Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 08/N 4/2006 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ - ПРАКТИКЕ

Арипипразол (абилифай) - новый атипичный антипсихотик


П.В.Морозов

Кафедра психиатрии, психосоматики с курсом клинической психофармакологии ФУВ РГМУ, Москва

Шизофрения - тяжелое психическое заболевание, которое является трагедией для пациента и его семьи. Распространенность шизофрении в популяции составляет около 1%. В большинстве случаев это заболевание приводит к потере трудоспособности. Несмотря на то что патофизиология шизофрении еще не до конца ясна, большое влияние на развитие антипсихотической терапии оказала дофаминовая гипотеза. В пользу этой гипотезы свидетельствует способность антипсихотических препаратов блокировать дофаминовые рецепторы in vivo и in vitro, кроме того, клиническая эффективность антипсихотиков коррелирует с их способностью блокировать дофаминовые D2-рецепторы. Появление первых препаратов для лечения психозов - "типичных" нейролептиков - явилось прорывом в лечении позитивных симптомов шизофрении, но терапия негативных симптомов этими препаратами оказалась значительно менее эффективной. Кроме того, антагонизм в отношении D2-рецепторов сопровождается возникновением нежелательных побочных эффектов, таких как экстрапирамидные нарушения и гиперпролактинемия. Появившиеся в середине 1990-х годов "атипичные" нейролептики сочетают блокаду D2-рецепторов с антагонизмом в отношении серотониновых 5-НТ-рецепторов и в значительно меньшей степени, чем типичные нейролептики, вызывают экстрапирамидные симптомы и гиперпролактинемию. Тем не менее применение новых препаратов также вызывает целый ряд побочных эффектов, таких как, например, увеличение массы тела и сонливость, что ведет к снижению комплаенса и повышает риск обострения. Таким образом, остается актуальной потребность в нейролептике, обладающем лучшим профилем переносимости, чем применяемые в настоящее время типичные и атипичные антипсихотики. Кроме того, в лечении шизофрении сохраняется проблема недостаточной эффективности существующих препаратов в отношении позитивных, негативных симптомов и когнитивной дисфункции.
   В результате многолетней программы по разработке нового антипсихотического препарата с принципиально иным механизмом действия был создан арипипразол. В 2002 г. препарат был официально рекомендован к применению в клинической практике.

Процент пациентов с обострением состояния при хронической шизофрении.

Таблица 1. Байндинг (связывание) рецепторов у антипсихотиков

Рецептор

Препарат

Aripiprazole (Абилифай) Olanzapine (Зипрекса) Risperidone(Рисполепт) Quetiapine (Сероквель) Ziprasodone (Зелдокс) Clozapine (Лепонекс) Haloperidol (Галдол)
D1 265* 31 430 455 525 85 210
D2 0,34* 11 4 160 5 126 0,7
D3 0,8* 49 10 340 7 473 2
D4 44* 27 9 1600 32 35 3
5-HT1A 1,7* >10 210 2800 3 875 1100
5-HT2A 3,4* 4 0,5 295 0,4 16 45
5-HT2C 15* 23 25 1500 1 16 і10
a1 57 19 0,7 7 11 7 6
H1 61* 7 20 11 50 6 440
M1 >10 1,9 >10 120 >1000 1,9 >1500
Данные представлены в Di (nM).
*Данные с клон-рецепторами.

Таблица 2. Кратковременные (4-6 нед) исследования арипипразола (А)

Показатель Petrie и соавт. Daniel и соавт. Kane и соавт. Potkin и соавт. Собственные данные BMS
Дизайн

Все исследования многоцентровые, рандомизированные, проведенные двойным слепым методом

Место проведения США США США США США/Канада
Диагноз Шизофрения Шизофрения Шизофрения или шизоаффективные расстройства Шизофрения или шизоаффективные расстройства Шизофрения
Длительность, нед 4 4 4 4 6
Число пациентов 103 307 414 404 420
Терапия А: 5-30 мг/сут (n=34)
Плацебо (n=35)
Галоперидол
5-20 мг/сут (n=34)
А: 2 мг/сут (n=59)
10 мг/сут (n=60)
30 мг/сут (n=61)
Плацебо (n=64)
Галоперидол 10 мг/сут (n=63)
А: 15 мг/сут (n=120)
30 мг/сут (n=102)
Плацебо (n=106)
Галоперидол
10 мг/сут (n=104)
А: 20 мг/сут (n=101)
30 мг/сут (n=101)
Плацебо (n=103)
Галоперидол
6 мг/сут) (n=99)
А: 10 мг/сут (n=106)
1 мг/сут (n=106)
20 мг/сут (n=100)
Плацебо (n=108)

Таблица 3. Длительные исследования арипипразола

Показатель Carson и соавт. Kujawa и соавт. Cornblatt и соавт.
Дизайн Рандомизированный, двойным слепым методом Рандомизированный, двойным слепым методом Открытый, рандомизированный
Цель Изучение респондеров Предупреждение обострений Изучение влияния на когнитивные функции
Диагноз Обострение хронической шизофрении Хроническая шизофрения Хроническая шизофрения или шизоаффективные расстройства
Длительность, нед 52 26 26
Число пациентов 1294 310 25
Терапия Арипипразол 30 мг/сут (n=861)
Галоперидол 10 г/сут (n=433)
Арипипразол 15 мг/сут (n=155)
Плацебо (n=155)
Арипипразол 30 мг/сут (n=128)
Оланзапин 15 мг/сут

Таблица 4. Сравнительная частота (в %) побочных эффектов

Побочный эффект Плацебо (n=413) Арипипразол (n=926) Галоперидол (n=200)
Головная боль 24,5 31,7 29,0
Ажитация 34,6 31,0 36,0
Тревога 24,0 25,1 33,0
Бессонница 18,6 24,1 24,0
Диспепсия 15,5 14,8 10,5
Насморк 9,7 14,0 11,0
Рвота 7,0 12,0 11,5
Головокружение 6,5 11,4 9,0
Сонливость 8,0 11,0 20,5
Запор 7,7 10,3 10,0
Ажитация 6,8 10,0 18,0
Экстрапирамидная симптоматика 5,8 6,0 19,5

   Арипипразол является химическим соединением, по структуре отличающимся от фенотиазинов, бутирофенонов, тиоксантенов и других нейролептиков. Как уже было сказано, все нейролептики, и типичные, и атипичные, являются антагонистами D2-рецепторов. Арипипразол имеет высокий аффинитет к D2-рецепторам, но в отличие от всех существующих нейролептиков является частичным агонистом D2-рецепторов. Это означает, что при соединении с дофаминовым рецептором арипипразол оказывает на него стимулирующее действие, но более слабое, чем дофамин, т.е. не происходит полного прекращения воздействия, а лишь его ослабление. Необходимо иметь в виду, что дофамин, действуя в различных областях головного мозга, выполняет разные функции, и его избыток либо недостаток приводит к разнообразным нарушениям. Так, предполагается, что избыточная активность дофамина в мезолимбической области приводит к возникновению психотических нарушений, а снижение дофаминовой активности в экстрапирамидной системе - к возникновению симптомтов паркинсонизма. Также считается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальной области ведет к возникновению негативной симптоматики и когнитивных нарушений, а в гипоталамо-гипофизарной - к повышению уровня пролактина. Являясь частичным агонистом D2-рецепторов, арипипразол по сути действует как функциональный антагонист в условиях дофаминергической гиперактивности и как функциональный агонист при дофаминергической гипоактивности и в результате не только обеспечивает воздействие на позитивную и негативную симптоматику, но и оказывает регулирующее действие на уровень пролактина и уменьшает экстрапирамидные нарушения.
   Одним из основных отличий атипичных нейролептиков от традиционных является их антагонизм к 5-НТ2А-рецепторам. Согласно Burris и соавт. (2002 г.) антагонизм к 5-НТ2А-рецепторам ассоциируется с уменьшением экстрапирамидной симптоматики и редукцией негативных симптомов. Таким образом, арипипразол является как антагонистом к 5-НТ2А-рецепторам, так и частичным агонистом в отношении 5-НТ1А-рецепторов, что, по мнению указанных авторов, обеспечивает анксиолитическое и антидепрессивное действие препарата.
   Как видно из табл. 1, все нейролептики обладают способностью связываться с целым рядом других рецепторов, что приводит к возникновению различных побочных эффектов в процессе лечения. В отличие от других нейролептиков арипипразол имеет относительно низкий аффинитет к целому ряду рецепторов. Он в очень незначительной степени блокирует a1-рецепторы и Н1-рецепторы, и, таким образом, при его применении меньше вероятность возникновения ортостатической гипотензии и седации, отсутствует увеличение массы тела. Арипипразол практически не действует на мускариновые рецепторы, благодаря чему не вызывает побочных холинергических эффектов и когнитивных нарушений.
   Исходя из сказанного, можно предположить, что уникальный механизм действия арипипразола обеспечивает эффективность действия на продуктивную и негативную симптоматику при шизофрении за счет стабилизирующего действия на допаминовую систему и влияния на серотониновые рецепторы и при этом не вызывает таких побочных эффектов, как седация, экстрапирамидные симптомы и гиперпролактинемия.
   Для того чтобы подтвердить большие ожидания в отношении эффективности арипипразола, был проведен целый ряд клинических исследований, как кратковременных (табл. 2), так и длительных (табл. 3), которые позволили сравнить действие препарата с галоперидолом, оланзапином, другими антипсихотиками и плацебо.
   Petrie и соавт. (1997 г.) показали, что в случаях обострения хронической шизофрении арипипразол значительно эффективнее, чем плацебо. Daniel и соавт. (2000 г.) уточнили, что препарат в дозе 30 мг/сут обладает преимуществом в сравнении с плацебо, однако этого не отмечается при дозах 2 или 10 мг/сут. При этом авторы констатировали клиническое улучшение симптоматики у всех больных, получавших арипипразол. Kane и соавт. (2002 г.) также выявили, что препарат в дозах 15 или 30 мг/сут значимо эффективнее плацебо при обострении шизофрении. И наконец, Potkin и соавт. (2005 г.) четко продемонстрировали преимущества арипипразола (20 и 30 мг/сут) над плацебо при острых эпизодах шизофрении. В исследовании Carson и соавт. (2002 г.) арипипразол в дозировке 30 мг/сут сравнивали с галоперидолом (10 мг/сут) при лечении пациентов с обострением шизофрении. В сравнении с галоперидолом гораздо большее число пациентов положительно реагировали на терапию (редукция симптоматики по шкале PANSS более 30%, стабильное состояние в течение 1 мес). В дополнение к этому авторы показали, что редукция негативных и депрессивных симптомов у пациентов, получавших арипипразол, была значимо больше, чем при лечении галоперидолом.
   Таким образом, результаты целого ряда кратковременных исследований убедительно показали, что арипипразол эффективен при лечении позитивной и негативной симптоматики в структуре шизофрении.
   В длительных исследованиях было продемонстрировано, что арипипразол эффективен при профилактике обострений хронической шизофрении. У пациентов, получавших арипипразол, отмечены значительно меньший риск экзацербаций и более качественное улучшение состояния по сравнению с теми, кто получал плацебо (см. рисунок; Kujawa и соавт., 2002).
   Cornblatt и соавт. (2002 г.) сравнивали нейрокогнитивный эффект при лечении арипипразолом и оланзапином хронической шизофрении. Результаты показали значительное улучшение вторичной вербальной памяти у пациентов, получавших арипипразол, в сравнении с оланзапином (p<0,05).
   Суммарное представление о побочных эффектах арипипразола продемонстрировано в табл. 4. В ней представлены общие результаты исследований (см. табл. 2). При высокой эффективности препарата обращает на себя внимание очень низкая частота экстрапирамидных расстройств как при кратковременных, так и при длительных исследованиях (10% среди 859 пациентов, у галоперидола - 30%). Это связано с уникальным механизмом действия арипипразола - частичного агониста дофаминовых рецепторов и стабилизатора дофаминовой системы. Исследования показали также, что арипипразол не вызывает увеличения массы тела (D.Jody и соавт., 2000), гиперпролактинемии (A.Wiеck и соавт., 2002), удлинения интервала QT (C.Gury и соавт., 2000), сонливости, гипергликемии или нарушения липидного обмена (J.Meyer, 2001). Важно подчеркнуть, что за счет высокой переносимости арипипразола (отсутствие увеличения массы тела, седации, повышения пролактина и т.д.) пациенты длительное время продолжают его принимать, что позволяет минимизировать вероятность обострения.
   Относительно недавно (2006 г.) появилась работа большой группы авторов под руководством G.Sachs (США), которые исследовали арипипразол при лечении острых маниакальных и смешанных состояний у пациентов с биполярным расстройством 1-го типа. В течение 3 нед 272 госпитализированных больных получали 30 мг в сутки арипипразола или плацебо в двойном слепом рандомизированном исследовании. Арипипразол убедительно продемонстрировал клиническую эффективность, не отличаясь при этом от плацебо по изменению массы тела пациентов, уровню пролактина или изменению интервала QT.
   Суммируя сказанное, можно констатировать, что арипипразол отличается высокой эффективностью как при острых приступах шизофрении, так и при длительной поддерживающей терапии и обладает хорошей переносимостью. Благодаря фармакокинетическим особенностям препарата (средний период полувыведения из организма около 75 ч) арипипразол можно принимать 1 раз в день вне зависимости от приема пищи. Фармакокинетика препарата не изменяется в зависимости от возраста, пола или сопутствующих заболеваний пациента, однако пожилым пациентам следует начинать лечение с минимальных стартовых доз. Арипипразол назначают в дозах 10-30 мг в сутки при терапии шизофрении и 15-30 мг в сутки при лечении маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве. Арипипразол в основном метаболизируется в печени с помощью 2 изоэнзимов цитохрома Р-450 (СYP3A4 и CYP2D6).   
   При переводе с других нейролептиков на арипипразол пользуются методом перекрестного применения с последующей постепенной отменой. Для этого необходимо на фоне приема предшествующего антипсихотика назначить арипипразол в минимальной стартовой дозе, затем, после достижения эффективной дозы, начать постепенную отмену предшествующей терапии. Следует иметь в виду, что при отмене седативного нейролептика может потребоваться временное назначение седативных препаратов (бензодиазепины или антигистаминные), а при отмене нейролептика с выраженным холинолитическим действием - временное присоединение антихолинергических препаратов или антиэметических средств для коррекции тошноты. В проводившемся в США натуралистическом многоцентровом рандомизированном открытом 8-недельном исследовании, включавшем 1599 амбулаторных пациентов, которые были переведены на арипипразол с других атипичных и традиционных нейролептиков, у 70% пациентов отмечено значительное улучшение состояния по сравнению с предшествующим лечением, а 64% пациентов оценили арипипразол как препарат, более предпочтительный по сравнению с предшествующим. Были отмечены также незначительное количество побочных эффектов и низкий уровень отказов от терапии.
   Арипипразол является первым представителем нового класса атипичных антипсихотиков - частичных агонистов дофамина. Его применение может расширить возможности лечения больных шизофренией как при острых состояниях, так и при проведении поддерживающей терапиии. Благодаря удачному соотношению высокой эффективности и хорошей переносимости применение арипипразола может повысить уровень комплаентности пациентов и в конечном счете уменьшить частоту обострений.

Литература
1. Petrie JL, McEvoy JP. Aripiprazole, a new atypical antipsychotic: phase II clinical trial result. Eur Neuropsychopharmacol 1997; 7 (suppl. 2): S227.
2. Daniel DG, Saha AR, Inenito G et al. Aripiprazole, a novel antipsychotic: overview of a phase II study result. Int J Neuropsyhopharmacol 2000; 3 (Suppl. 1): S157.
3. Kane JM, Carson WH, Saha et al. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 2002; 63: 763-71.
4. Potkin SG, Saba AR, Kujawa MJ et al. Aripiprazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone us placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry, in press (2005).
5. Carson WH, Pigott TA, Saha AR et al. Aripiprazole vs. placebo in the treatment of chornic schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5 (Suppl. 1): S187.
6. Kujava M, Saha AR, Ingenito GG et al. Aripiprazole for long-term maintenance treatment of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5 (Suppl. 1): S186.
7. Wieck A, Haddad P. Hyperprolactinaemia caused by antipxychotic drugs. BMJ 2002; 324: 250-2.
8. Gury C, Canceil O, Laria P. Antipsychotic drugs and cardiovascular safety: curnet studies of prolonged QT interval and risk of ventricular arrbythmia. Encephale 2000; 26 (6): 62-72.
9. Meyer JM. Novel antipsychotics and severe hyperlipidemis. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 369-74.
10. Casey DE, Carson WH, Saha AR et al. Switching patients to aripiprazole from other antipsychotic agents, a multicenter randomized study. Psychoparmacology, in press (2005).
11. Casey D, Saba AR, Ail MW et al. Switching to aripiprazole monotherapy. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5 (Suppl. 1): S187.
12. Cornblatt B, Kern RS, Carson WH et al. Neurocognitive effects of aripiprazole versus olanzapine in stble psychosis. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5 (Suppl. 1)^ S185.
13. Jody D, VcQuade RD, Kujawa M et al. Long-term wight effects of aripiprazole versus olanzapine. 2005 (in press).
14. James G Barbee, erich J Conrad, Nowal J Jambour. Annals of Clinical Psychiatry 2004; 16: 189-94.
15. George I Papakostas, Timothy J Petersen, Gustavo Kinrys et al. Nerenberg Aripiprazole augmetnation of selectiveserotonin reuptake inhibitors for treatment-resistant major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2005; 66: 1326-30.
16. Bymaster et al. Neuropsychopharmacology 1996; 14: 87-96.
17. Burds et al. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: 381-9.
18. Sachs G et al. J Psychopharmacology 2005/2006 (in press).



В начало
/media/psycho/06_04/14.shtml :: Sunday, 19-Nov-2006 20:23:29 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster