Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 08/N 4/2006 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Опыт применения иксела при терапии непсихотических тревожных депрессий


Э.Б.Дубницкая, А.В.Андрющенко

ГУ НЦПЗ РАМН, Москва

Введение
   
Внедрение в клиническую практику селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), позволившее продемонстрировать преимущества тимоаналептиков последних генераций перед традиционными (благоприятный профиль переносимости, минимальная токсичность, низкая частота побочных эффектов и нежелательных взаимодействий), не означает отказа от дальнейшего поиска в области синтеза новых антидепрессантов, обладающих иными механизмами действия. Изучение СИОЗС показало, что селективное воздействие на одну нейротрансмиттерную систему не может обеспечить оптимального клинического эффекта, которым обладал бы “идеальный” антидепрессант. При своих бесспорных достоинствах СИОЗС не лишены нежелательных свойств, к числу которых принадлежат индукция тревоги, инсомния, сексуальная дисфункция, диспепсические и другие нарушения. По мнению ряда исследователей (Brunello и соавт., 2003; D.Baldwin, 2005), возможные пути совершенствования механизмов действия антидепрессантов лежат в плоскости взаимодействия серотонин- и норадренергических нейротрансмиттерных систем. Исследования в этом направлении привели к созданию селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН).
   Ядро этой группы представляет милнаципран (иксел) – (1RS) Z-2-аминоэтил-N,N-диэтил-1-фенилциклопропан-карбоксамида гидрохлорид по химической структуре (рис. 1).
   Препарат обладает низким аффинитетом к постсинаптическим холинергическим, адренергическим, Н1-гистаминовым, мускариновым, D2-дофаминергическим, серотонинергическим и другим рецепторам, ответственным за развитие классических побочных эффектов, что показано в исследованиях in vitro (C.Moret и соавт., 1985; M.Briley и соавт., 1996).
   Уникальность метаболизма иксела связана с тем, что препарат не взаимодействует с системой цитохромов Р-450 и обнаруживает незначительные межиндивидуальные различия концентрации в плазме крови. Иксел выводится в неизменном виде почками и путем связывания с глюкуроновой кислотой в печени. Соответственно комбинация препарата с другими психотропными средствами (за исключением ИМАО) не требует коррекции при наличии средств-индукторов и средств-ингибиторов системы цитохромов Р-450, а также возможных генетических нарушений метаболической активности энзимов печени. Препарат не потенцирует действия алкоголя, не образует активных метаболитов, не кумулируется при длительном применении, что позволяет при необходимости быстро прекратить лечение (S.Montgomery, 2003).
   Метаанализ эффективности иксела (100 мг/сут) сравнительно с плацебо у пациентов, госпитализированных по поводу депрессии (L.Lecrubier и соавт., 1996), на статистически значимых основаниях (при p<0,01 и p<0,001) подтверждает клиническую активность милнаципрана, проявляющуюся снижением суммы баллов по шкале MADRS на 18,1 сравнительно с исходными значениями и 60,8% долей респондеров. По данным J.Lopez-Ibor и соавт. (1996 г.), представивших метаанализ исследований, посвященных сравнительной тимоаналептической активности милнаципрана и СИОЗС при депрессиях, ранжированных по степени тяжести, милнаципран достоверно (p<0,01) превосходит флуоксетин и флувоксамин в отношении купирующего воздействия на депрессивную симптоматику (доля респондеров составляет соответственно 67% против 51%).
   В то же время оценка воздействия препарата на отдельные составляющие депрессивного синдрома не столь однозначна. Одни авторы (Ю.А.Александровский, А.С.Аведисова, Д.В.Ястребов и соавт., 2003; В.Н.Козырев, Е.В.Зеленина, О.И.Лебедева, 2004; S.Montgomery, 2001) отмечают “сбалансированное” действие иксела как при тоскливой, апатической, так и при тревожной депрессии, тогда как другие (А.П.Музыченко и соавт., 2000; С.Н.Мосолов и соавт., 2002; Е.Г.Костюкова и соавт., 2006) утверждают, что его клиническая активность реализуется преимущественно стимулирующим эффектом. На этом основании высказывается точка зрения, что сфера применения препарата ограничивается депрессиями с преобладанием психомоторного торможения. Некоторые исследователи полагают, что в случае выраженной тревоги или повышенного риска ее усиления иксел в первые недели должен применяться в комбинации с анксиолитиками (Р.Я.Вовин и соавт., 2003). S.Kasper и соавт. (1997 г.), напротив, утверждают, что при применении милнаципрана тревога развивается реже, чем на терапии СИОЗС.
   Указанные противоречия отчасти разрешают результаты, полученные японскими исследователями Sh.Morishita и S.Arita (2004 г.). В этой работе обобщаются результаты сравнительного анализа терапевтической активности иксела и СИОЗС (флувоксамин и пароксетин). Материал каждой из сопоставляемых выборок включал пациентов, у которых в картине депрессивного синдрома преобладали либо ажитация, либо заторможенность. Сравнительные данные о долях респондеров (оценка осуществлялась, начиная с конца 2-недельного лечебного периода) демонстрируют анксиолитическую активность иксела. Наилучшие результаты получены у пациентов, принимавших иксел: респондерами (50% снижение исходного суммарного балла по шкале Гамильтона) к этому препарату оказались 82,4% пациентов с ажитацией, тогда как при заторможенности положительный эффект зарегистрирован у 60,5%. Более того, эффективность воздействия иксела на проявления ажитированной депрессии выше, чем у препаратов сравнения (доля респондеров на терапии флувоксамином и пароксетином составила 45,5 и 50% соответственно).
   Существующая дискуссия определила цель настоящего открытого неконтролируемого исследования – изучение противотревожной активности и безопасности иксела Иксел для исследования в капсулах по 50 мг был любезно предоставлен фармацевтической компанией “Янссен Силаг“..   

Характеристика материала и дизайн исследования
   
Отбор пациентов проводился на базе клиники отдела пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель – акад. РАМН А.Б.Смулевич) ГУ НЦПЗ (дир. – академик РАМН А.С.Тиганов) РАМН и кабинета неврозов поликлиники №171 ЦО г. Москвы (главный врач Э.С.Попова). Материал исследования составили больные, проходившие стационарное лечение (15 наблюдений) или обратившиеся за амбулаторной помощью (15 наблюдений) по поводу тревожных депрессий легкой и умеренной степени тяжести.
   Изученная выборка сформирована на основе следующих критериев.
   Критерии включения:
   1. Соответствие клинической картины наблюдаемого расстройства диагностическим критериям МКБ-10 для единичного депрессивного эпизода (F32.0, F32.1)/рекуррентной депрессии (F33.0, F33.1)/смешанной тревожной и депрессивной реакции (F43.22) Состояние в этих случаях соответствовало критериям смешанного тревожно-депрессивного расстройства, выделяемого в качестве самостоятельной категории в “Исследовательских критериях” МКБ-10 и в DSM-IV. Последние включают: персистирующее или периодически возникающее расстройство настроения с чертами дисфории длительностью не менее 1 мес и выявлением 4 или более из следующих 10 симптомов: затруднения концентрации внимания; нарушения сна (затрудненное засыпание, сонливость или беспокойный, не приносящий отдыха сон); чувство слабости или утраты энергии; раздражительность; беспокойство; плаксивость; склонность к чрезмерным опасениям; ожидание худшего; безнадежность (глубокий пессимизм в отношении будущего); низкая самооценка или чувство собственной малоценности, а также значительный клинический дистресс и/или нарушения в социальной, профессиональной или других важных областях активности..
   2. Преобладание в структуре депрессивного синдрома признаков тревоги, выраженность которой в исходной оценке по шкале тревоги Гамильтона (HARS) должна составить не менее 14 баллов при общей выраженности расстройства по шкале депрессии Гамильтона (HDRS-21) не менее 20 баллов. По той же шкале отдельно оценивались суммарные баллы для проявлений тревоги по следующим параметрам: “инсомния” (ранняя, средняя, поздняя) – не менее 3 баллов в совокупности, “ажитация” – не менее 2 баллов, “психическая” и “соматическая” тревога – не менее чем по 2 балла, “желудочно-кишечные”, “общие соматические”, “генитальные” симптомы – не менее чем по 1 баллу, “ипохондрическая настроенность” – не менее 6 баллов, для коморбидных обсессивных и компульсивных симптомов рейтинг по HDRS-21 должен быть не ниже 1 балла. Тяжесть депрессии по шкале общего клинического впечатления (подшкала CGI-S) исходно должна была составить не менее 3 баллов.
   3. Добровольное информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Рис. 1. Милиаципран(иксел)

Распределение пациентов изученной выборки (n=34) по диагностическим категориям МКБ-10 и социодемографическим показателям

Характеристика выборки

Число больных

абс. %
Диагноз и шифр по МКБ-10
Единичный депрессивный эпизод (F32.0, F32.1) 6 17,6
     
Рекуррентная депрессия (F33.0, F33.1) 20 58,9
Смешанная тревожная и депрессивная реакция (F43.22) 8* 23,5
Всего... 34 100
Социодемографические показатели
Образовательный статус:    
высшее образование 16 47,1
незаконченное высшее 6 17,6
среднее специальное 12 35,3
Профессиональный статус:
высококвалифицированный труд 23 67,6
неквалифицированный 9 26,5
не работают (пенсия по возрасту) 2 5,9
Семейный статус:
в браке 16 47,1
разведены 8 23,5
холосты/не замужем 7 2,6
вдовцы/вдовы 3 8,8
Всего... 34 100
* Речь идет о психогениях в широком смысле слова, включая нозогенную реакцию, обусловленную инфарктом миокарда (1 наблюдение).

Рис. 2. Общая эффективность терапии икселом в оценке по CGI.

Рис. 3. Сравнительная динамика тревоги и гипотимии (по HDRS-21) на момент окончания курса терапии.

Рис. 4. Динамика тревоги (по HARS) – обобщенные пункты.

Рис. 5. Побочные эффекты на терапии икселом в изученной  выборке (n=30).


   Критерии исключения. Исключались больные с психозами, эпилепсией, органическими поражениями ЦНС, признаками зависимости от психоактивных веществ, страдающие тяжелыми соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации или с аллергическими реакциями в анамнезе, а также пациенты с высоким суицидальным риском (более 1 балла по пункту “суицидальные намерения” HDRS-21), беременные или кормящие грудью.
   Основным из использованных в работе методов исследования эффективности и безопасности иксела является клинико-психопатологический с привлечением психометрических инструментов [шкала тревоги Гамильтона (HARS), шкала депрессии Гамильтона (HDRS-21), шкала общего клинического впечатления (подшкалы CGI-S и CGI-I, позволяющие оценить тяжесть состояния и его динамику в процессе терапии)]. Клиническую и психометрическую оценку эффективности и переносимости проводили на всем протяжении лечения, показатели оценочных шкал регистрировали в день начала лечения, на 7, 14, 21, 28 и 42-й дни терапии. За критерий положительного ответа на терапию (респондеры) принята редукция суммарного балла депрессии и тревоги по HARS и HDRS-21і50%.
   Регулярно (повизитно) проводили стандартный мониторинг соматических показателей (пульс, артериальное давление, ЭКГ, лабораторные анализы). Побочные эффекты регистрировали по шкале UKU.
   Статистическая обработка результатов проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA. Эффективность иксела по HADS и HARS оценивали с применением непараметрических критериев.
   На этапе скрининга отобраны 34 больных, у которых состояние на момент обследования соответствовало критериям включения в изучаемую выборку.
   В изученной выборке преобладали женщины в соотношении 2:1 (23 женщины – 68%, 11 мужчин – 32%); средний возраст пациентов составил 41,2±4,3 года; средний возраст начала аффективного заболевания – 29,8±3,3 года; длительность текущей депрессии варьировала от 1 до 8 мес. Данные о распределении пациентов по рубрикам МКБ-10 и социодемографическим параметрам приведены в таблице.
   Схема терапии. Иксел назначали после 7-дневной отмены предшествующей психофармакотерапии 6-недельным курсом (42 дня) в стартовой дозе 50 мг/сут c последующим повышением дозы до 100 мг/сут (по 1 капсуле 2 раза в день во время еды) и в зависимости от клинического эффекта – до 200 мг/сут.
   Протокол исследования допускал при необходимости (стойкая инсомния) видоизменение режима монотерапии икселом с дополнительным назначением гипнотиков небензодиазепинового ряда (имован 7,5 мг, ивадал 10 мг) или одного из “сбалансированных” антипсихотиков (труксал до 15 мг, неулептил до 10 мг) на ночь. Такая необходимость возникла главным образом при сочетании тревожной депрессии с коморбидными психическими расстройствами, представленными тревожно-фобическими (панические атаки) – 3 наблюдения, органо-невротическими (кардионевротический, гипервентиляционный, раздраженного кишечника синдромы) – 7 наблюдений, ипохондрическими (невротическая ипохондрия с явлениями кардио-, канцеро-, инсульто-, танатофобии) нарушениями – 4 наблюдения, зарегистрированными у 14 (41,2%) больных.
   Еще 10 (29,4%) пациентам в связи с коморбидными соматическими заболеваниями (артериальная гипертензия 1–2-й стадии – 4 наблюдения, ИБС со стенокардией легких функциональных классов, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки – по 2 наблюдения, постинфарктный кардиосклероз, сахарный диабет типа 2 – по 1 наблюдению) одновременно с психофармакотерапией назначали соматотропные средства (гипотензивные, сердечно-сосудистые, противоязвенные, гипогликемические).   

Результаты и обсуждение
   
Полностью завершили исследование 30 из 34 больных, первоначально включенных в изученную выборку; 4 преждевременно выбыли на начальном этапе (первые 3 визита) из-за отказа от продолжения терапии в связи с фактической некомплаентностью, хотя субъективно отказ объяснялся побочными эффектами (дизурия – 1 наблюдение, запоры – 2 наблюдения, усиление тревоги с ощущением сердцебиения и потливости – 1 наблюдение). Соответственно все приводимые ниже показатели вычислены из расчета 30 наблюдений.
   Обратимся вначале к обсуждению этих показателей, полученных на формализованной основе.
   На момент завершения курса терапии к числу респондеров отнесены 23 (76,6%) пациента, нонреспондеров – 7 (23,4%) пациентов (рис. 2). Зарегистрированное в процессе терапии (параметры CGI-I “выраженное” и “существенное” улучшение) последовательное (7-й день – 1 наблюдение – 3,3%; 14-й день – 8 наблюдений – 26,7%; 21-й день – 12 наблюдений – 40%, 28-й день – 17 наблюдений – 56,7%) повышение доли респондеров, превысившее 50% “барьер” после 4-недельного курса лечения, свидетельствует об отчетливом и быстром тимоаналептическом действии иксела. О скорости наступления клинического эффекта свидетельствует и тот факт, что уже после 2 нед активной терапии положительный эффект отмечен более чем у 1/4 изученных больных.
   Следует при этом подчеркнуть, что у 12 из 23 респондеров (40% от общего числа больных, завершивших исследование), состояние определялось как ремиссия, становление которой сопровождалось редукцией тревожного напряжения, неверия в собственные силы, появлением уверенности в себе, восстановлением социального функционирования. Эти характеристики, по данным M.Zimmerman и соавт. (2006 г.), в настоящее время рассматриваются в качестве базисных критериев ремиссии, сменяющей депрессивный приступ.
   Особенно значим этот результат для изученных больных с учетом того обстоятельства, что тревожная симптоматика в картине депрессии требует обычно более длительной терапии и такие больные более резистентны к лечению, хуже его переносят, чем пациенты с другими типам депрессивных состояний. Следствием оказывается повышение бремени болезни вплоть до инвалидизации – доля инвалидов колеблется в подобных случаях от 42 до 49% (W.Coryell, M.Zimmerman, 1989).
   Сравнительная динамика тревожной и гипотимической составляющих депрессии в оценке по HDRS-21 (рис. 3) отражает сопоставимую редукцию анксиозной и собственно депрессивной симптоматики: к моменту окончания курса лечения этот показатель в процентном выражении снизился на 45 и 51% соответственно при отсутствии статистически значимых различий. Иными словами, обратное развитие основных проявлений изученных тревожных депрессий в процессе терапии икселем происходит параллельно.
   Динамика суммарного исходного балла HARS (шкала тревоги Гамильтона) в группе респондеров позволила более отчетливо представить анксиолитическую активность иксела (рис. 4).
   Можно видеть, что когнитивная и поведенческая составляющие тревоги, а также инсомния, реализующиеся в рамках депрессивного аффекта, могут редуцироваться полностью, тогда как тревожный аффект как самостоятельный феномен, сопровождающийся напряжением и страхами, подвержен обратному развитию в меньшей степени.
   В случаях когда клиническая картина определялась меланхолическим психическим напряжением, беспокойством в отношении настоящего и будущего, мрачным ожиданием неопределенного несчастья, беспричинными опасениями необратимого нарушения психического и/или соматического здоровья, другими страхами по типу изолированных фобий, терапия икселом достаточно быстро (на 3–4-й неделе лечения) приводила к существенному улучшению состояния. В тех же случаях, когда речь шла об ипохондрических фобиях (включая страх повторения панического приступа), свойственных органоневротическим симптомокомплексам и другим синдромам, взаимосвязанным с соматизированными проявлениями первичной, эссенциальной (коэнестезиопатической – в терминологии А.Б.Смулевича, 2006) ипохондрии, полной редукции тревоги не отмечали, несмотря на устойчивый положительный тренд с 21-го дня терапии. Ту же тенденцию обнаруживает и неопределенная, бессодержательная, направленная в прошлое, настоящее и будущее диффузная тревога, близкая по своим клиническим характеристикам к генерализованному тревожному расстройству, выделяемому в пределах тревожно-фобических расстройств в самостоятельную категорию.
   Если отойти теперь от формализованных оценок, далеко не достаточных, по утверждению современных авторов (M.Zimmerman и соавт., 2006), для истинной характеристики эффективности терапии и прогнозирования ее результатов, можно высказать следующее утверждение. Различия в эффективности иксела при терапии тревожных депрессий соотносятся с неоднородностью клинической структуры таких состояний.
   В тех случаях, когда клиническую картину депрессии определяют тревожные руминации – сомнения в возможности принятия простейших повседневных решений, проявляющиеся нерешительностью, неуверенностью в правильности своих действий в настоящем, когда необходимость выбора превращается в мучительный, не имеющий завершения процесс – “помешательство сомнений” (Б.А.Волель, 2002; А.Б.Смулевич, 2003), речь идет о “поглощающем” типе коморбидности (Э.Б.Дубницкая, А.В.Андрющенко, 1999). В подобных случаях можно предсказать полное обратное развитие тревожного симптомокомплекса по мере редукции депрессии.
   И напротив, в ситуации, когда на первый план тревожно-депрессивного расстройства выступает внутреннее напряжение, неопределенное беспокойство, ожидание неясной угрозы, ощущаемой физически как внутренняя дрожь, трепет и не находящее конкретных причин и объяснений (витальная, свободно плавающая, генерализованная тревога), прогноз эффективности терапии наименее благоприятен. Дело в том, что в подобных случаях тревога сопровождается личностной сенсибилизацией в результате амальгамирования с личностным расстройством и негативными изменениями эдогенно-процессуальной природы.
   В заключение необходимо отметить следующее. Результаты настоящего исследования выявили дозозависимые эффекты иксела: при легких депрессиях препарат эффективен в стандартной суточной дозе 100 мг. Необходимость повышения суточной дозы до 150–200 мг возникает при рекуррентных тревожных депрессиях средней степени выраженности.
   В субъективной оценке пациентов отмечена положительная динамика состояния и хорошая переносимость препарата, что объективно сопровождалось в большинстве случаев (30 из 34 наблюдения) повышением уровня комплаентности сравнительно с опытом предшествующей терапии антидепрессантами.
   Побочные эффекты виде тошноты (3 наблюдения), сухости во рту (2 наблюдения) и головокружения (1 наблюдение) зарегистрированы в общей сложности у 20% больных изученной выборки и в порядке убывания представлены на рис. 5. Отметим также, что указанные нежелательные явления отличались транзиторностью, не требовали специальной коррекции и редуцировались спонтанно в течение первых 2 нед терапии. Даже с учетом рассмотренных нежелательных явлений, приведших к преждевременному отказу от терапии (4 наблюдения), их суммарная частота не превышала 29,4%.
   По мнению A.Puech и соавт. (1997 г.), представивших сопоставимые данные о частоте рассмотренных выше нежелательных явлений (в этом исследовании, в частности, сравнивали побочные эффекты милнаципрана и плацебо), последние существенно не отличаются от показателей, полученных на плацебо-терапии, и встречаются не менее чем в 2 раза реже по сравнению с теми, что сопровождают применение СИОЗС. Этот факт интерпретируется в пользу безопасности и хорошей переносимости милнаципрана. Результаты настоящего исследования подтверждают также представление о крайней редкости свойственных СИОЗС сексуальных дисфункций (S.Kasper, 2005), осложняющих терапию милнаципраном (у изученных больных сексуальные нарушения не зарегистрированы).



В начало
/media/psycho/06_04/18.shtml :: Sunday, 19-Nov-2006 20:23:31 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster