоторых пациентов на длительную терапию. Применительно к одному из таких антидепрессантов двойного действия сообщалось о развитии стойкой артериальной гипертензии на фоне терапии; использование других препаратов этого класса было сопряжено с появлением сонливости, прибавки в массе тела, а также ортостатическими нарушениями артериального давления. Очевидно, что препарат, стоящий ближе на пути к созданию идеального антидепрессанта, должен сочетать в себе не только механизм действия, а следовательно, и показатели ремиссии, свойственные антидепрессантам двойного типа действия (ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), но и благоприятный профиль безопасности СИОЗС.
  Помимо необходимости эффективного устранения аффективной симптоматики депрессивного расстройства перед антидепрессантами стоит также задача редукции соматических проявлений депрессии. У значительной доли пациентов, страдающих депрессией, – до 69% первичными являются жалобы именно соматического характера [15]. При более детальном рассмотрении часто оказывается, что жалобы относятся к проявлениям боли, включая боль в спине, головную боль, разлитую мышечную боль, а также боль в области желудка [16]. В настоящее время установлена корреляция между тяжестью депрессии и количеством и выраженностью жалоб на различные болевые проявления [17]. Описанные жалобы соматического характера часто усложняют диагностику депрессии и могут становиться препятствием на пути достижения ремиссии. Более того, у большого количества пациентов, изначально ответивших на терапию, сохраняются остаточные соматические симптомы, а в отношении остаточной симптоматики известно, что ее присутствие является важным прогностическим фактором раннего рецидива депрессии [18]. Несмотря на продолжающееся накопление экспериментальных данных, подчеркивающих необходимость воздействия как на аффективную, так и на соматическую симптоматику депрессии, только в некоторых клинических исследованиях антидепрессантов изучалась терапия соматических симптомов или взаимосвязь между редукцией депрессии и купированием соматической симптоматики.
  Дулоксетин является мощным и сбалансированным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, который не оказывает существенного воздействия на мускариновые холинергические, гистаминовые типа H1, a-адренергические, дофаминовые типа D2, серотониновые типов 5-HT, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT, 5-HT2C и опиатные рецепторы [19]. Исходя из указанных особенностей нейрохимического профиля дулоксетина, было выдвинуто предположение о том, что при лечении ключевых аффективных проявлений депрессии этот препарат может превосходить по эффективности антидепрессанты, влияющие только на одну из нейротрансмиттерных систем. Кроме того, учитывая, что и серотонин, и норадреналин выполняют функции модуляторов боли в нисходящих проводящих путях спинного мозга [20, 21], было сделано предположение о том, что этот препарат может эффективно устранять боль и другие соматические симптомы, обусловленные депрессией. В связи с этим следует отметить, что ТЦА часто используются для лечения хронических болевых синдромов [22, 23]. Кроме того, продолжают поступать новые данные о том, что препараты с двойным механизмом действия, связанным с ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина, превосходят по аналгезирующему эффекту СИОЗС, действие которых имеет только серотонинергическую направленность [23, 24].
  В нескольких доклинических исследованиях на животных дулоксетин уже продемонстрировал более выраженную способность к устранению хронического болевого синдрома, чем амитриптилин [25]. Эти данные послужили поводом к продолжению изучения возможности клинического использования дулоксетина для терапии депрессивного расстройства и обусловленных им соматических симптомов.
  Предлагаемый обзор посвящен клиническим исследованиям дулоксетина, в которых изучались вопросы не только общей эффективности и безопасности этого нового антидепрессанта, но и оптимального режима его дозирования. В этих исследованиях были использованы различные суточные дозы дулоксетина от 40 до 120 мг, которые назначались в один или два приема. Назначение препарата один раз в день является наиболее предпочтительной терапевтической тактикой, исходя из соображений комфортности для пациента, поэтому такой способ его назначения явился предметом пристального внимания при изучении показателей эффективности и переносимости.
  В обзоре освещены результаты двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых оценивалась эффективность дулоксетина при приеме внутрь у пациентов, страдающих депрессивным расстройством. Данные по безопасности приема дулоксетина, полученные в ходе всех этих исследований, были объединены со сведениями, установленными в ходе исследования пациентов, страдающих синдромом стрессового недержания мочи, которые также лечились дулоксетином. Совокупный анализ данных позволил максимально учесть информацию о пациентах, получавших дулоксетин.  

Методы
  Характеристика исследований

  Все исследования представляли собой многоцентровые рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые и/или контролируемые активным препаратом сравнения. Исследования депрессии включали двойные слепые плацебо-периоды до начала и после окончания активной терапии. Протоколы исследования были одобрены этическими комитетами в каждом исследовательском центре в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие на участие в исследовании до начала осуществления каких-либо процедур, связанных с исследованием, и приема исследуемого препарата (табл. 1).
  Пациенты
  Все пациенты, принимавшие участие в исследованиях, были не моложе 18 лет и соответствовали диагностическим критериям большого депрессивного расстройства, согласно “Диагностическому и статистическому руководству по психическим болезням” (“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”) четвертого пересмотра (DSM-IV) [26]. Степень тяжести депрессии соответствовала средней и выше при оценке по шкале общего клинического впечатления – тяжесть симптомов (CGI-S), балл і4. Кроме того, общий балл по шкале депрессии Гамильтона (версия 17 пунктов – HAMD-17) был не менее 15 на визитах 1 и 2.
  Причинами исключения являлись следующие: основное или сопутствующее заболевание по оси I (кроме депрессивного расстройства); тревожное расстройство в качестве основного заболевания в течение последнего года; основное или сопутствующее заболевание по оси II, которое может отрицательно сказаться на соблюдении пациентом требований протокола исследования; терапевтическая резистентность текущего депрессивного эпизода по результатам двух или более адекватных курсов терапии антидепрессантами; серьезное соматическое заболевание; анамнез злоупотребления психоактивными веществами в течение последнего 1 года. Лекарственные препараты с преимущественным влиянием на центральную нервную систему не были разрешены к применению в период исследования, за исключением хлоралгидрата и золпидема по поводу бессонницы, не более 6 дней за весь период исследования.  

Показатели эффективности
  
Основные и дополнительные показатели эффективности, применявшиеся в рассматриваемых исследованиях, приведены в табл. 2. Однако не все из них применялись в каждом исследовании. Основным показателем эффективности во всех исследованиях депрессивного расстройства являлся общий балл по шкале HAMD-17 [27, 28], его уменьшение указывало на улучшение симптомов депрессии. Ответ на терапию определялся как снижение на 50% общего исходного балла по шкале HAMD-17, а ремиссия соответствовала достижению общего балла по шкале HAMD-17 менее 7. Дополнительными показателями были баллы подшкалы HAMD-17 [29] для оценки тревоги (пункты 10, 13, 15 и 17), ключевого фактора (пункты 1–3, 7 и 8), фактора Майер (пункты 1, 2, 7–10) [30], заторможенности (пункты 1, 7, 8 и 14) [31] и сна (пункты 4–6). Улучшение соматических симптомов депрессии оценивалось по визуально-аналоговой шкале (VAS) для оценки тяжести боли по шести отдельным измерениям: общая выраженность боли, головные боли, боль в спине, боль в плечах, степень нарушения ежедневной активности, продолжительность боли в течение дня.
  Оценки безопасности
  Оцениваемые показатели безопасности включали нежелательные явления, возникающие в период лечения, результаты лабораторных анализов, жизненно важные показатели функционирования организма, данные электрокардиограммы (ЭКГ) и результаты оценки по Аризонской шкале сексуального опыта (ASEX) [34]. Данные ЭКГ, включая средние изменения длительности интервала QT и откорректированного интервала Q, по сравнению с исходными оценивались в исследованиях 5 и 6. Средние изменения по шкале ASEX оценивались в исследованиях 3–6. Отрицательные значения изменений по шкале ASEX соответствовали улучшению половой функции, в то время как положительные значения изменений указывали на ухудшение половой функции; исходная оценка по шкале ASEX проводилась до рандомизации.
  Статистические методы
  По эффективности оценивались для каждого из 6 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований депрессии в отдельности, объемы выборок пациентов в каждом из протоколов приведены в табл. 3. Для оценки безопасности эти данные были объединены друг с другом, а также с данными из исследования 7 (дулоксетин в дозе 40 мг/сут и 80 мг QD применялся для лечения стрессового недержания мочи). Оценки осуществлялись на основе выборки всех пациентов, получавших исследуемый препарат, вне зависимости от длительности его приема. Таким образом, все рандомизированные пациенты были включены в анализ безопасности и все рандомизированные пациенты, имеющие минимум один визит после исходного, были включены в анализ эффективности.
  Данные по безопасности оценивались методом определения средних изменений величины жизненно важных показателей функционирования организма и лабораторных показателей с последующей их оценкой путем дисперсионного анализа (ANOVA). Для оценки результатов, полученных при использовании шкалы ASEX, применялся анализ ANCOVA. Категориальные данные (например, нежелательные явления) оценивались с использованием точного теста Фишера.  

Результаты
  Характеристика пациентов

  Общее количество пациентов в исследованиях составило 1755 человек. Они были случайным образом распределены между группами приема плацебо (n=723), дулоксетина 40 мг/сут (n=314), дулоксетина 60 мг/сут (n=251), дулоксетина 80 мг/сут (n=315) и дулоксетина 120 мг/сут (n=152) (см. табл. 3). Возраст пациентов составлял 18,0–82,9 года, средний возраст 43,55 года, 85,6% пациентов имели европейское происхождение, 73,7% пациентов составляли женщины. Статистически значимых различий между группами по какому-либо из демографических показателей не существовало.
  Эффективность
  На рис. 1 представлены различия среднего изменения (с 95% доверительным интервалом) общего балла по шкале HAMD-17 (основной показатель эффективности) между группами, получавшими дулоксетин и плацебо, в 6 исследованиях депрессивного расстройства. Дулоксетин продемонстрировал превосходство над плацебо во всех применявшихся дозах (40–120 мг/сут), однако наиболее это превосходство проявилось при использовании доз от 60 мг/сут и выше (исследования 1–3 и 6). В дозе 80 мг/сут (исследование 6) дулоксетин также продемонстрировал значительное превосходство над пароксетином в дозе 20 мг/сут.
  В исследованиях 1, 3 и 6 дулоксетин в дозе 80 мг/сут при всех оценках вероятности достижения ремиссии значительно превосходил плацебо (рис. 2). Особого внимания заслуживает тот факт, что вероятность наступления ремиссии у пациентов, получавших дулоксетин, выявленная в исследовании 3 (56,1%), была не только достоверно выше, чем в группе плацебо (31,5%, p=0,022), но и близка по величине к достоверному отличию от соответствующего показателя в группе флуоксетина (p=0,055). В то же время вероятность достижения ремиссии у пациентов, получавших дулоксетин (80 мг/сут), в исследовании 6 (57,2%) значительно превосходила таковую в группе не только плацебо (25,4%, p=0,002), но и пароксетина в дозе 20 мг/сут (33,6%, p=0,022).
  Дулоксетин также продемонстрировал значительное превосходство над плацебо по ряду дополнительных показателей эффективности, что особенно заметно проявилось в исследованиях 1–3 и 6 (80 мг/сут). Как свидетельствуют данные, представленные в табл. 4, результаты оценки по всем пяти подшкалам HAMD-17 указывают на превосходство дулоксетина над плацебо в исследовании 1, а по четырем из пяти существующих подшкал – в исследованиях 3 и 6 (80 мг/сут). В исследованиях 1 и 3 дулоксетин (80 мг/сут) демонстрировал значительный терапевтический эффект по сравнению с плацебо при оценке по подшкале HAMD-17. В исследовании 6 дулоксетин (80 мг/сут) также значительно превосходил пароксетин (20 мг/сут) по эффективности при оценке по указанной подшкале. По пункту 1 шкалы HAMD-17 (подавленное настроение) в исследованиях 1–3 и 5, а также при оценке по шкале общего впечатления пациента – улучшение (PGI-I) в исследованиях 1–3 дулоксетин демонстрировал превосходство над плацебо со статистически высокозначимыми отличиями (p<0,005 и p<0,015 в каждом исследовании соответственно). Оценка эффективности по шкале CGI-S показала достоверное превосходство по эффективности дулоксетина (60 мг/сут) над плацебо уже с первой недели лечения. При этом достигнутое улучшение поддерживалось на протяжении всего периода исследования. В совокупности приведенные результаты представляют собой веское доказательство в пользу эффективности дулоксетина, особенно при использовании его в дозе 60 мг/сут и выше.
  При анализе показателя общей выраженности боли по шкале VAS-тяжесть в рамках исследования 6 было отмечено статистически значимое улучшение состояния пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с пациентами в группе плацебо. Кроме того, достоверное превосходство дулоксетина над плацебо по величине произошедших на фоне терапии изменений в показателях головной боли (исследование 5; дулоксетин 80 мг/сут), боли в спине (исследование 1) шкалы VAS, а также оценки по пункту 13 (общие соматические симптомы) шкалы HAMD-17 (исследования 1, p=0,013 и 6, p=0,039) по сравнению с исходным уровнем.
  Безопасность: нежелательные явления
  В исследованиях, где участвовали пациенты с депрессией и использовались активные препараты сравнения, встречаемость преждевременного прекращения терапии вследствие возникновения нежелательных явлений незначительным образом различалась между группами дулоксетина и пароксетина (13,6 и 10,2% соответственно; p=0,329), а также дулоксетина и флуоксетина (9,9 и 5,7% соответственно, p=0,440). Было выявлено только два нежелательных явления, которые по частоте встречаемости у пациентов, получавших дулоксетин, имели значительно более высокий показатель, чем в группе плацебо: тошнота (2,4 и 0,3% соответственно; p<0,001) и головокружение (1,1 и 0,1% соответственно; p=0,019). Различия между дулоксетином (0,8%) и плацебо (1,0%) по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (сопровождающихся госпитализацией или возникновением угрозы для жизни), были статистически недостоверны (p=0,793), а также ни об одном серьезном нежелательном явлении не сообщалось с частотой более 0,1%.
  Сведения о нежелательных явлениях, возникших в период исследования, представлены в табл. 5. Из числа всех нежелательных явлений, которые на фоне терапии дулоксетином отмечались чаще, чем в группе плацебо, не менее 5,0% пациентов сообщили только о следующих: тошнота (21,8%), сухость во рту (16,1%), утомляемость (11,0%), головокружение (10,7%), запор (10,6%), сонливость (7,8%), ухудшение аппетита (6,5%) и повышенная потливость (5,4%).
  Приблизительно 70% случаев возникновения тошноты соответствовали первым 2 дням приема дулоксетина, а средняя продолжительность эпизодов тошноты составляла 5 дней, по мере продолжения терапии частота ее возникновения сокращалась. Кроме того, более чем в 90% случаях развития тошноты она оценивалась как легкая или средняя по степени выраженности. В исследованиях 3 и 4, сравнивавших дулоксетин с флуоксетином, частота возникновения тошноты была практически одинаковой в обеих группах (17,1 и 15,7% соответственно; p=0,849). В исследованиях 5 и 6, где пароксетин выступал в качестве активного препарата сравнения, частота возникновения тошноты незначительно различалась в обеих группах (21,0% для дулоксетина и 15,3% для пароксетина, p=0,128).
  Безопасность: оценка функционального состояния сердечно-сосудистой системы
  Средние изменения показателей систолического и диастолического артериального давления на фоне терапии дулоксетином составляли приблизительно 1,5 мм рт. ст. в обоих случаях и не изменялись с увеличением дозы препарата. У пациентов, получавших дулоксетин, в среднем отмечалось увеличение частоты сердечных сокращений приблизительно на 1,5 удара в минуту, тогда как в группе плацебо она в среднем снижалась на 0,5 удара в минуту.
  Применение дулоксетина не сопровождалось увеличением интервала QT и других показателей биоэлектрической активности сердца, поскольку случаи превышения нормальных значений интервала QT (>30 мс) были отмечены на фоне терапии дулоксетином реже (4,2%), чем при приеме плацебо (5,3%).
  Безопасность: лабораторные данные
  Несмотря на то что наблюдались статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными значениями в отношении ряда лабораторных показателей, включая щелочную фосфатазу, креатинфосфокиназу, аланинаминотрансферазу и мочевую кислоту, они находились в пределах нормальных значений [35] и не рассматривались как клинически значимые.
  Безопасность: половая функция
  Значительные различия между группами дулоксетина и плацебо по среднему изменению общего балла по шкале ASEX выявлены не были. Единственное статистически достоверное различие касалось среднего изменения оценки по пункту 4 (легкость достижения оргазма). По этому показателю у пациентов, получавших дулоксетин, среднее изменение (0,33) превосходило соответствующий показатель в группе плацебо (–0,02; p=0,001). Анализ различий по половому признаку показал, что данное различие было применимо только к пациентам мужского пола. В отношении пациентов женского пола статистически значимых различий между группами выявлено не было.
  Безопасность: другие результаты
  Дулоксетин оказывал относительно небольшое воздействие на массу тела при продолжительности исследования 8–12 нед. Пациенты, принимавшие дулоксетин, продемонстрировали среднюю потерю в массе тела на 0,54 кг (1,18 фунта), что существенно отличалось (p<0,001) от показателей группы плацебо, пациенты которой прибавили в массе тела в среднем на 0,25 кг (0,56 фунта).
  Опасность развития маниакального состояния и суицидальных тенденций является главной областью беспокойства в отношении пациентов с депрессией, которые получают для ее лечения антидепрессанты. Принимая во внимание, что больные, страдающие биполярным расстройством, были исключены из всех исследований дулоксетина, ни у одного из пациентов, получавших дулоксетин, не развилось маниакальное состояние, тогда как в группе плацебо был зафиксирован один такой случай (0,1%). Оценка по пункту 3 шкалы HAMD-17 (суицидальные тенденции) у пациентов, получавших дулоксетин, характеризовалась более выраженной средней редукцией балла, чем в группе плацебо, по данным четырех из шести исследований. Анализ динамики оценки по пункту 3 шкалы HAMD-17 продемонстрировал, что в обеих группах пациентов, получавших дулоксетин в дозах 40 и 80 мг/сут, имело место значительное превосходство по редукции данного показателя над показателями редукции, отмеченными в группе пароксетина в рамках исследования 6.  

Обсуждение
  
В настоящем обзоре данные, касающиеся безопасности и эффективности, представлены с использованием различных подходов. Анализ показателей безопасности выполнялся по всем пациентам из семи отдельных исследований дулоксетина в совокупности, тогда как анализ показателей эффективности был осуществлен применительно к каждому исследованию в отдельности.
  Улучшение основных проявлений депрессии согласно результатам оценки по шкалам, главным образом на шкале депрессии Гамильтона (версия 17 пунктов), является критическим основанием доказательства эффективности при исследовании антидепрессантов. Однако депрессия представляет собой сложное заболевание, затрагивающее многочисленные области симптоматик, и является для пациента не только страданием эмоционального характера, но и нарушением функционирования, сопровождается снижением активности и ухудшением общего качества жизни. В ходе клинических исследований дулоксетина оценивалось множество симптомов депрессии различными способами. С целью наиболее детальной оценки конкретных областей симптоматики применялись отдельные подшкалы шкалы HAMD-17 (ключевые симптомы, тревога/соматические симптомы, сон, заторможенность) [29]. У пациентов, получавших дулоксетин, было выявлено статистически значимое улучшение по многим показателям этих подшкал (см. табл. 4), в особенности при использовании дозы 60 мг/сут и выше.
  Ремиссия представляет особенную ценность при лечении депрессии, поэтому вероятность ее достижения, которая соответствует 56,1, 57,2, 44,2 и 43,0% на фоне терапии дулоксетином в рамках исследований 1–3 и 6 соответственно, является очень важным результатом.
  Все большее распространение получает мнение о том, что аффективные симптомы депрессии являются только одной из сторон сложной феноменологии данного заболевако одной из сторон сложной феноменологии данного заболевания. Среди недостаточно объясненных на сегодняшний день симптомов особое место занимают те, которые относятся к соматической сфере, так как встречаются наиболее часто [15]. Нередко в числе таких симптомов оказываются диффузная скелетно-мышечная боль, боль в животе, головная боль, а также боль в груди.
  В дополнение к исключительной роли, которую серотонин и норадреналин играют в патогенезе психических расстройств, они также являются модуляторами проведения болевой чувствительности в нисходящих проводящих путях спинного мозга [20, 21]. Исходя из этого, можно предположить, что ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина будет восстанавливать нарушенное функциональное состояние болевых проводящих путей [36] и таким образом демонстрировать эффективность при лечении болевых соматических симптомов. Дулоксетин является мощным и сбалансированным ингибитором обратного захвата 5-HT/NE, и именно по этой причине было начато предварительное исследование его влияния на редукцию соматических симптомов депрессии. Пациенты, принимавшие участие в описанных исследованиях, не скринировались специальным образом на определение порога указанных симптомов. Однако полученные результаты свидетельствуют о том, что дулоксетин демонстрирует способность значительно редуцировать проявления боли у пациентов, для которых на исходном этапе был характерен низкий балл по шкале VAS (рис. 3, 4). На основании этого можно заключить, что благодаря двойному механизму действия дулоксетин позволяет добиться улучшения в отношении не только ключевых аффективных симптомов депрессии, но и ее соматических проявлений.
  Дулоксетин продемонстрировал безопасность и хорошую переносимость в диапазоне доз 40–120 мг/сут. Общий уровень прекращения приема препарата вследствие развития нежелательных явлений у пациентов, получавших дулоксетин, применительно ко всем дозам препарата составил всего 14,6%. Этот показатель свидетельствует в пользу дулоксетина при сравнении с СИОЗС (14,9%) и ТЦА (19,0%) согласно данным метаанализа [37], а также с уровнем прекращения приема венлафаксина вследствие возникновения нежелательных явлений [38]. Кроме того, уровни прекращения приема препарата у пациентов, получавших дулоксетин, незначительно отличались от аналогичного показателя для флуоксетина или пароксетина в исследованиях 3–6, в которых указанные препараты использовались в качестве активного средства сравнения.
  В целом частота возникновения нежелательных явлений на фоне терапии дулоксетином имеет сходные показатели с тем, что наблюдается в отношении других лекарственных препаратов, доступных в настоящее время для лечения депрессии. Профиль сообщаемых нежелательных явлений согласуется с тем, который был смоделирован гипотетически, исходя из фармакологических свойств молекулы, а именно преимущественного влияния на серотонинергическую и норадренергическую нейрональные передачи. Выявленные нежелательные явления включали тошноту, сухость во рту, утомляемость, бессонницу и запор. Тошнота являлась наиболее часто наблюдаемым нежелательным явлением в период лечения дулоксетином, общая распространенность ее составила 21,8% при использовании дулоксетина в диапазоне доз 40–120 мг/сут. Этот показатель свидетельствует в пользу дулоксетина при сравнении с данными о развитии тошноты на фоне терапии сертралином (21–30%), пароксетином (15–36%) и венлафаксином длительного действия (31–43%) [39].

Таблица 1. Клинические исследования дулоксетина

Номер исследований

Заболевание

Характеристика исследования

Терапевтические группы (n)

Продолжительность лечения

Количество исследовательских центров

1

Депрессивное расстройство

Параллельное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное

Плацебо (122), дулоксетин 60 мг/сут (123), всего (245)

9 нед

18

2

Депрессивное расстройство

Параллельное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное

Плацебо (139), дулоксетин 60 мг/сут (128), всего (267)

9 нед

23

3

Депрессивное

Параллельное, двойное слепое,

Плацебо (70),

8 нед, включая

8

 

расстройство

рандомизированное, плацебо-контролируемое, флуоксетин-контролируемое, с принудительным титрованием

дулоксетин 40–120 мг/сут * (70), флуоксетин 20 мг/сут (33), всего (173)

титрование

 

4

Депрессивное

Параллельное, двойное слепое,

Плацебо (75),

8 нед, включая

11

 

расстройство

рандомизированное, плацебо-контролируемое, флуоксетин-контролируемое, с принудительным титрованием

дулоксетин 40–120 мг/сут* (82) флуоксетин 20 мг/сут (37) всего (194)

титрование

 

5

Депрессивное расстройство

Параллельное, двойное слепое,

Плацебо (90),

8 нед

22

   

плацебо-контролируемое, рандомизированное, пароксетин-контролируемое

дулоксетин 40 мг/сут* (91), дулоксетин 80 мг/сут* (84), пароксетин 20 мг/сут (89), всего (354)

   

6

Депрессивное расстройство

Параллельное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное, пароксетин-контролируемое

Плацебо (89), дулоксетин 40 мг/сут (86), дулоксетин 80 мг сут* (91), пароксетин 20 мг/сут (87), всего (353)

8 нед

22

7

Стрессовое недержание мочи

Параллельное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное

Плацебо (138), дулоксетин 40 мг/сут* (86), дулоксетин 40 мг/сут* (137), дулоксетин 80 мг/сут* (140)

14 нед, включая 2 нед отмены на фоне приема плацебо

48

*Дозы дулоксетина 40, 80 и 120 мг/сут назначались по 20 мг, 40 мг и 60 мг соответственно 2 раза в сутки.

Таблица 2. Показатели эффективности, последствий для здоровья и соматических симптомов в исследованиях депрессивного расстройства

Показатели

Номер исследования

1, 2

3, 4

5, 6

Эффективность

     

HAMD-17 (основной показатель)

Х

X

X

Ответ и ремиссия

X

X

X

Подшкалы шкалы HAMD-17

X

X

X

MADRS

 

X

X

HAM-A

 

X

X

CGI-тяжесть

X

X

X

CGI-улучшение

 

X

 

PGI-улучшение

X

X

X

Последствия для здоровья

     

SF-36

 

X

 

QLDS

X

 

X

Соматические симптомы

     

SSI

X

 

X

VAS

X

 

X

Примечание. HAMD-17 – шкала депрессии Гамильтона (17 пунктов); MADRS – шкала оценки депрессии Монтгомери–Асберга; HAM-A – шкала тревоги Гамильтона; CGI – общее клиническое впечатление; PGl-I – общее впечатление пациента – улучшение; QLDS – шкала для оценки качества жизни при депрессии; SF-36 – вопросник о состоянии здоровья – короткая форма из 36 вопросов; SSI – вопросник о соматических жалобах [32]; VAS – визуально-аналоговая шкала [33].

Таблица 3. Число рандомизированных пациентов, включенных в анализ безопасности дулоксетина

Исследование

Плацебо

Доза дулоксетина, мг/сут

40*

60

80*

120*

1

122

123

 

2

139

128

3

70

70

4

75

82

5

90

91

84

6

89

86

91

7t

138

137

140

Всего

         

Эффективностьt

585

177

251

175

152

Безопасностьt

723

314

251

315

152

Примечание. *Дозы 40, 80 и 120 мг/сут назначались по 20, 40 и 60 мг соответственно два раза в день.

t – пациенты, принимавшие участие в исследовании 7, были включены только в анализ безопасности. Пациенты всех других исследований были включены в анализ и эффективности, и безопасности.

Таблица 4. Главные и дополнительные показатели эффективности

Показатель

60 мг 1 раз в день

60 мг 1 раз в день

120 мг 1 раз в день

120 мг/сут*

40 мг/сут*

80 мг/сут*

40 мг/сут*

80 мг/сут*

HAMD-17, общий балл

S

S

S

NS

NS

NS

S

S

Подшкала – ключевые симптомы

S

S

S

NS

S

S

NS

S

Подшкала – фактор Майера

S

S

S

NS

S

S

NS

S

Подшкала – тревога/соматические

S

NS

S

NS

NS

S

NS

S

симптомы

               

Подшкала – заторможенность/

S

S

S

NS

S

NS

NS

S

соматические симптомы

               

Подшкала – сон

S

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

Оценка по пункту №1

S

S

S

NS

S

S

NS

NS

Ответ на терапию

S

S

NS

NS

NS

NS

NS

S

Ремиссия

S

NS

S

NS

NS

NS

NS

S

MADRS

S

NS

NS

NS

NS

S

HAM-A

NS

NS

NS

NS

NS

S

CGI

     

NS

NS

S

NS

NS

Тяжесть

S

NS

S

NS

Улучшение

S

S

NS

S

NS

NS

PGI-I

S

S

S

NS

NS

NS

S

QLDS

NA

NA

NS

SF-36

               

Соматическая сфера

S

NS

Психическая сфера

S

NS

Общая оценка соматического

S

NS

состояния

               

Общая оценка психического состояния

S

         

Примечание. HAMD–17 – шкала депрессии Гамильтона (17 пунктов); MADRS – шкала оценки депрессии Монтгомери–Асберга; HAM-A – шкала тревоги Гамильтона; CGI – общее клиническое впечатление; PGl-I – общее впечатление пациента – улучшение, QLDS – шкала для оценки качества жизни при депрессии; SF–36 – вопросник о состоянии здоровья – короткая форма из 36 вопросов. *40, 80 и120 мг/сут назначались в два приема по 20 , 40 и 80 мг соответственно. S – статистически значимое различие (pЈ0,05); NS – статистически незначимое различие; “–” показатель не оценивался в исследовании; NA – неприменимо (недостаточное число наблюдений).

Рис. 1. Различия среднего изменения общего балла по шкале HAMD-17 по сравнению с исходным значением на фоне терапии дулоксетином и плацебо.
Номер каждого исследования обозначен под соответствующим 95% доверительным интервалом. Приведены данные шести исследований, в которых участвовали пациенты с депрессией.

 

Рис. 2. Оценка вероятности достижения ремиссии.

Таблица 5. Нежелательные явления, возникавшие в процессе лечения* (данные по всем плацебо-контролируемым исследованиям)

Нежелательное явление

Плацебо (n=723)

Дулоксетин (n=1 032)

p

Тошнота

50 (6,9)

225 (21,8)

<0,001

Сухость во рту

47 (6,5)

166 (16,1)

<0,001

Утомляемость

33 (4,6)

114 (11,0)

<0,001

Бессонница

41 (5,7)

113 (10,9)

<0,001

Головокружение

38 (5,3)

110 (10,7)

<0,001

Запор

27 (3,7)

109 (10,6)

<0,001

Понос

45 (6,2)

92 (8,9)

0,046

Сонливость

21 (2,9)

80 (7,8)

<0,001

Ухудшение аппетита

15 (2,1)

67 (6,5)

<0,001

Повышенное потоотделение

11 (1,5)

56 (5,4)

<0,001

Примечание. *О возникновении нежелательных явлений сообщали і5,0% пациентов, получавших дулоксетин.
  В скобках – проценты.

Рис. 3. Относительное среднее изменение от исходного уровня показателей тяжести боли по шкале VAS в рамках исследования 1.

 

Рис. 4. Относительное среднее изменение от исходного уровня показателей тяжести боли по шкале VAS в рамках исследования 2.

 


  Вследствие того что спонтанные сообщения о половой дисфункции могут приводить к преуменьшению значения частоты встречаемости этого нежелательного явления, для оценки половой функции в четырех исследованиях была специально использована шкала ASEX. Несмотря на то что процент половой дисфункции среди спонтанных сообщений о нежелательных явлениях в период был выше для пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с плацебо этот показатель в целом был низким. В частности, процент снижения полового влечения составлял 3,1% в группе получавших дулоксетина, по сравнению с 0,7% в группе плацебо.
  По результатам плацебо-контролируемого анализа терапия дулоксетином не сопровождалась клинически значимыми изменениями показателей функционального состояния сердечно-сосудистой системы, в том числе удлинением интервала QT. Только в отношении частоты сердечных сокращений было отмечено статистически достоверное по сравнению с плацебо, однако клинически крайне незначительное увеличение среднего исходного значения приблизительно на 2 удара в минуту, которое обусловлено норадренергическим компонентом действия препарата. Выраженность этого эффекта при лечении дулоксетином значительно меньше, чем увеличение частоты сердечных сокращений на фоне приема других ингибиторов обратного захвата норадреналина, в особенности дезипрамина [40].
  В ходе первых клинических исследований дулоксетина суточная доза препарата делилась на два приема, однако поскольку более простой для пациента режим приема лекарства способствует повышению его согласия с лечением [41], возник вопрос о том, можно ли добиться той же эффективности при однократном назначении дулоксетина в сутки [42]. Несмотря на то что средний период полувыведения дулоксетина из плазмы составляет около 12 ч [43], этот препарат, как и другие лекарственные средства, проникающие через гематоэнцефалический барьер, может иметь в центральной нервной системе значительно более длительный период полужизни [44] и дольше сохранять терапевтическую концентрацию [45], чем в плазме.
  При анализе дополнительных показателей эффективности было получено дальнейшее подтверждение превосходства дулоксетина в дозах от 60 мг/сут и выше над плацебо. В исследованиях 5 и 6 терапия в дозе 40 мг дулоксетина в сутки характеризовалась превосходством по 4 из 26 дополнительных показателей, тогда как дулоксетин в дозе 80 мг/сут демонстрировал эффективность в отношении 15 из 26 дополнительных показателей (см. табл. 4). В исследованиях 1 и 2 дулоксетин применялся в дозе 60 мг однократно в сутки и по 16 из 20 дополнительных показателей эффективности значительно превосходил плацебо (см. табл. 4). Таким образом, устойчивую эффективность терапии можно наблюдать при назначении 60 мг дулоксетина один раз в день.
  В клинических исследованиях были использованы различные дозы дулоксетина до 120 мг/сут для терапии пациентов, страдающих депрессивным расстройством. Начиная с дозы 60 мг один раз в сутки дулоксетин демонстрирует устойчивую эффективность, что с учетом преимуществ однократного приема препарата для пациента позволяет рекомендовать 60 мг дулоксетина в качестве стартовой дозы при начале лечения депрессии. В дальнейшем суточная доза препарата может быть увеличена при необходимости до максимальной, которая составляет 120 мг/сут. Согласно результатам контролируемых клинических исследований при наращивании терапевтической дозы дулоксетин сохраняет свою безопасность.  

Вывод
  
В четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях была продемонстрирована эффективность дулоксетина в отношении как аффективных, так и соматических симптомов депрессии, включая болевые проявления. Отличие дулоксетина от плацебо во всех четырех исследованиях носило статистически значимый характер по результатам оценки главного показателя эффективности – изменения среднего суммарного балла по шкале HAMD-17. Уровень достижения ремиссии (суммарный балл по шкале HAMD-17 <7) на фоне терапии дулоксетином составлял от 43 до 57%. Кроме того, по ряду показателей эффективности, включая редукцию ключевых аффективных симптомов (фактор Майер шкалы HAMD-17), болевых симптомов депрессии (визуально-аналоговые шкалы для оценки боли) и общее улучшение состояния (шкала CGI-S), достоверные отличия дулоксетина от плацебо определялись уже на первой неделе терапии.
  Таким образом, положительный терапевтический эффект дулоксетина заключается в одновременном воздействии на аффективную и соматическую симптоматику депрессии. Вероятно, именно эта особенность клинического действия препарата обусловливает его способность к обеспечению в целом более высоких уровней ремиссии, чем СИОЗС. Однако необходимость проведения дальнейших исследований эффективности дулоксетина сохраняется в отношении соматических симптомов депрессии и других болевых расстройств, не связанных непосредственно с депрессией. Также большое значение могут иметь исследования, направленные на углубление понимания взаимосвязи между аффективной и соматической симптоматикой.
  Причина эффективности дулоксетина в отношении ключевых проявлений депрессии и соматических симптомов этого заболевания заключается в том, что он является мощным двойным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина. Как свидетельствуют экспериментальные данные, прием дулоксетина характеризуется безопасностью и хорошей переносимостью во всем диапазоне суточных доз до 120 мг/сут включительно; в целом по профилю безопасности дулоксетин близок к СИОЗС. Таким образом, принимая во внимание преимущества терапии дулоксетином в дозе 60 мг один раз в сутки, связанные с созданием комфортных условий для пациента и усилением его согласия с лечением, а также безопасность терапии, указанный режим назначения дулоксетина рекомендован с самого начала терапии депрессии.  

Литература
1. Murray CJL, Lopez AD (eds.) The Global Burden of Disease. Cambridge, Mass: Harvard University Press, 1986; 19: 210–4.
2. Achte K. Depression and suicide. Psychopatology 1986; 19: 210–4.
3. Bradvik L, Berglund M. Lare mortality in severe depression. Acad Psyhiatr Scand 2001; 103: 111–6.
4. Bingefors K, Isacson D, Knoring LV et al. Antidepressant-treated patients in ambulatory care. Mortality during a nine-year period after first treatment. Br J Psychiatry 1996; 169: 647–54.
5. Davidson JR, Meltzer-Brody SE. The underrecognition and undertreatment of depression: what is the breadth and depth of the problem? J Clin Psychiatry 1999; 60 (suppl. 7): 4–9.
6. Thompson C, Wilkinson G, Angst J et al. Effective management of depression today: report from an interactive workshop. Int Clin Psychopharmacol 1996; 11: 45–50.
7. Lin EH, Von Korff M, Katon W wt al. The role of the primary care physician in patients' adherence to antidepressant therapy. Med Care 1995; 33: 67–74.
8. Greden JF. The burden of disease for treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2001; 62 (suppl. 16): 26–31.
9. Richelson E. Treatment of acute depression. Psychiatr Clin North Am 1993; 16: 461–78.
10. Thase EA, Entsuah AR, Rudolph RL. Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Psychiatry. 2001; 178: 234–41.
11. Nelson JC, Mazure CM, Bowers MB, Jatlow PI. A preliminary, open study of the combination of fluoxetine and desipramine for rapid treatment of major depression. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 303–7.
12. Danish University Antidepressant Group. Ciralopram: clinical effect profile in comparison with clomipramine. A controlled multicenter study. Psychopharmacology 1986; 90: 131–8.
13. Danish University Antidepressant Group. Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study. J Affect Disord 1990; 18: 289–99.
14. Owens MJ. Molecular and cellular mechanisms of antidepressant drugs. Depress Anxiety 1996; 4: 153–9.
15. Kimayer LJ, Robbins JM, Dworkind M, Yaffe MJ. Somatization and the recognition of depression and anxiery in primary care. Am Psychiatry 1993; 150: 734–41.
16. Kroenke K, Price RK. Symptoms in the community. Prevalence, classification, and psychiatric comorbidity. Arch Intern Med 1993; 153: 2474–80.
17. Doan BD, Wadden NP. Ralationship between depresive symptoms and description of chronic pain. Pain 1989; 36: 75–84.
18. Paykel ES, Ramana R, Cooper Z et al. Residual symptoms after partial remission: an important outcome in depression. Psychol Med 1995; 25: 1171–80.
19. Bymaster FP, Dreshfield-Ahmad LJ, Threlkeld PG et al. Comparative affinity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and morepinephrine transporters in vitro, human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors. Neuropsychopharmacology 2001; 25: 871–80.
20. Ansari A. The eficacy of mewer antidepressants in the treatment of chronic pain: a review of current literature. Harv Reu Psychiatry 2000; 7: 257–77.
21. Richardson BP. Serotonin and nociception. Ann NY Acad Sci 1990; 600: 511–9.
22. Collins SL, Moore RA, McQuay HJ, Wiffen P. Antidepressants and anticonvulsants for diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review. J Pain Symptom Manage 2000; 20: 449–58.
23. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999; 83: 389–400.
24. Lynch M. Antidepressants as analgesics: a review of randomized controlled trials. J Psychiatry Neuroscience 2001; 26: 30–6.
25. Iyengar S, Lee DH, Simmons RMA. Duloxetine, a potent and selective dual serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, reverses mechanical allodynia behavior in rat models of neuropathic pain. Poster presented at: Annual meeting of the American Pain Society; April 19, 2001; Phoenix, Ariz.
26. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994.
27. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1960; 23: 56–62.
28. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness. Br J Soc Clin Psychol 1967; 6: 278–96.
29. Faries D, Herrera JH, Rayamajhi et al. The responsiveness of the Hamulton Depression Rating Scale. J Psychiatr Res 2000; 34: 3–10.
30. Maier W, Philipp M. Improving the assessment of seveniry of depressive states: a reduction of the Hamilton Depression Scale. Pharmacopsychiatry 1985; 18: 114–5.
31. Cleary MA, Guy W. Factor analysis of the Hamilton Depression Scale. Drugs Exp Xlin Res 1975; 1: 115–20.
32. Barsky AJ, Wyshak G, Klerman GL. Hypochondriasis: an evaluation of the SDM-III criteria in medical outpatients. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: 493–500.
33. DeLoach LJ, Higgins MS, Caplan AB, Stiff JL. The visual analog scale in the immediate postoperative period: intrasubject variability and correlation wit6h a numeric scale. Anesth Analg 1998; 86: 102–6.
34. McGahuey CA, Gelenberg AJ, Laukes CA et al. The Arizona Sexual Experience Scale (ASEX): reliability and validity. J Sex Marital Ther 200; 26: 25–40.
35. Thompson WL, Brunelle RL, Enas GG, Simpson PJ. Routine laboratory tests in clinical trials. Indianapolis, Ind: Eli Lilly and Company (data on file); 1990; 1–63.
36. Lautenbacher S, Krieg JC. Pain perception in psychiatric disorders, a review of literature. J Psychiatr Res 1994; 28: 109–22.
37. Montgomery SA, Henry J, McDonald G et al. Selective serotonin reuptake inhibitors: meta-analysis of discontinuation rates. Int Clin Psychopharm 1994; 9: 47–53.
38. Wllington K, Perry CM. Venlafaxine extended-release: a review of its use in the management of major depression. CNS Drugs 2001; 15: 643–69.
39. Physician's CL, Schatzberg AF, Rosenbaum A et al. Fluoxetine and desipramine in major depressive disorder. J Clin Psychopharm 1993; 13: 305–11.
40. Bowden CL, Schatzberg AF, Rosenbaum A et al. Fluoxetine and desipramine in major depressive disorder. J Clin Psychopharm 1993; 13: 305–11.
41. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001; 23: 1296–310.
42. Yyldyz A, Sachs GS. Administration of antidepressants single versus split dosing: a meta-analysis. J Affect Disord 2001; 66: 199–206.
43. Wong DT. Duloxetine (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate. Exp Opin Invest Drug 1998; 7: 1691–9.
44. Tsuneizumi T, Babb SM, Cohen BM. Drug distribution between blood and brain as a determinant of antipsychotic drug effects. Biol Psychiatry 1992; 32: 817–24.
45. Kornhber J, Schultz A, Wiltfang I et al. Persistence of haloperidol in human brain tissue. Am J Psychiatry 199; 156: 885–90.

Psychopharmacology Bulletin. 2002; 36(4):106–32



В начало
/media/psycho/06_03/53.shtml :: Tuesday, 22-Aug-2006 18:47:29 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster