Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 08/N 4/2006 ОТКРЫТАЯ ТРИБУНА

Анксиолитики – недостающее звено в терапии психозов


В.А.Точилов

Кафедра психиатрии и наркологии СПбГМА им. И.И.Мечникова

От редакции. См. также в этом номере статью Г.Г.Незнамова и соавт.

Эффективная терапия психозов началась с введения психотропных препаратов. Почти одновременно в практику вошли нейролептики, антидепрессанты и транквилизаторы. Первые две группы быстро получили широкое распространение, а транквилизаторы до сих пор в “большой” психиатрии используются ограниченно. Они постоянно являются предметом обсуждения в плане их “чрезмерно широкого применения, ошибочного назначения и злоупотребления”. Даже во врачебной среде бытует много предрассудков, ограничивающих их использование. Правда, последние обзоры свидетельствуют в их пользу. По данным Е.Б.Любова, в Москве их получают 72% больных, причем наиболее распространены диазепам и феназепам, особенно в городской амбулаторной службе. При этом широкое применение и длительность курсов не соответствуют ограничительным рекомендациям [1].
   Группу транквилизаторов объединяет противотревожное (анксиолитическое) действие. Термин “транквилизаторы” в нашем сообщении будет относиться к производным бензодиазепина.
   Бензодиазепины (БД) вошли в практику почти полвека назад. Они эффективны при широком спектре заболеваний, безопасны в комбинации с другими препаратами и при передозировке. Поэтому БД по сей день остаются наиболее широко применяемыми во всем мире препаратами. Для клинического применения предложено огромное количество их производных. Ниже приведены наиболее изученные и популярные препараты: алпразолам, диазепам, квазепам, клоназепам, транксен, лоразепам, медазепам, мидазолам, нитразепам, оксазепам, темазепам, тофизопам, триазолам, феназепам, флунитразепам, флуразепам, хлордиазепоксид, эстазолам.
   БД обладают седативным, снотворным, миорелаксирущим, противосудорожным, а главное – анксиолитическим действием, что и обусловливает их применение в психиатрии.
   Механизм действия БД изучен недостаточно, хотя есть сообщения о взаимодействии со всеми известными нейромедиаторами. Большинство исследователей считают, что анксиолитический эффект опосредуется через систему g-аминомасляной кислоты (ГАМК) [2, 3].
   В 1977 г. в ЦНС были обнаружены бензодиазепиновые рецепторы, и показано, что они неразрывно связаны с ГАМК [4]. Локализация и участие в анксиолитическом действии дали основание назвать эти рецепторы противотревожными [5]. Изучение функций комплекса бензодиазепиновых и ГАМК-рецепторов свидетельствует о важнейшей роли этого субстрата в механизмах формирования тревоги. Роль других систем (норадренергической, серотонинергической, а также некоторых пептидов и гормонов) уточняется. Фармакологические эффекты дали основание определить центральное действие БД как антистрессорное [6].
   Эффективность различных БД во многом зависит от их фармакокинетики и фармакодинамики, типа метаболизма, наличия метаболитов, скорости выведения из организма (см. таблицу) [7, 8].
   БД различаются по липофильности, скорости всасывания в просвете желудочно-кишечного тракта. Так, время всасывания диазепама 1 ч, триазолама – 1,3 ч, альпразолама и лоразепама – 2 ч, оксазепама – 2–3 ч.
   Одни из них подвергаются процессу окисления в печени и на различных этапах образуют активные метаболиты (хлордиазепоксид, диазепам, флунитразепам, медазепам). Другие активных метаболитов не образуют, и за клиническое действие ответственны непосредственно исходные соединения (лоразепам, оксазепам, темазепам).
   Первая категория БД в большей степени подвержена влиянию факторов, которые отражаются на окислительной функции печени (возраст, заболевания печени, сопутствующие лекарства).
   По продолжительности периода полувыведения БД разделяют на три группы:
   • сверхкороткого (до 5 ч) действия – мидазолам, триазолам и бротизолам;
   • короткого и среднего (6–12 ч) действия – оксазепам, бромазепам, лоразепам, алпразолам;
   • длительного (свыше 12 ч) действия – флунитразепам, клобазам, хлоразепат, хлордиазепоксид, диазепам, феназепам.
   БД редко взаимодействуют с другими лекарствами. Однако надо избегать нежелательных сочетаний, которые могут вызвать:
   • антациды – ухудшение всасывания;
   • антигистаминные препараты, барбитураты и их аналоги, трициклические антидепрессанты, этанол в сочетании с БД – угнетение ЦНС;
   • циметидин, дисульфирам, эритромицин, эстрогены, СИОЗС – повышение концентрации БД в плазме крови;
   • карбамазепин (возможно, и другие антиконвульсанты) – снижение концентрации БД в плазме крови [2].

Различия в свойствах БД [2]

Признак БД
Короткого действия продолжительного действия
Потенция Высокая Низкая
Частота приема в течение дня 4 раза в день (через каждые 4–6 ч) 1 или 2 раза в день
Появление тревоги в промежуток времени между приемами препарата Частое Редкое
Накопление Минимальное или отсутствует Свойственно большинству препаратов
Снотворное последействие Отсутствует или незначительное Умеренное до среднего
Возобновление тревоги Часто Редко
Риск формирования зависимости Высокий Незначительный
Время появления признаков отмены 1–3 дня 4–7 дней
Длительность синдрома отмены 2–5 дней 8–15 дней
Тяжесть синдрома отмены Выраженная От умеренной до средней
Возникновение парадоксального действия Частое Редкое
Формирование антероградной амнезии Часто Редко
Внутримышечное введение Быстрое всасывание Медленное всасывание
Риск осложнений при внутривенном введении Незначительный Высокий при струйном введении
Наличие активных метаболитов Нет или минимальное Большое количество

   Сообщения об исследовании БД в психиатрии появились в начале 1960-х годов. Ранее для лечения пограничных состояний обычно применялись нейролептики и антидепрессанты. Признанию эффективности БД в этой области предшествовал период сопоставления их терапевтического действия с уже изученными средствами. Поскольку невротические состояния обычно сопровождаются сниженным настроением, производились сравнительные исследования с антидепрессантами. Выяснилось, что эффект БД при лечении невротических состояний качественно отличается от эффекта нейролептиков и антидепрессантов. БД быстрее и избирательнее действовали на тревогу и напряженность, при этом наблюдалось меньше побочных эффектов.
   Быстро распространилось мнение о том, что транквилизаторы имеют специфическую направленность на невротическую симптоматику [9]. Выделялись не только противотревожное, но и антифобическое, антипсихастеническое, вегетотропное и другие действия различных БД, чем и обосновывались показания к их применению. Дальнейшие исследования показали, что различные БД существенно не различаются по спектру психотропной активности, а особенности их терапевтического действия зависят от силы анксиолитического эффекта. Для его усиления увеличили дозу, и это расширило спектр воздействия. K.Solomon в обзоре, посвященном применению высоких доз БД, описывает хорошие результаты лечения ранее некурабельных невротических больных при использовании диазепама до 163 мг в сутки, оксазепама и хлордиазепоксида – до 300 мг в сутки [10].
   Таким образом, попытки усиления анксиолитического действия БД увеличили их эффективность при лечении невротических состояний. Препараты действовали тотально на всю симптоматику, действие стало “менее избирательным”.
   При применении БД в “большой” психиатрии первыми появились сообщения об их неэффективности для лечения развернутых психозов. Указывали на отсутствие эффекта при бреде, галлюцинациях, возбуждении и депрессии, полагали, что БД могут усилить параноидную симптоматику и депрессию, вызвать суицидальные мысли. Поэтому предлагали ограничить сферу их применения ремиссиями, постпсихотическими состояниями, неврозо- и психопатоподобными проявлениями процесса. Полагали, что БД должны играть вспомогательную роль в сочетании с нейролептиками и антидепрессантами, что позволит снизить дозу нейролептиков, уменьшить побочные эффекты, сохранить нормальный уровень бодрствования, уменьшить риск их депрессогенного действия [11–1]. Они нашли широкое применение и как вспомогательные, дополняющие другую терапию препараты, и даже как корригирующие ее недостатки. Имеются сообщения об их эффективности в лечении акатизии и поздней дискинезии [15, 16].
   Добавление БД к небольшим дозам нейролептиков в ремиссии позволяет, по мнению R.Gracia и соавт., длительное время поддерживать хорошее состояние больных, избегать появления тревоги [17]. Таким образом, применение транквилизаторов может иметь не только лечебное, но и профилактическое значение.
   Вскоре было обнаружено, что увеличение дозы хлордиазепоксида и диазепама привело к повышению эффективности лечения неврозоподобных и психопатоподобных состояний при шизофрении. При этом доза хлордиазепоксида доходила до 80 мг, нитразепама – до 100 мг и оксазепама – до 120 мг в сутки [18–20]. Хлордиазепоксид в дозе до 120 мг в сутки был эффективен при лечении больных шизофренией с тревогой, напряжением, обсессиями [21], а при лечении больных с навязчивостями, ипохондрическими, параноидными и деперсонализационными расстройствами его доза достигала 150–200 мг в сутки [22].
   Сочетание БД с нейролептиками помогало быстрее купировать возбуждение. Некоторые исследователи предлагают считать эту комбинацию средством первого выбора. Не только снижается вероятность возникновения осложнений, но и появляется возможность уменьшить дозировки. Этот подход основан на фармакологическом доказательстве того, что БД способствуют ГАМК-ингибированию определенных дофаминовых трактов. Иными словами, эти лекарства различным образом участвуют в подавлении дофаминовой системы [2, 3].
   L.Hekimian и A.Friedhoff применяли для лечения параноидной, кататонической и гебефренической шизофрении либриум (хлордиазепоксид) в дозах 200–300 мг в сутки. Из 10 больных 4 через 1 мес были выписаны, у 6 наблюдали улучшение, в котором отмечено “чувство умиротворения”. Удавалось добиться обратного развития признаков обострения в виде мнительности, подозрительности. Сделан вывод об использовании транквилизаторов как дополнительной возможности психофармакологического лечения шизофрении [23–25].
   Эффект диазепама в дозе до 60 мг в сутки у больных шизофренией с параноидной и фобической симптоматикой Ю.А.Александровский и В.Н.Прокудин определили как “своеобразное антипсихотическое воздействие”, которое проявлялось после исчезновения тревоги и страха [26].
   При назначении оксазепама в дозе 30 мг в сутки у больных шизофренией значительно уменьшились беспокойство, тревога, возбуждение, раздражительность. При увеличении дозы до 150 мг оксазепам успешно применяли при лечении депрессивно-бредовых и онейроидных состояний [27, 28]. Лечение же больных с хроническим галлюцинозом, систематизированными бредовыми идеями оказалось неэффективным.
   При сравнительном исследовании эффективности клобазама и диазепама при психозах оба препарата (в большей степени диазепам) оказывали значительное действие на тревогу и напряженность, уменьшение возбуждения, улучшение настроения без двигательной заторможенности [29].
   При применении диазепама в дозе 400 мг в сутки у 12 больных параноидной шизофренией J.Nestoros и соавт. отметили поразительный клинический эффект. В течение нескольких часов или дней исчезала как позитивная (бред, галлюцинации), так и негативная (эмоциональная тупость, притупленный аффект) симптоматика. Авторы полагают, что высокие дозы диазепама могут улучшить состояние больных хронической шизофренией, резистентной к нейролептикам [30, 31].
   U.Peters считает, что высокие дозы транквилизаторов часто необходимы для достижения явного клинического эффекта. При этом, по его наблюдениям, исчезали все клинические симптомы психоза: бред, галлюцинации, тревога [32].
   Применяя диазепам в дозе до 40 мг в сутки на ранних стадиях обострения шизофренического процесса, протекавших по галлюцинаторно-бредовому типу с тревогой и бессонницей, B.Kirkpatrick и соавт. в 70% случаев в течение 2 нед добились улучшения психического состояния до исходного уровня [33].
   Wolkowitz и соавт. обнаружили терапевтическое действие БД при галлюцинациях, бреде, нарушениях мышления и даже при социальной отгороженности, апатии и притупленном аффекте, причем улучшение наступало примерно у 48,7% больных [34].
   Естественно, что эффективность БД при лечении психозов сравнивали с нейролептиками. При сравнении диазепама, аминазина, хлорпротиксена, трифлуоперазина при лечении больных шизофренией обнаружили, что на тревогу, напряжение, депрессию, апатию, замкнутость диазепам оказал большее воздействие [35, 36].
   В последнее время появляются сообщения об успешном лечении больных с острыми психозами транквилизаторами в сочетании с атипичными антипсихотиками (оланзапин, рисперидон, кветиапин) [2, 3].
   Сообщается об усилении анксиолитического эффекта бензодиазепинов при их парентеральном введении.
   R.Crossfield, M.Soria сообщили об эффективном парентеральном применении диазепама при тревоге, напряженности, враждебности у острых психотических больных [37].
   O.Vinar, D.Taussigova при внутримышечном применении диазепама в дозе 160 мг в сутки определили действие его на тревогу и галлюцинации при шизофрении равным действию фенотиазиновых нейролептиков [38].
   A.Gedeon, S.Varkonyi при купировании острых психозов в кардиологической практике у 22 больных сообщают о хорошем эффекте внутривенного введения диазепама при делириозных нарушениях сознания, психомоторном возбуждении, слуховых и зрительных галлюцинациях [39].
   H.Heimchen предлагает внутривенное введение седуксена при неотложной помощи: при сенильном возбуждении с тревожной окраской, кардиофобических приступах. Диапазон предлагаемых доз – от 10 до 60 мг [40].
   Л.И.Дементьева описала быстрый эффект внутривенно введенного диазепама в дозе 10 мг при пароксизмально-сенестопатически-ипохондрических состояниях у больных с органическими поражениями головного мозга различной этиологии и маниакально-депрессивным психозом, ранее резистентным к нейролептикам и антидепрессантам. Эффект внутривенного введения автор сравнивает с пероральным приемом диазепама в дозе 60–80 мг или 800–120 мг хлордиазепоксида в сутки [41].
   F.Gillespie обнаружил высокую эффективность внутривенного введения 10 мг диазепама пяти больным женщинам в состоянии ступора с мутизмом, адинамией. Через несколько минут после введения исчезли негативизм и мутизм. Появлялась возможность получить анамнестические сведения и оценить симптоматику. Автор отметил, что у 3 из 5 больных в основе состояния лежала выраженная депрессия. Результаты дали автору основание выделить “антиступорозное” действие диазепама. Подчеркивая преимущества перед амитал-кофеиновым растормаживанием, предлагается использовать введение диазепама с исследовательско-диагностическими целями [42].
   По нашим данным, внутривенное введение 30–40 мг диазепама было эффективным у больных с различными аффективными синдромами: тревожным, аффективно-бредовым, деперсонализационным, онейроидным в рамках аффективных психозов и острых приступов шизофрении. Диазепамовый тест служил быстрым и безопасным дополнительным методом для выбора наиболее эффективной терапии аффективных больных. На основании его результатов выделено три типа реакции психопатологической симптоматики:
   • полная редукция психопатологической симптоматики, сопровождающаяся отсутствием снотворного эффекта или эйфорией (19,3%);
   • частичная редукция психопатологической симптоматики, сопровождающаяся сонливостью (59,6%);
   • отсутствие редукции симптоматики, сопровождающееся засыпанием (21,1%).
   Установлены корреляции между результатом диазепамового теста и выбором последующей терапии [43, 44].
   БД (в частности, лоразепам, клоназепам и диазепам) могут временно купировать кататоническую симптоматику [2, 3]. Целесообразность их применения при лечении кататонии основывается на быстром проявлении их действия и безопасности. Делается вывод, что при шизофрении существуют симптомокомплексы, при которых действие БД является наиболее патогенетическим [45].
   Данные литературы и результаты терапии привели к мнению о необходимости переоценки роли БД в терапии психозов, шизофрении в частности [46].
   Лоразепам и феназепам обладают наиболее выраженным анксиолитическим эффектом. На симпозиуме, посвященном лоразепаму, в Лидсе и Борнмуте (Англия) в 1972 г. он рассматривался в ряду транквилизаторов как наиболее эффективный и хорошо переносимый. Подчеркивалось его преимущество при купировании тревожных состояний как по силе терапевтического эффекта, так и по быстроте его наступления перед другими БД и фенотиазинами [47]. Т.А.Клыгуль и соавт. назвали лоразепам транквилизатором нового типа, отмечая, что он не только эффективнее всех других БД, но и имеет свои особенности – отличие в спектре фармакологической активности и терапевтической широте. Мощное анксиолитическое действие проявляется уже в малых дозировках [48]. У лоразепама меньше выражены седативный и другие побочные эффекты [49, 50]. В последние годы лоразепам все шире используется для купирования возбуждения и агрессивности при психозах как при монотерапии, так и в комбинации с антипсихотиками [51–52]. Это показали открытые, ретроспективные и контролированные испытания. Он обладает наиболее удобным фармакокинетическим профилем (быстрое и надежное всасывание). При этом было обнаружено его преимущество перед галоперидолом [53].
   Результаты однократного внутривенного введения 3 мг лоразепама 60 больным с острыми приступами тревоги L.Gomez назвал “драматическими”. В течение 5–30 мин у 95% больных наблюдалось полное исчезновение всей психопатологической симптоматики. Эффект был длительным, только 3 больным потребовались дополнительные инъекции для сохранения улучшения [54]. P.Рrosens высказал предположение о том, что лоразепам обладает антистрессорным влиянием и рекомендовал препарат при тревоге и предделириозных состояниях [55].
   При двойном слепом изучении действия лоразепама в группе из 28 больных с тревожными состояниями J.Bobon и соавт. пришли к выводу, что его внутримышечное и внутривенное введение приводят к быстрому психорелаксирующему и анксиолитическому эффекту [56].
   F.Deberdt успешно применял лоразепам при лечении тревожных состояний в рамках разных психозов. При выраженной тревоге, сопровождающей галлюцинаторно-бредовые состояния при шизофрении, он использовал довольно высокие дозы лоразепама – до 40 мг в сутки, иногда в комбинации с нейролептиками и антидепрессантами [57].
   R.Voimat и соавт. обнаружили значительную эффективность лоразепама при инволюционной меланхолии, симптоматическое улучшение при тревоге и бреде у больных шизофренией, отмечая при этом меньшие, чем у нейролептиков, побочные явления [58]. L.Fouks и соавт. считают, что он не только снимает тревогу, но и обладает антипсихотическим эффектом: редуцирует бредовые идеи и некоторые виды галлюцинаций, связанные с тревогой. Этот эффект позволил предположить, что лоразепам “находится на распутье” между транквилизаторами, нейролептиками и антидепрессантами, является “переходным мостом” между препаратами разных классов [59].
   При лечении кататонических расстройств со ступором и мутизмом в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования лоразепам в дозе 2,5 мг показал прекрасные результаты. В течение 30–60 мин у 9 из 11 больных был отмечен полный терапевтический эффект и еще у 2 – частичный [60, 61].
   Отечественный феназепам по анксиолитическому действию немного превосходит лоразепам, более чем в 2 раза – диазепам, примерно в 5 раз – нитразепам, клоназепам и оксазепам. По седативному действию приближается к “слабым” нейролептикам, превосходя все известные БД по снотворному, противосудорожному и миорелаксирующему. Из-за отставленности друг от друга основных эффектов феназепам обладает значительно большей (даже по сравнению с лоразепамом) терапевтической широтой [62, 63]. К сожалению, непосредственно эти препараты в лечении острых психозов не сопоставлялись.
   Действие феназепама назвали универсальным, глобальным, относят его к числу быстродействующих и рекомендуют как средство неотложной помощи при остро возникающих тревоге и страхе невротического уровня, а также реакциях паники, приближающихся по степени выраженности к психотическим. Важная особенность препарата – сильное анксиолитическое действие, позволяющее успешно применять феназепам при тревожно-депрессивных и депрессивно-бредовых состояниях. Иногда он оказывал “обрывающее” действие на инициальных этапах развития острых аффективно-бредовых приступов. При развернутых психозах феназепам менее эффективен, но вызывал улучшение за счет уменьшения аффективной напряженности.
   В наших наблюдениях феназепам оказался эффективным в лечении тревожно-депрессивных, депрессивно-деперсонализационных, аффективно-бредовых, онейроидных и некоторых других состояний в рамках различных психозов, преимущественно аффективных. При лечении 117 больных полная редукция психотической симптоматики отмечена у 39%, а частичная – у 56% пациентов. При заболеваниях, характеризующихся приступообразным, периодическим или фазным течением, лучшие результаты отмечены при применении препарата в начале приступа или фазы. Эффект феназепама проявлялся быстро, в первые дни терапии [64, 65].
   При лечении маниакальных состояний действие лоразепама считают равным галоперидолу, предпочитая ему только литий и вальпроат [2, 3].
   БД использовались при лечении депрессивных состояний в связи с тем, что их действие уменьшает проявления таких сопутствующих симптомов, как бессонница, беспокойство, тревога. И.Н.Михаленко и Ю.Л.Нуллер наблюдали ускорение наступления ремиссии и ее стабилизацию у больных с чертами тревожной мнительности при присоединении транквилизаторов к антидепрессантам в конце депрессивной фазы [66].
   Некоторые исследователи полагали, что БД обладают тимолептическим действием.
   При эндогенных депрессиях быстро и отчетливо обнаруживался терапевтический эффект: исчезало чувство душевной боли, улучшались сон и аппетит, редуцировались заторможенность, тревожная ажитация, суицидальные тенденции.
   По сравнению с антидепрессантами БД обладают более быстрым началом клинического действия, меньшим количеством субъективно неприятных побочных свойств и существенно меньшей токсичностью. Однако, несмотря на эти преимущества, БД в целом не обладают истинным антидепрессивным действием. Полагают, что приписываемый БД антидепрессивный эффект на самом деле является проявлением их анксиолитического действия [3, 65].
   На наш взгляд, многим исследованиям эффективности БД при психозах свойственны недостатки: большинство их них являлись неконтролируемыми, во многих работах отсутствовала тщательная клинико-психопатологическая характеристика исследуемых больных, нередко использовались формальные, зачастую весьма размытые критерии (например, шизофрения или кататонический синдром), что в ряде случаев могло приводить к гетерогенности изучавшихся групп. Однако все сообщения об эффективности БД при психозах объединяются такими обязательными характеристиками исследуемых больных, как острота симптоматики, выраженность аффективных расстройств (особенно тревоги) и недавнее начало приступа. Иными словами, речь идет именно об острых психозах.
   Эффективность отдельных БД оценивалась в многочисленных контролированных клинических испытаниях. Результаты колеблются от полного отсутствия эффекта, даже ухудшения состояния больных до потрясающего улучшения при монотерапии или в комбинации с антипсихотическими препаратами.
   При применении БД снотворное, седативное и миорелаксирующее свойства могут проявляться в виде побочных эффектов. По сравнению с другими группами психотропных средств побочные эффекты БД выражены относительно слабо, проявляются при применении в больших дозах и зависят от таких индивидуальных особенностей организма, как пол, возраст, сопутствующие заболевания [38, 67]. В клинической практике чаще всего встречаются неврологические побочные эффекты: мышечная слабость, сонливость, нистагм, атаксия, дизартрия, чувство усталости. Побочные явления со стороны психики бывают в виде нарушений сна, гипнагогических галлюцинаций, кошмарных сновидений. Отмечаются парадоксальные состояния возбуждения, гнева, агрессивности. На основании данных контролированных исследований частота возникновения неконтролируемого агрессивного поведения оценивается менее чем в 1%, что вполне сопоставимо с частотой при плацебо [2, 3]. Соматические побочные эффекты проявляются ваготоническими явлениями в виде брадикардии, бронхоспазма, но сведения о них часто противоречивы. Летальных исходов при передозировке БД практически не бывает.
   В течение прошлого десятилетия сформировалось представление о способности любого БД вызывать формирование зависимости с появлением признаков синдрома отмены в клиническом состоянии больных. Однако зависимость возникает лишь при длительном применении, чаще при использовании препаратов с коротким периодом полувыведения. Курс лечения больных с психозами обычно непродолжительный, и используются препараты с большим периодом полувыведения.
   К частым признакам резкого прекращения терапии БД относятся бессонница, беспокойство, раздражительность, неусидчивость, признаки, напоминающие простуду, обостренное слуховое восприятие, тревога и подавленность. Экспериментальные нейрофармакологические исследования показывают, что все побочные эффекты БД исчезают в течение нескольких дней или недель после отмены.
   Для снижения вероятности возникновения побочных эффектов и формирования явлений синдрома отмены американские ученые рекомендуют ограничивать время назначения БД 4 мес или меньше, а британские руководства предлагают более жесткие рекомендации, указывая, что применение БД не должно превышать 2–4 нед [2, 3].
   Из приведенного обзора видно, что БД широко применяются в психиатрии и наибольшее применение они нашли в клинике пограничных состояний. В лечении психозов большинство исследователей отводят БД вспомогательную роль, ограничивая их терапевтическую сферу ремиссиями, постпсихотическими состояниями, неврозо- и психопатоподобными расстройствами. Анализируя эффективность БД при психозах, мы пришли к выводу, что их терапевтическое действие связано с анксиолитическим (антистрессорным) эффектом. А из этого следует, что тревога как один из механизмов эмоционального стресса лежит в основе ряда психических нарушений. Проявления тревоги (стресса) обнаружились не только в дебюте, но и при развернутых депрессивных и аффективно-бредовых состояниях. Именно этой особенностью психопатологических состояний можно объяснить тот факт, что анксиолитическое действие всегда является необходимым компонентом психотропного, в том числе тимолептического, эффекта. Таким образом, при помощи препаратов с сильным анксиолитическим действием стало возможно быстро и эффективно купировать ряд психотических состояний на разных этапах развития приступа. Причем раннее лечение некоторых больных нейролептиками и антидепрессантами было менее или совсем неэффективным, более длительным и сопровождалось выраженными побочными явлениями. Таким образом, анксиолитическую, а в более широком плане – антистрессорную терапию БД можно рассматривать как патогенетически направленную. За счет антистрессорного действия редуцируется симптоматика, являющаяся психопатологическим выражением (следствием) стрессорной реакции. По результатам анксиолитической терапии можно сделать вывод о структуре приступа: полное исчезновение симптоматики наблюдается в тех случаях, когда тревога является синдромообразующим фактором.
   Мнение о том, что аффективная симптоматика возникает как реакция на стресс, высказывалось многими исследователями [68]. По мнению ряда ученых, учение о стрессе получило такое широкое распространение, потому что медицинские науки очень нуждаются в теории, позволяющей объединить в единое целое множество отдельных фактов.   

Заключение
   
• Применение БД при лечении психозов обусловлено анксиолитическим (антистрессорным) эффектом.
   • Эффект усиливается при увеличении дозы,Эффект усиливается при увеличении дозы, изменении способа введения, использовании мощных анксиолитиков.
   • Наиболее часто применяются внутривенно диазепам, феназепам, лоразепам.
   • Лучший эффект отмечен при лечении острых психозов с преобладанием аффективных расстройств, особенно в начале приступа.
   • В синдромологическом отношении это тревожные, аффективно-бредовые, деперсонализационные, онейроидно-кататонические состояния.
   • БД не оказывают истинного антидепрессивного действия, но улучшают состояние больных за счет снижения тревоги и аффективного напряжения.
   • Внутривенное введение диазепама (диазепамовый тест) позволяет уточнить структуру синдрома, выбрать адекватную терапию.
   • В комбинации с нейролептиками БД быстрее купируют возбуждение (в том числе маниакальное, кататоническое), позволяют снизить дозу препарата, избежать побочных эффектов.
   • Комбинированное с нейролептиками лечение позволяет стабилизировать состояние, продлить ремиссию, т. е. может рассматриваться как профилактическое.
   • БД успешно применяются в терапии акатизии, поздней дискинезии, злокачественного нейролептического синдрома.

Литература
1. Любов Е.Б. Фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический аспекты оказания психиатрической помощи больным шизофренией. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2002.
2. Яничак Ф.Дж., Дэвис Дж.М., Прескорн Ш.Х., Айд мл. Ф.Дж. Принципы и практика психофармакотерапии: Пер. с англ. С.А.Малярова. Киев: Ника-Центр, 1999.
3. Арана Дж., Розенбаум Дж. Фармакотерапия психических расстройств. М.: БИНОМ, 2004.
4. Mohler H, Okada T. Benzodiazepine receptor – demonstration in the central nervouse system. Science 1977; 198 (4319): 849–51.
5. Iversen L. Anty-anxiety receptors in the brain? Nature 1977; 266 (21): 678.
6. Вальдман А.В., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.: Медицина, 1979.
7. Curry S et al. Behavioral and pharmacokinetic studies in the monkey (macaca mulatta) with diazepam, nordiazepam and related 1,4-benzodiazepines. Brit J Pharm 1977; 61 (3): 325–30.
8. Zarifian E, Frenay S, Les tranquillsants. Rev Med 1978; 19 (7): 353–6.
9. Александровский Ю.А. Состояния психической дезадаптации и их компенсация. М.: Наука, 1976.
10. Solomon K. High dose benzodiazepines in the treatment of anxiety. J Clin Psychiat 1973; 1: 610–3.
11. Авруцкий Г.Я. Современные психотропные средства и их применение в лечении шизофрении. М.: Медицина, 1964.
12. Темков И., Киров К. Клиническая психофармакология. М., 1971.
13. Freeman H. The therapeutic value of combinations of psychotropic drugs: a review. Psychopharmacol Bull 1967; 4 (1): 1–27.
14. Boucharlat J, Maitre A, Cornier P, Vincent Th. Action des benzodiazepines dans l angoisse des etats psychotiques. Psychol med 1984; 16 (3): 489–92.
15. Singh MM. Diazepam in the treatment of the tardive dyskinesia. Preliminary observation. Int Pharmacopsychiatria” Basel 976; 11 (4): 232–4.
16. Bartels M, Heide L, Mann K, Schied HW. Treatment of akathisia with lorasepam. An open clinical trial. Pharmacopsychiatry 1987; 20 (2): 51–3.
17. Gracia RI, Gutierrez JM, Faraone StV, Tsuang MT. Use of lorazepam for increased anxiety after neuroleptic dose reduction. Hosp.сommun.Psychiatry, 1990; 41 (2): 260.
18. Рохлин Л.Л., Зелева М.С., Дементьева И., Нуллер Ю.Б., Подобед М.П., Пятов И.Д., Савицкая Л.Б., Эфендиева Л.Г. О месте и значении синдромного критерия в лечении психотропными средствами психически больных. В кн.: Актуальные вопросы клинической психопатологии и лечения душевных заболеваний. Л., 1969; с. 278–88.
19. Прокудин В.Н. Особенности клинического действия транквилизаторов бензодиазепинового ряда. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1972.
20. Тыклина И.Г. О применении либриума (элениума) в психиатрической практике. В кн.: 2-й Всероссийский съезд невропатологов и психиатров (материалы к съезду). М., 1967; с. 651–3.
21. Адомавичене И., Вайчене Л. Прменение элениума и тизерцина для лечения психических заболеваний. В кн.: Материалы 4-й научной конференции невропатологов и психиатров Литовской ССР. Вильнюс, 1967; с. 6–8.
22. Головань Л.И., Завидовская Г.И., Сукальская И.Ю. Применение либриума для лечения шизофрении с навязчивостями. Журн. невропатол. и психиатр. 1965; 10: 1574–9.
23. Heckimian L, Friedhoff A. A controlled study of placebo, chlordiazepoxide, and chlorpromazine with 30 male schizophrenic patients. Dis Nerv Syst 1967; 28 (10): 675–8.
24. Прокудин В.Н. К вопросу о месте транквилизаторов в комплексном лечении больных шизофренией. В кн. “2-й Всероссийский съезд невропатологов и психиатров (материалы к съезду)”. М., 1967; 628–9.
25. Kellner B, Wilson RM et al. Anxiety in schizophrenia. The responses to chlordiazepoxide in an intensive desighn study. Arch Gen Psychiat 1975; 32 (10): 1246–54.
26. Александровский Ю.А., Прокудин В.Н. Применение диазепама в психиатрической практике. Журн. невропатол. и психиатр. 1968; 8: 1231–6.
27. Zador WWK. Oxazepam in psychoneurosis and “Anxiety bound” psychoses. Dis Nerv Syst 1969; 30 (10): 688–92.
28. Forfert H, Hiegel P. Note sur l”utilization du “seresta 50 mg”en milieu psychiatrique. Cah Med Lion 1968; 44 (1): 63–8.
29. Cottin M, Dachary J et al. Etude d”un novel anxiolytique, le clobasam dons l”anxiete, residuelle des psychotiques. J psychopharmacol Clin 1075; 2 (2): 81–7.
30. Nestoros JN, Suranyi-Gadotte ВБ et al. Diazepam in high doses is effective in schizophrenia. Progr Neuro-Psychopharmacol and Biol Psychiatry 1982; 6 (4–6): 513–6.
31. Nestoros JN, Nair NP et al. High doses of diazepam improve neuroleptic-resistant chronic schizophrenic patients. Psychopharmacology 1983; 81 (1): 42–7.
32. Peters UH. On the reason, why psychiatry in 80 years could not integrate schizo-affective psychoses. Can it now? Psychiatria clin 1983; 16: Io3–Io8.
33. Kirkpatrick B, Buchanan RW, Waltrip RW, Jauch D,Carpenter WT. Diazepam treatment of early symptoms of schizophrenic relapse. nerv ment., 1989; 177 (1): 52–3.
34. Wolkowitz OM, Pickar D. Benzodiazepines in the treatment of schizophrenia: a review and reappraisal. Amer J Psychiatry 1991; 148: 714.
35. Maculans GA. Comparision of diazepam, chlorprotixene and chlorpromazine in chronic schizophrenic patients. Dis Nerv Syst 1964; 25: 164–8.
36. Smith M, Chassan JB. (цит. по: Прокудин В.Н., 1973).
37. Crossfield RM, Soria ME. Parenteral use of diazepam. Dis Nerv Syst, 1962; 23: 647–8.
38. Прокудин В.Н. Особенности клинического действия производных бензодиазепина (по данных сравнительных исследований). Обзор литературы. Журн. невропатол. и психиатр. 1973; 2: 285–95.
39. Gedeon A, Varkonyi S. Symptomatic treatment of myocardial infarction and acute psychosyndrome with seduxen injections. Ther Hung 1973; 21 (1): 41–4.
40. Helmchen H. Die behandlung von psychiatrischen notfallen mit psychopharmaka. Therapiewoche 1971; 21 (6): 413–9.
41. Дементьева Л.И. К вопросу о клинико-психопатологических особенностях ипохондрических синдромов аффективных психозов. В кн.: Депрессии и их лечение. Л., 1973; с. 74–9.
42. Gillespie FA. The use intravenouse diazepam in stupor. Ganad Psychiat Ass J 1971; 16 (5): 445–6.
43. Точилов В.А. Применение транквилизаторов для исследования и лечения эндогенных психозов, протекающих с тревожно-депрессивными синдромами. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Л., 1980.
44. Точилов В.А., Широков В.Д. Использование седуксенового теста для исследования структуры и выбора терапии тревожно-депрессивных состояний. В кн.: Малые транквилизаторы в лечении и реабилитации вольных психоневрологическими и психосоматическими заболеваниями. Л., 1979; с. 76–87.
45. Salam SA et al. Lorazepam for psychogenic catatonia. Am J Psychiatry 1987; 144: 1082.
46. Nestoros JN. Benzodiazepines in schizophrenia: a need for reassessment. Int Pharmacopsychiatr 1980; 15 (3): 171–9.
47. Hamilton M. Some pharmacological and clinical study of lorazepam. Papers read at twocentre symposium. Leeds-Bournemouth. England. Nov. 26 – Dec. 10. 1972. London, 1973; 1 (5): 235–322.
48. Клыгуль Т.А. и др. Экспериментальная характеристика спектра фармакологической активности транквилизатора лоразепама. Журн. невропатол. и психиатр. 1975; 3: 435–8.
49. Ellison R, Cancellaro LA. A study in the management of anxiety with lorazepam. J Clin Pharm 1978; 18 (4): 210–9.
50. Valarino F, Peres-lopes R. Lorazepam and diazepam in the treatment of neurotic anxiety: a double-blind trial. Dis Nerv Syst 1976; 37 (2): 58–64.
51. Mondell JG. Further experience and observations with lorazepam in the management of behavioral agitation (Letter). J Clin Psychopharmacol 1986; 6 (6): 385–7.
52. Salzman C. Use of benzodiazepines to control disruptive behavior in inpatients. J Clin Psychiatry 1988; 49 (Suppl. 12): 13–5.
53. Garza-Trevino ES, Hollister LE et al. Efficacy of combinations of intramuscular anti-psychotics and sedative-hypnotics for control of psychotic agitation. Amer J Psychiatry 1989; 146 (12): 1588–601.
54. Gomez LP. Management of acute anxiety syndrom with parenterally administered lorazepam. J Int Med Res 1978; 6 (3): 186–92.
55. Prosens P. Untersuchungen uber das differensierte wirkugsspectrum von lorazepam (temesta, tavor) anhand von 700 patienten aus dar nervenarztlichen praxis. Therapiewoche 1977; 27 (18): 3633–44.
56. Bobon J et al. Pilot clinical trial of parenteral lorazepam (temesta) in anxiety states. Psychopharmacologia (Berl.) 1973; 33 (4): 377–84.
57. Deberdt F. Цит. по: Пантелеева Г.П., Циркин С.Ю. Ж. невропатол. и психиатр. 1976; 5: 787–8.
58. Voimat R et al. Lanxiete en psychiatrie et sa sedation par le lorazepam ou temesta. J Med Besanson 1976; 12 (6): 223–9.
59. Fouks L et al. Etude clinique d une nouvell benzodiazepine, le lorazepam. In: Т Gongresso mundial de psiquiatria, Mexico, 1971; 296–9.
60. Salam SA, Kilzich N. Lorazepam in psychogenic catatonia: an update. J Clin Psychiatry 1988; 49 (Suppl.): 16–21.
61. Greenfeld D, Conrad C, Kincare P, Bowers MB Jr. Treatment of catatonia with low-dose lorazepam. Am J Psychiatry 1987; 144: 1224–5.
62. Вихляев Ю.И., Воронина Т.А. Фармакология феназепама. Новые лекарственные препараты. Экспресс-информация ВНИИМИ. 1978; 3: 2–8.
63. Вихляев Ю.И., Воронина Т.А. Спектр фармакологической активности феназепама. В кн.: Малые транквилизаторы в лечении и реабилитации больных с психоневрологическими и психосоматическими заболеваниями. Л.: Медицина. 1979; с. 5–13.
64. Нуллер Ю.Л., Точилов В.А. Применение феназепама для лечения психически больных. Новые лекарственные препараты. Экспресс-информация ВНИИМИ. 1978; с. 17–24.
65. Точилов В.А. Клиника, механизмы синдромообразования и терапия атипичных аффективных психозов. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 1994.
66. Михаленко И.Н., Нуллер Ю.Л. Некоторые особенности клиники и лечения неблагоприятно текущих аффективных психозов. В кн.: Вопросы клинической и организационной психоневрологии в. 2. Томск. 1968; с. 71–3.
67. Swanson D.A. Benzodiazepines in psychiatry. S Afr Med J 1975; 49 (44): 1829–34.
68. Нуллер Ю.Л. Парадигмы в психиатрии. Киев: Сфера, 1993.



В начало
/media/psycho/06_04/55.shtml :: Sunday, 19-Nov-2006 20:23:52 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster