Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 08/N 4/2006 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ - ПРАКТИКЕ

Особенности терапевтического действия и эффективности рисполепта консты у больных псевдоневротической шизофренией (результаты открытого исследования)


Т.С.Сюняков, Е.С.Телешова, С.А.Сюняков, В.В.Кошелев, Г.Г.Незнамов

ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН, Москва

Введение
   
Рисполепт конста в настоящее время является единственным зарегистрированным пролонгированным атипичным нейролептиком, применяющимся в лечебной практике. Среди преимуществ данного препарата следует отметить доказанную в рандомизированных двойных слепых исследованиях высокую эффективность в отношении как позитивной, так и негативной психопатологической симптоматики [1, 2], низкую частоту возникновения побочных эффектов и лучшую переносимость по сравнению с таблетированной лекарственной формой [3], а также его профилактическое (противорецидивное) действие, сочетающееся с отсутствием необходимости в ежедневном приеме, что облегчает контроль за приемом препарата и повышает комплаентность к терапии [4-6]. Такое сочетание оптимальных с позиций современных требований к антипсихотическим препаратам свойств открывает новые возможности в осуществлении контроля над симптомами шизофрении [7]. Вместе с тем следует отметить, что особенности фармакокинетики препарата (медленное высвобождение и повышение концентрации препарата в крови, период полувыведения, равный приблизительно 9 нед) затрудняют его применение для купирования острых приступов, зато позволяют использовать на этапе поддерживающей терапии для стабилизации ремиссии. При этом необходимо подчеркнуть, что в проведенных исследованиях изучение эффективности препарата "Рисполепт Конста" проводилось исключительно на выборках больных с манифестными формами шизофрении в периоде стабильной ремиссии. Вместе с тем представляется актуальным исследование его эффективности у больных с малопрогредиентными формами шизофренического процесса, позитивные проявления которого ограничиваются неврозоподобными расстройствами, а негативные - нерезко выраженными изменениями астенического и психопатоподобного круга. В связи с этим следует отметить адекватность применения нейролептиков при вялотекущей шизофрении [8, 9] и установленную высокую эффективность таблетированной лекарственной формы рисполепта при терапии этого контингента больных [10].
   Предпосылками для проведения данного исследования также явились данные о 3-кратном преобладании показателя распространенности в популяции неманифестных форм шизофрении над манифестными [11], повышенной чувствительности больных с мягкими формами шизофрении к традиционным нейролептикам [12] при необходимости проведения длительной терапии для достижения длительной и стабильной ремиссии с редукцией, в том числе и негативных расстройств.   

Таблица 1. Группы препаратов, применявшихся в качестве сопутствующей терапии

Группа препаратов Число пациентов*
Трициклические антидепрессанты (амитриптилин) 1
Селективные ингибиторы обратного 6
захвата серотонина (феварин, паксил)  
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (иксел) 1
Анксиолитики (феназепам, элениум) 2
Нормотимики (финлепсин) 1
* Один пациент мог принимать несколько препаратов.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Рис. 2. Динамика средних суммарных значений позитивной и негативной симптоматики у больных, принимавших рисполепт консту.
Примечание. I - позитивная симптоматика, II - негативная симптоматика.
* - достоверные изменения в сравнении с фоном p<0,05, ** - p<0,01.

Рис. 3. Эффективность рисполепта консты у больных псевдоневротической шизофренией. I - динамика показателей шкалы CGI-S, II - динамика показателей шкалы CGI-I.
Примечание. 1 - фон, 2 - 7-й день, 3 - 14-й день, 4 - 28-й день, 5 - 42-й день, 6 - 56-й день, 7 - 84-й день.
* - достоверные изменений в сравнении с фоном при p<0,05.

 

Таблица 2. Перечень нежелательных явлений, наблюдавшихся на протяжении исследования

Нежелательное явление Таблетированная лекарственная форма рисполепта Рисполепт конста
Экстрапирамидная симптоматика 3 2
Увеличение массы тела 6 3
Усиление тревоги 5 2
Седация 4 0
Нарушения сна 2 2
Сердцебиения 6 1
Тошнота 1 1
Головные боли 2 1
Головокружение 3 1

Цель и задачи исследования
   
Целью исследования явилось изучение особенностей терапевтического действия, эффективности и переносимости инъекционной пролонгированной лекарственной формы атипичного антипсихотика рисполепта при терапии больных с малопрогредиентной (неврозоподобной) формой шизофрении.
   Кроме того, учитывая отмеченную повышенную чувствительность этих больных к психотропным препаратам и эффективность при их терапии малых доз традиционных нейролептиков, одной из задач исследования являлось определение периодичности инъекций рисполепта консты.   

Материал и методы
   
Критериями включения больных в исследование являлись верифицированный диагноз псевдоневротической шизофрении по МКБ-10 (F21.3); предшествующая длительная терапия рисполептом с формированием на протяжении как минимум последних 3 мес ремиссии, клиническая картина которой определялась дефицитарными изменениями или их ассоциацией с резидуальными, более или менее стабильными психопатологическими расстройствами невротического уровня, изменения выраженности которых не требовали коррекции применяемой дозы рисполепта. В исследование не включали больных моложе 18 и старше 60 лет, пациентов с психотическими эпизодами в анамнезе, тяжелыми соматическими заболеваниями, алкоголизмом, наркоманией.
   В исследование были включены 13 больных (5 женщин и 8 мужчин), средний возраст составил 37,23±9,26 года. Средняя длительность заболевания составила 9,2±5,4 года. Из них 9 больных были трудоспособны (работали или учились), 3 являлись иждивенцами и лишь 1 больной имел инвалидность 2-й группы по психическому заболеванию. На момент исследования 5 больных состояли в браке, 4 - находились в разводе и 4 - были холосты.
   Начало болезни у большинства пациентов пришлось на возраст 25-30 лет. У 7 пациентов заболевание манифестировало тревожно-фобическим синдромом с внезапным возникновением повторяющихся и учащающихся панических приступов, сопровождающихся отчетливым страхом за свою жизнь или потерей сознания. В 2 случаях панические атаки сопровождались ощущением собственной измененности, страхом сумасшествия. В дальнейшем быстро формировались агорафобия и избегающее поведение с опасениями оставаться одним, выходить из дома, пользоваться транспортом, с последующей постепенной трансформацией расстройств в ипохондрический синдром за счет присоединения расстройств более глубокого регистра.
   У 3 больных после манифестного острого панического расстройства формировался ипохондрический синдром с охваченностью своим состоянием, фиксацией на теме здоровья, избегающим поведением, требованиями обследований и неоднократными госпитализациями в больницы с требованиями вылечить их от вегетососудистой дистонии, заболеваний сердца.
   У 2 пациентов заболевание манифестировало обсессивно-компульсивными и обсессивно-фобическими проявлениями. Острому началу с раннего детского возраста предшествовали форпост-симптомы в виде детских страхов. Дебют болезни сопровождался внезапным появлением очерченных, аффективно заряженных интрузивных обсессий абстрактного содержания, хульных мыслей, явлений "паранойи совести", охватывающих все сознание больного, с формированием защитных ритуалов. По мере прогрессирования заболевания присоединились ретроспективные навязчивости с перепроверками, на высоте идеообсессивных расстройств исчезала критика к состоянию, возникали явления "принятия невероятного за действительное". Наряду с этим отмечались нерешительность и навязчивые сомнения, проявлявшиеся даже в бытовых вопросах.
   У 1 пациента заболевание началось в более раннем возрасте и протекало с преобладанием деперсонализационно-дереализационной симптоматики, которая постепенно нарастала и начинала охватывать все органы чувств вплоть до формирования тотальной деперсонализации (алло-, ауто- и соматопсихической). Доминировали ощущения отчуждения и дезавтоматизации даже простых движений, сопровождавшиеся страхом потери контроля над собой.
   Приступообразный характер течения заболевания, определявшийся возникновением очерченных состояний длительностью около 2-3 мес, психопатологическая структура которых была идентична манифестным проявлениям, наблюдали у 2 пациентов. Волнообразное течение со сменой периодов ухудшения состояния с актуализацией имеющейся симптоматики и неполных ремиссий с сохранением в их структуре резидуальных расстройств выявлены у 8 пациентов. Непрерывное течение заболевания с постепенным расширением круга симптомов и углублением регистра психопатологических расстройств отмечено у 3 больных.
   На момент включения в исследование состояние всех больных оценивали как стабильное (средняя продолжительность 11,54±9,47 мес). Сочетание резидуальных позитивных расстройств, представленных рудиментарными, незначительно ундулирующими по степени выраженности тревожно-фобическими, ипохондрическими, субдепрессивными (9 больных), обсессивно-компульсивными (2 больных) и деперсонализационно-дереализационными (1 больной) нарушениями с дефицитарными изменениями отмечено в 12 наблюдениях. Психическое состояние 1 пациента исчерпывалось дефицитарными изменениями личности.
   Психопатоподобный дефект типа "фершробене" с чудаковатостью, экстравагантностью поведения, игнорированием нюансов микросоциальных условий, эгоцентризмом, неспособностью сопереживать, проникнуться чужими проблемами, сочетающимися с повышенной ранимостью и обидчивостью, вспышками раздражительности, манипулятивным поведением, выявлен в 7 наблюдениях.
   Дефицитарные нарушения, определявшиеся изменениями астенического круга в виде повышенной утомляемости, легко возникающей даже при незначительных, ранее хорошо переносившихся нагрузках, чувства усталости, снижения способности выполнять свои обязанности, сочетавшиеся со снижением уровня эмоционального реагирования, отстраненностью, наблюдали у 5 больных.
   Дефицитарные расстройства у 1 больного характеризовались проявлениями псевдоорганического дефекта с общим снижением уровня личности и суждений, безразличием к окружающему, пассивностью и безынициативностью, оскудением речи, сужением круга интересов и контактов, нарушениями мышления в виде шперрунгов и резонерства, формированием зависимости от родных, социальным снижением вплоть до инвалидизации.
   Применявшиеся до включения в исследование дозы рисполепта в таблетированной лекарственной форме составляли у 2 больных 1 мг, у 9 больных 2 мг и у 1 пациента 3 мг.
   Рисполепт конста у 7 больных применяли на фоне сопутствующей терапии (табл. 1). С целью минимизировать возможное влияние сопутствующей терапии на динамику состояния больных дозы препаратов на протяжении всего исследования не менялись.
   Для анализа динамики состояния применяли шкалу оценки выраженности симптоматики [13], позволяющую оценить представленность неврозоподобных (тревога, нарушения ночного сна, навязчивости, сенестопатии, фобические расстройства, сверхценные идеи, деперсонализация) и негативных (астения, апатия) нарушений, а также выраженность побочных эффектов. Для оценки тяжести состояния и эффективности терапии использовали шкалу общего клинического впечатления [14].
   Длительность исследования составила 12 нед. Первым днем исследования считался день первой инъекции рисполепта консты в дозе 25 мг. Согласно рекомендациям фирмы "Янссен Силаг" после первой инъекции рисполепта консты на протяжении 2-3 нед сохранялся прием таблетированного рисполепта в ранее эффективной дозе. У всех пациентов в конце 2-й недели исследования в течение 2-3 дней производили постепенное снижение дозы таблетированного рисполепта на 0,5-1 мг в день. Первые 3-4 инъекции проводили 1 раз в 2 нед. Периодичность последующих инъекций и дозу препарата устанавливали на основании клинической оценки динамики состояния и с учетом возникновения нежелательных побочных явлений. Контрольные обследования пациентов проводились через 1, 2, 4, 6, 8 и 12 нед (рис. 1).
   Статистическую обработку материала производили с использованием непараметрических методов (метод Уилкоксона) в программе Statistica 5.5.   

Результаты и обсуждение
   
Терапевтический эффект рисполепта консты был ретардированным, что ожидалось, исходя из особенностей фармакокинетики препарата. На протяжении 2 нед после первой инъекции состояние большинства пациентов существенно не менялось. Кратковременные и незначительные по выраженности изменения самочувствия в виде усиления тревоги, взбудораженности, бессонницы наблюдали у 3 больных, нарастание астеновегетативных проявлений - у 2 пациентов, у 1 больного после каждой инъекции препарата возникали однодневные эпизоды подъема настроения с оттенком эйфории.
   Начиная с 3-й недели у большинства больных (9 пациентов) наблюдали позитивную динамику состояния, несмотря на то что оно расценено перед началом исследования как симптоматически стабильное.
   Cтабилизация состояния с уменьшением выраженности ундулировавшей симптоматики наблюдали у всех пациентов к 42-му дню. Наиболее отчетливое влияние рисполепта консты на продуктивную симптоматику отмечено у пациентов с тревожно-фобическим и тревожно-ипохондрическим синдромом. Действие препарата при этом заключалось в редукции главным образом проявлений когнитивной тревоги и ипохондрической охваченности. Больные значительно реже испытывали чувство беспокойства, оставаясь в одиночестве или во время поездок в общественном транспорте. У пациентов с обсессивно-компульсивными нарушениями, при сохранении наиболее стойких и глубинных составляющих (рудиментарных навязчивостей и ритуалов, амальгамированных в структуру личности), прием препарата ассоциировался с редукцией эпизодических вспышек тревоги. Терапевтически значимых изменений деперсонализационно-дереализационных расстройств под влиянием рисполепта консты не наблюдалось, что отражает особую устойчивость указанных расстройств к лечению.
   Антидефицитарное действие рисполепта консты регистрировали у всех больных. Прежде всего этот эффект препарата проявился в отношении астенической симптоматики: уже начиная с начала 3-й недели больные отмечали снижение утомляемости и повышение активности, улучшалась переносимость нагрузок. Дальнейшее улучшение (начиная с 4-6-й недели терапии) происходило за счет редукции апатического компонента. Наряду с общей активацией происходила ресоциализация пациентов, наблюдали расширение круга активности, интересов, пациенты снова брали на себя обязанности по дому, чаще проявляли социальную активность. На 3-м месяце терапии у большинства больных отмечены значительное повышение работоспособности, облегчение при выполнении определенных социальных функций. Так, все пациенты с резидуальными тревожно-фобическими проявлениями стали беспрепятственно самостоятельно передвигаться по городу, а 3 из них впервые за последние несколько лет почувствовали себя здоровыми и уверенными в себе. Одна пациентка устроилась на работу.
   У больных с психопатоподобными изменениями личности к моменту окончания исследования наблюдали формирование более адекватной оценки ситуации, восстановление микросоциальных контактов, реже возникали вспышки раздражительности. Родственники больных отмечали, что они стали более терпимы в общении, менее сконцентрированы только на своих проблемах, более способны к сопереживанию. Также облегчался контакт с больными за счет повышения живости общения, относительного обогащения их словарного запаса, мимики и жестикуляции. Улучшилось критическое отношение пациентов к своему заболеванию. Антидефицитарное действие рисполепта консты было наиболее отчетливо выражено у пациентов с тревожно-ипохондрическими расстройствами.
   Подтверждением высокой терапевтической эффективности препарата, проявляющейся у изученного контингента больных в преимущественном антинегативном действии, служит динамика суммарного балла негативных и позитивных психопатологических симптомов (рис. 2). Позитивные терапевтические изменения выраженности дефицитарных проявлений заболевания достигали степени статистической достоверности к 56-му дню лечения и в дальнейшем нарастали (1,6; p<0,05 и 1,15; p<0,01 соответственно на 56 и 84-й дни по сравнению с 2,77 на базовом визите).
   Высокая эффективность рисполепта консты подтверждается также при анализе динамики показателей шкалы общего клинического впечатления (субшкал оценки тяжести заболевания - CGI-S и общего улучшения - CGI-I; рис. 3). На протяжении всего периода исследования увеличивали долю пациентов с более легкими состояниями. Так, если на начало исследования пограничные состояния или ремиссии наблюдали у 30% больных, то к концу исследования - у 60%. Соответственно статистически достоверно (p<0,05) уменьшилось число больных с легким или умеренным заболеванием - с 70 до 40%. Большое и очень большое улучшение на момент окончания исследования наблюдали у 69,2% пациентов.   

Переносимость препарата
   
Оценка возникавших при применении рисполепта консты побочных эффектов производили относительно предшествующей курсовой терапии таблетированной лекарственной формой рисполепта и наблюдавшихся при этом у ряда больных нежелательных явлений.
   На протяжении первых 2 нед терапии рисполептом консты, при сохранении неизменной дозы рисполепта, в 2 случаях наблюдали транзиторное возникновение легко выраженной экстрапирамидной симптоматики в виде акатизии и тремора, сопровождавшегося незначительным усилением тревоги, опасений за свое состояние и нарушениями сна. Однако в течение последующей недели при снижении дозы рисполепта указанные явления редуцировались. Возникновение экстрапирамидных побочных эффектов в этих случаях, по-видимому, было связано с запаздыванием снижения дозы таблетированной формы рисполепта при повышении концентрации фракции препарата, высвобождающейся из микросфер рисполепта консты. Данные побочные эффекты расценивали как связанные или вероятно связанные с приемом исследуемого препарата. Увеличение массы тела отмечено у 3 больных. В единичных случаях регистрировали такие нерезко выраженные и транзиторные нежелательные явления, как сердцебиения, головные боли, головокружения и тошнота. Связь этих нежелательных явлений с применением рисполепта консты сомнительна.
   Кроме того, в противовес отмеченным негативным нежелательным явлениям отмечены позитивные изменения наблюдавшихся ранее в период терапии таблетированной формой препарата побочных эффектов - уменьшение массы тела в среднем на 2,5 кг за 3 мес (2 больных) и восстановление менструального цикла на 28 и 42-й день терапии (2 больных).
   Таким образом, был установлен более благоприятный профиль переносимости рисполепта консты по сравнению с таблетированной формой препарата (табл. 2).   

Анализ частоты инъекций рисполепта консты
   
Рисполепт консту вводили в дозе 25 мг. Первоначальная частота инъекций - 1 раз в 2 нед. Попытки уменьшить периодичность инъекций предпринимались у каждого второго пациента в период с 28-го по 42-й день при условии сохранения стабильности состояния. Таким образом, у 6 пациентов частота инъекций была уменьшена до 1 раза в 3 нед. При сравнении терапевтической динамики состояния у 6 пациентов, у которых частота инъекций была уменьшена, с 7 пациентами, у которых инъекции продолжали делать с 2-недельными интервалами, более редкая частота инъекций не отражалась на эффективности лечения (p>0,05). Лишь у 1 пациента, у которого с 28-го дня терапии инъекции препарата производились через 3 нед, к 56-му дню наблюдали обострение обсессивно-компульсивной симптоматики. Однако после возвращения к режиму введения препарата 1 раз в 2 нед состояние больного улучшилось. Таким образом, у 5 из 6 пациентов, у которых производили уменьшение частоты введения рисполепта консты, динамика состояния определялась позитивными изменениями состояния.   

Заключение
   
Установлена эффективность рисполепта консты, превышающая действие таблетированной лекарственной формы, которая проявляется в большем влиянии на негативную симптоматику при равноценном воздействии на рудиментарные позитивные расстройства. Об этом свидетельствует дальнейшее улучшение состояния пациентов с псевдоневротической шизофренией, состояние которых прежде расценивалось как стабильная терапевтическая ремиссия, достигнутая при длительном приеме таблетированной лекарственной формы рисполепта. Эти данные подтверждаются статистически достоверной редукцией показателей выраженности позитивной и негативной симптоматики.
   Рисполепт конста переносится лучше, чем таблетированная форма. Прием рисполепта консты ассоциировался с более редким возникновением и уменьшением выраженности имевшихся побочных эффектов. О более благоприятном профиле переносимости препарата свидетельствует также уменьшение массы тела у 2 пациентов, отмечавших ее прибавку на фоне предварительной терапии таблетированной формой рисполепта, и восстановление менструального цикла еще у 2 пациенток.
   Установлена возможность уменьшения частоты инъекций с увеличением интервалов между ними до 3 нед при сохранении контроля над позитивной симптоматикой и дальнейшей редукции негативных нарушений, реализующейся в ресоциализации больных. Подобное уменьшение частоты инъекций позволяет, кроме того, существенно уменьшить стоимость терапии с применением рисполепта консты у больных с малопрогредиентной шизофренией.
   Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о перспективности применения рисполепта консты для улучшения качества терапевтических ремиссий у больных малопрогредиентной шизофренией.
   Комментарий производителя. Режим инъекций препарата "Рисполепт Конста" 1 раз в 2 нед обусловлен фармакокинетическими особенностями: высвобождением рисперидона из микросфер и пиком концентрации рисперидона в плазме на 4-5-й неделе после инъекции, после чего происходит быстрое падение концентрации рисперидона. Удлинение данного периода чревато отсутствием создания стабильной концентрации рисперидона в плазме крови, падением концентрации ниже терапевтического уровня, что может негативно отразиться на эффективности препарата (это наблюдалось в 1 случае, описанном в статье). Поэтому при попытках удлинить интервалы между инъекциями фирма-производитель не берет на себя ответственность за недостаточную эффективность и возможные обострения симптоматики.

Литература
1. Fleischhaker W et al. Treatment of schizophrenia with long-acting injectable Risperidone: a 12-month open-label trial of the first long-acting second-generation antipsychotic. J Clin Psychiat 2003; 64: 1250-7.
2. Swaniston T, Goa KL. Long-Acting Risperidone. A review of its use in schizophrenia. CNS Drugs 2004; 18 (2): 113-32.
3. Lasser RA, Bossie CA, Gharanawi GM, Baldessarini RJ. Clinical improvement in 336 stable chronically psychotic patients changed from oral to long-acting risperidone: a 12-month open trial. Intern J Neuropsychopharmacol 2005; 8: 427-38.
4. Chue P. Risperidone long-acting injection. Expert. Rev. Neurotherapeutics 3 (4), 2003.
5. Ehret MJ, Fuller MA. Long-Acting Injectable Risperidone. Ann Pharmacother 2004; 38 (Part 12): 2122-7.
6. Lauriello J, McEvoy JP, Rodriguez S et al. Long-acting risperidone vs. placebo in the treatment of hospital inpatients with schizophrenia. Schizophr Res 2005; 72 (2-3): 249-58.
7. Keith SJ, Pani L, Nick B et al. Practical Application of pharmacotherapy with long-acting risperidone for patients with schizophrenia. Psychiatric services 2004; 55: 997-1005.
8. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. М.: Медицина, 1988; 528 с.
9. Смулевич А.Б. Лечение вялотекущей шизофрении Психиатрия и психофармакотер. 2000; 2 (5): 134-8.
10. Сюняков С.А., Незнамов Г.Г., Телешова Е.С. Терапевтическое действие и эффективность рисполепта (рисперидона) у больных малопрогредиентной шизофренией. Социал. и клин. психиатрия. 2003; 13 (2): 125-32.
11. Ястребов В.С. Клинико-эпидемиологическая характеристика негоспитализированных больных шизофренией. Журн. невропатол. и психиатр. 1987; 87 (8): 1207-15.
12. Авруцкий Г.Я., Вовин Р.Я., Личко А.Е., Смулевич А.Б. Биологическая терапия психических заболеваний. М., 1975.
13. Александровский Ю.А., Руденко Г.М., Незнамов Г.Г. и др. Унифицированная система оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами. М., 1984.
14. National Institute of Mental Health:12-CGI. Clinical Global Impression. In: Guyo W. (ed.) ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rev Ed Rockville Maryland 1976; 217-22.



В начало
/media/psycho/06_04/23.shtml :: Sunday, 19-Nov-2006 20:23:34 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster