Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 08/N 4/2006 ОКНО В МИР

Поддерживающая терапия клинических проявлений: обзор данных о долгосрочной эффективности зипрасидона (расширенный реферат)


N.R.Schooler

США

Давно установлено, что поддерживающая терапия антипсихотическими средствами позволяет значительно снизить риск возникновения рецидивов шизофрении и обеспечивает длительное купирование ее симптомов [1, 2]. Однако назначение традиционных антипсихотических препаратов с целью поддерживающего лечения подвергает больных существенному риску развития у них поздней дискинезии, в то время как атипичные антипсихотические средства имеют явное преимущество безопасности их применения при нарушениях движения [3, 4]. Кроме того, данные свидетельствуют о том, что поддерживающая терапия атипичными антипсихотическими препаратами не уступает по эффективности лечению традиционными нейролептиками для снижения риска рецидивов при шизофрении [5]. В ходе недавно проведенного метаанализа Leucht и соавт. [6] обнаружили достоверное преимущество атипичных антипсихотических средств в предотвращении рецидива шизофрении.
   Однако, несмотря на эти преимущества, внедрение атипичных антипсихотических препаратов было сопряжено с новыми проблемами их переносимости и безопасности, не связанными с нарушениями движения, что оказывало влияние на степень соблюдения больным режима долгосрочной терапии и результаты лечения. На фоне лечения клозапином, оланзапином и рисперидоном отмечается повышение массы тела [7]. При назначении оланзапина и клозапина наблюдаются отклонения в показателях липидного профиля, особенно это касается повышения уровня триглицеридов [8]. Сообщается о случаях впервые выявленного диабета у больных, получавших оланзапин [9]. Таким образом, существует необходимость в разработке новых методов поддерживающей терапии при шизофрении.
   Зипрасидон является новым атипичным антипсихотическим препаратом, имеющим специфический фармакологический профиль, ослабляющим позитивные, негативные и аффективные проявления у больных шизофренией или шизоаффективным расстройством, о чем свидетельствуют результаты краткосрочных исследований [10, 11]. Длительный антипсихотический эффект зипрасидона при поддерживающей терапии больных шизофренией или шизоаффективным расстройством изучался в контролируемых испытаниях в сравнении с галоперидолом, рисперидоном, оланзапином и плацебо. Данный обзор посвящен результатам оценки эффективности, проведенной в рамках указанных исследований.   

Отбор и обобщение данных
   Одногодичное плацебо-контролируемое   исследование

   В одногодичном рандомизированном, проведенном двойным слепым методом, плацебо-контролируемом исследовании (ZEUS - Ziprasidone Extended Use in Schizophrenia - расширенное применение зипрасидона при шизофрении) 278 стационарных больных, страдающих хронической шизофренией со стабильным состоянием, ежедневно получали зипрасидон по 40 мг (n=72), 80 мг (n=68) и 160 мг (n=67) в 2 приема или плацебо (n=71) [12]. Параметры оценки эффективности включали общий балл шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS) и балл по разделу оценки негативных проявлений в рамках данной шкалы, балл шкалы общей функциональной оценки (GAF), а также баллы шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S). Больных исключали из исследования при подозрении на надвигающееся у них обострение, что определялось как наличие балла при оценке улучшения по шкале общего клинического впечатления (CGI-I), равного 6 и более (значительное ухудшение состояния здоровья) и составляющего 6 и более (тяжелое состояние) при оценке по разделу PANSS "враждебность" (Р7) и отсутствие способности к совместной деятельности R (G8) на протяжении 2 последовательных дней. С помощью кривых Каплана-Мейера определяли вероятность отсутствия обострений. В анализ эффективности включали больных, которым проведена 1 оценочная процедура и более перед возникновением рецидива (метод переноса последнего измерения вперед - LOCF-анализ).
   Общее число больных, исключенных из исследования, составило 61 (86%), 42 (58%), 39 (57%) и 37 (55%) человек в группах, получавших плацебо и принимавших зипрасидон соответственно по 40, 80 и 160 мг/сут [12]. Число больных, исключенных из клинического испытания по причине развития у них нежелательных явлений, составило 11 (15%), 7 (10%), 7 (10%) и 5 (7%) соответственно в тех же группах лечения. На фоне приема всех доз зипрасидона наблюдали значительно более высокую эффективность в отношении предотвращения надвигающегося рецидива, чем при назначении плацебо. Анализом кривых Каплана-Мейера (рис. 1) было показано, что вероятность развития рецидива через год достоверно меньше среди больных, принимавших зипрасидон, чем на фоне плацебо, а именно: на фоне зипрасидона, назначаемого по 40 мг/сут - 43%, по 80 мг/сут - 35% и по 160 мг/сут - 36%, по сравнению с плацебо - 77% (соответственно p=0,002; p<0,001; p<0,001 по сравнению с плацебо). Среди подгруппы больных, которым лечение назначено в течение 6 мес и более, лишь у 10 (9%) из 110 больных, получавших зипрасидон, развился впоследствии рецидив в отличие от 8 (42%) испытуемых из 19 человек в группе плацебо (p=0,001).

Таблица 1. Средние показатели в начале исследования и при достижении конечной точки (ITT LOCF) в ZEUS-исследованииа

Показатель

Лечение

В начале исследования конечной точки

В момент достижения Средний показатель изменений Различие в средних величинах наименьших квадратов по сравнению с плацебо Значение pб
дозировка (мг/сут) абс. средняя величина СО средняя величина СО
Общая шкала PANSS Плацебо 71 88,4 10,0 104,0 27,1 15,6 - -
Зипрасидон 40 71 84,2 18,4 87,1 27,6 2,9 -13,1 0,001
Зипрасидон 80 68 86,2 18,6 88,0 30,8 1,9 -12,7 0,001
Зипрасидон 160 67 84,5 18,3 83,2 25,8 -1,3 -16,8 <0,001
Негативный подраздел шкалы PANSS Плацебо 71 25,8 5,1 27,1 7,2 1,4 - -
Зипрасидон 40 71 24,8 6,3 22,9 7,4 -1,9 -3,5 <0,001
Зипрасидон 80 68 24,8 5,4 23,7 7,4 -1,0 -2,4 0,011
Зипрасидон 160 67 25,1 5,9 22,3 7,0 -2,8 -4,2 <0,001
Позитивный подраздел шкалы PANSS Плацебо 71 18,0 6,2 24,2 9,0 6,2 - -
Зипрасидон 40 71 17,3 5,7 20,3 9,0 3,0 -3,3 0,008
Зипрасидон 80 68 17,9 5,8 19,0 9,0 1,2 -4,7 <0,001
Зипрасидон 160 67 16,7 5,4 18,5 8,5 1,8 -4,3 0,001
CGI-S Плацебо 71 4,1 0,8 5,0 1,2 1,0 - -
Зипрасидон 40 71 4,0 0,7 4,5 1,3 0,4 -0,6 0,002
Зипрасидон 80 68 4,0 0,6 4,2 1,4 0,2 -0,8 <0,001
Зипрасидон 160 67 4,0 0,7 4,2 1,4 0,1 -0,8 <0,001
GAF Плацебо 70 46,9 12,8 36,7 15,1 -10,2 - -
Зипрасидон 40 71 48,0 11,7 44,0 18,7 -4,0 6,9 0,005
Зипрасидон 80 68 46,9 12,0 45,9 19,6 -1,0 8,5 0,001
Зипрасидон 160 66 47,6 11,8 46,7 19,6 -0,9 9,1 <0,001
а Взято с разрешения из статьи AratЧ и соавт. [12].
б Изменения исходных показателей по сравнению с плацебо (ковариационный анализ).
CGI-S - Clinical Global Impressions-Severity of Illness scale - шкала общего клинического впечатления о тяжести заболевания; GAF - Global Assessment of Functioning - шкала общей функциональной оценки; ITT - intention-to-treat - намерение лечиться; LOCF - last observation carried forward - метод переноса последнего измерения вперед; PANSS - Positive and Negative Syndrome scale - шкала позитивных и негативных синдромов.

Рис. 1. Определение времени до возникновения рецидива в исследовании ZEUS, одногодичном плацебо-контролируемом исследовании, с помощью кривых Каплана-Мейераа, б.

Рис. 2. Средние показатели изменения общих баллов по шкале PANSS в исследовании ZEUS, одногодичном плацебо-контролируемым исследовании (с помощью LOCF- и POCF-анализов)а.

Рис. 3. Средние показатели улучшения в процентах параметров эффективности от начала исследования до 28-й недели (у больных, оцениваемых LOCF-методом) в исследовании зипрасидона и галоперидола а.

Рис. 4. Средние показатели изменения через 6 мес лечения зипрасидоном или оланзапином а.

Рис. 5. Средние показатели изменения баллов негативного подраздела шкалы PANSS от исходного уровня 6-недельного основного раздела исследования до уровня, определявшегося в конце расширенного исследования больных, переведенных на зипрасидон с оланзапина, рисперидона или стандартных антипсихотических средств (с помощью LOCF-анализа) а.

Таблица 2. Средние показатели изменения параметров эффективности зипрасидона и рисперидона от исходного уровня до уровня, определявшегося в последнее посещение больных в 52-недельном сравнительном исследовании данных препаратов (с учетом всех больных, обследованных с помощью LOCF-метода)а

Параметр эффективности Изменение, обусловленное введением зипрасидона (n)* Изменение, обусловленное введением рисперидона (n)* Межгрупповое различие (значение p)
Общая шкала PANSS -26,66 (59) -32,43 (75) НД
Негативный подраздел шкалы PANSS -7,53 (59) -7,52 (75) НД
Общая шкала BPRS -14,25 (59) -18,56 (75) НД
Общая шкала BPRS -14,25 (59) -18,56 (75) НД
Основной раздел шкалы BPRS -5,44 (59) -6,97 (75) НД
Шкала CGI-S -1,14 (59) -1,51 (76) НД
Шкала GAF -14,98 (59) -20,81 (72) НД
Шкала MADRS -5,43 (58) -4,63 (76) НД
a Воспроизводится с разрешения из статьи Addington и соавт. [17].
*p<0,001 по сравнению с исходным уровнем, наблюдаемым в 8-недельном основном разделе исследования до достижения конечной точки в 44-недельном продолженном исследовании у всех больных.
BPRS - Brief Psychiatric Rating Scale - шкала краткой оценки психического статуса (созданная на основе шкалы PANSS);
CGI-S - Clinical Global Impressions-Severity of Illness scale - шкала общего клинического впечатления о тяжести заболевания;
GAF - Global Assessment of Functioning (шкала общей функциональной оценки);
GGI - Clinical Global Impressions-Severity of Illness Scale - шкала общего клинического впечатления о тяжести заболевания; LOCF - last observation carried forward - метод переноса последнего измерения вперед; MADRS - Montgomery-Asberg Depression Rating Scale - шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга; НД - недостоверно; PANSS - Positive and Negative Syndrome Scale - шкала позитивных и негативных синдромов.

   В группе плацебо наблюдали ухудшение показателей эффективности, оцениваемой по средним баллам, однако во всех группах, получавших зипрасидон, значения сохранялись на стабильном уровне (табл. 1) [12]. Кроме того, во всех 3 группах лечения зипрасидоном отмечено прогрессирующее улучшение в отношении негативных проявлений на протяжении всего исследования, при этом, начиная с 16-й недели и в дальнейшем, наблюдали достоверные различия с группой плацебо. Показатель изменений балла негативного подраздела шкалы PANSS от исходного момента до достижения конечной точки (LOCF) соответственно составил 1,4 в группе плацебо по сравнению с -1,9; -1,0 и -2,8 в группе получавших зипрасидон по 40, 80 и 160 мг/сут (p<0,001 при приеме данного препарата по 40 и 160 мг/сут по сравнению с плацебо; p=0,011 при назначении зипрасидона по 80 мг/сут по сравнению с плацебо).
   Хотя больные и принимали зипрасидон в 2 раза дольше, чем плацебо, профили их переносимости оказались такими же, как и показатель частоты выбытия по причине нежелательных явлений, которые редко возникали во всех группах [12]. Во всех группах наблюдали незначительное среднее снижение показателей массы тела, медианного уровня пролактина и некоторое улучшение среднего балла шкалы Симпсона-Ангуса (Simpson-Angus), шкалы оценки акатизии Барнса (BAS), а также шкалы оценки патологических непроизвольных движений (AIMS). На фоне назначения зипрасидона не было выявлено признаков клинически значимого воздействия на показатели интервала QTc по сравнению с плацебо, при этом значения интервала более 500 мс отсутствовали.
   Были опубликованы результаты исследовательского анализа данных клинического испытания ZEUS, проводимого с помощью метода переноса предпоследнего измерения вперед (POCF) [13]. При POCF-анализе включались результаты от вторичного до последнего обследования преждевременно выбывших больных; при этом данные, полученные на момент выбытия, не учитывали, что позволило провести оценку долгосрочной динамики изменений в выраженности симптомов при максимальном снижении степени смешанного влияния надвигающегося рецидива (появившиеся позитивные проявления). Метод POCF использовали для сравнения средних показателей изменения общих баллов по шкале PANSS в динамике во всех терапевтических группах с целью выяснения типичного характера долгосрочной трансформации проявлений на протяжении длительного периода лечения при отсутствии рецидивов [13]. Во всех группах наблюдали незначительное улучшение по среднему суммарному баллу по шкале PANSS на начальном этапе, что, возможно, обусловлено уменьшением выраженности экстрапирамидных проявлений или негативных симптомов, связанных с отменой предшествующего лечения нейролептиками. После этого отмечено незначительное изменение в группе плацебо, при этом улучшение в группе зипрасидона продолжалось на протяжении всего одногодичного исследования (рис. 2).
   POCF-анализом баллов негативного подраздела шкалы PANSS выявлено, что на фоне зипрасидона, назначаемого по 40 и 160 мг/сут, средний показатель снижения при сравнении исходных значений и значений на момент достижения конечной точки оказался статистически достоверным по сравнению с таковым на фоне приема плацебо (соответственно -3,8 и -4,0 по сравнению с -2,0; pЈ0,003 для обеих групп зипрасидона по сравнению с плацебо) (H.Meltzer, M.AratЧ, N.Schooler, неопубликованные данные, 2003). Кроме того, на фоне зипрасидона наблюдали большее число пациентов, у которых наступило улучшение со стороны негативных симптомов (что определялось как снижение балла негативного подраздела шкалы PANSS на 30% и более по сравнению с исходным уровнем) в группе, получавшей зипрасидон по 160 мг/сут (23,4%), чем в группе плацебо (6,7%; p=0,012). Доля больных, отреагировавших на терапию зипрасидоном по 40 и 80 мг/сут, составила соответственно 19,7% (p=0,058 по сравнению с плацебо) и 15,5% (p=0,15 по сравнению с плацебо).   
   Для определения процентного показателя улучшения со стороны негативных симптомов, приписываемого прямому воздействию данного препарата по сравнению с его косвенным воздействием (например, изменениям со стороны позитивных симптомов, депрессивных проявлений и экстрапирамидной симптоматики) проводили анализ методом критического пути (H.Meltzer, M.AratЧ, N.Schooler, неопубликованные данные, 2003). Результаты анализа по всем группам, получавшим 3 различные дозировки зипрасидона, свидетельствуют о том, что этот препарат оказывал статистически достоверное прямое воздействие на негативные симптомы (p<0,05), в то время как вклад косвенного воздействия на негативные проявления не был статистически достоверным.   
   Клинические испытания зипрасидона и других антипсихотических средств
   Сравнение эффективности зипрасидона с галоперидолом. Сравнивали эффективность зипрасидона с эффективностью галоперидола в 28-недельном, проводимом двойным слепым методом многоцентровом исследованием с использованием параллельных групп, включавших 301 амбулаторного пациента со стабильным или субхроническим течением шизофрении [14]. Больным назначали или зипрасидон согласно гибкому режиму дозирования от 80 до 160 мг/сут (n=148), или галоперидол в дозе от 5 до 15 мг/сут (n=153). К основным параметрам оценки эффективности относили суммарный балл PANSS и балл негативного подраздела субшкалы PANSS; дополнительными параметрами являлись показатели шкалы оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS), шкалы CGI-S, а также основные показатели шкалы краткой оценки психического статуса, созданной на основе PANSS (BPRSd). Больных, прошедших как минимум 14 дней лекарственной терапии, считали пригодными для оценки, при этом они были включены в анализ эффективности при условии, что после исходного уровня им было проведено 1 обследование и более после первичного обследования.
   В целом 28 нед лечения прошли 66 (45%) больных из группы зипрасидона и 64 (42%) больных, получавших галоперидол. Среди больных, пригодных для оценки, частота выбытия по причине недостаточного клинического эффекта составила 18% как при приеме зипрасидона (20 из 110 человек), так и среди получавших галоперидол (21 из 117 человек) [14]. Аналогичную картину улучшения по сравнению с исходным уровнем наблюдали по всем параметрам оценки эффективности на фоне как зипрасидона, так и галоперидола (рис. 3). Доля больных, отреагировавших на терапию в виде улучшения со стороны негативных симптомов (снижение балла негативного подраздела шкалы PANSS на 20% и более) оказалась значительно выше на фоне зипрасидона (48%), чем при назначении галоперидола (33%; p<0,05). Частота выбытия по причине развития нежелательных явлений, обусловленных лечением, составила 8% на фоне зипрасидона и 16% среди тех, кто получал галоперидол. У больных на фоне галоперидола отмечено повышение средних баллов по шкале Симпсона-Ангуса, BAS и AIMS, в то время как на фоне зипрасидона наблюдали снижение средних показателей по шкале Симпсона-Ангуса и AIMS, а изменения балла по шкале BAS отсутствовали [14].
   Сравнение эффективности зипрасидона и оланзапина. Simpson и соавт. [15] сравнивали эффективность зипрасидона и оланзапина в 26-недельном проводимом слепым методом многоцентровом продолженном исследовании с участием 133 амбулаторных больных, страдающих шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые завершили 6-недельный курс проводимой двойным слепым методом терапии, в результате которой удалось достигнуть удовлетворительного клинического эффекта, определяемого как снижение суммарного балла по шкале PANSS на 20% и выше и балла по шкале CGI-I на 2 (значительное улучшение) и менее. Больные получали зипрасидон (n=62) по 40, 60 или 80 мг 2 раза в сутки или оланзапин (n=71) по 5, 10 или 15 мг 1 раз в сутки. Параметрами оценки эффективности являлись баллы шкал BPRS, PANSS, шкалы Калгари для оценки депрессии при шизофрении (CDSS) и CGI-S.
   В целом лечение было отменено 43 (69,4%) получавшим зипрасидон и 50 (70,4%) принимавшим оланзапин, при этом в большинстве случаев выбытие не было связано с эффектами исследуемых препаратов [15]. Средняя суточная доза составила 136,9 мг для зипрасидона и 12,2 мг для оланзапина. На фоне зипрасидона и оланзапина наблюдали сравнительно одинаковое стабильное улучшение по суммарному баллу шкалы BPRS, по баллу шкалы CGI-S и общему баллу шкалы PANSS при сопоставлении исходных показателей 6-недельного исследования и показателей на момент достижения конечной точки 6-месячного исследования - LOCF (рис. 4).
   Кроме того, на фоне обоих методов лечения отмечена аналогичная степень улучшения баллов позитивного и негативного подразделов шкалы PANSS (средний показатель изменения по позитивному подразделу составил
   -9,2 для зипрасидона и -10,0 для оланзапина; по негативному подразделу он составил -7,7 для зипрасидона и -8,0 для оланзапина; p - межгрупповые различия не являются значимыми) [15]. У большинства больных, получавших зипрасидон и оланзапин, наблюдали сравнительно одинаковое и стабильное улучшение со стороны проявлений, связанных с настроением, о чем свидетельствует незначительное уменьшение суммарных баллов по шкале CDSS (средний показатель изменения составил -2,0 для группы зипрасидона и -2,9 для группы оланзапина). В отношении нежелательных явлений следует отметить, что зипрасидон оказывал положительное влияние на массу тела и метаболические параметры (такие как уровень инсулина, определяемый натощак, содержание глюкозы в плазме крови и липидов в сыворотке крови) или не оказывал на них воздействия. И наоборот, в группе оланзапина наблюдали значительную степень повышения массы тела, а также патологические отклонения указанных метаболических параметров.
   Совсем недавно Kane и соавт. [16] опубликовали результаты 28-недельного, проводимого двойным слепым методом исследования, в котором сравнивали эффективность зипрасидона и оланзапина. В нем участвовали амбулаторные и стационарные пациенты, страдающие шизофренией. Критерием включения являлось наличие исходного балла 42 и более по шкале BPRS, созданной на основе PANSS, 4 и более по 1-му из позитивных подразделов шкалы PANSS и 4 и более по шкале CGI-S. Обследуемые были рандомизированы в группу оланзапина, назначаемого по 10-20 мг/сут (n=277) или зипрасидона, назначаемого по 80-160 мг/сут (n=271). Основным критерием оценки эффективности являлся суммарный балл по шкале PANSS; второстепенными параметрами оценки эффективности являлись баллы по подразделам шкалам PANSS, а также показатели шкал CGI-S и CGI-I.
   Средняя модальная дозировка, назначаемая в рамках данного исследования, составила 15,1 мг/сут для оланзапина и 114,8 мг/сут для зипрасидона. По прошествии 28 нед у больных, получавших оланзапин, наблюдали более значительное улучшение по суммарному баллу по шкале PANSS (p<0,001), по баллу позитивного (p<0,001), негативного (p=0,003) подразделов данной шкалы, общему психопатологическому показателю (p<0,001) и когнитивному баллу (p<0,001), чем у больных, принимавших зипрасидон. На фоне оланзапина у пациентов отмечена достоверно более высокая степень улучшения по баллам шкал CGI-S (p<0,001) и CGI-I (p=0,006). Среди больных, в целом отреагировавших на терапию (показатель улучшения через 8 нед составил 30% и более), у пациентов, получавших оланзапин, эффект сохранялся достоверно дольше, чем у больных, принимавших зипрасидон (p=0,004).
   При определении переносимости препарата с помощью шкал оценки нарушений движения (шкалы Симпсона-Ангуса, BAS, AIMS) средние показатели изменений от исходного уровня до максимального (но не уровня на момент достижения конечной точки) на фоне зипрасидона достоверно выше (p<0,03). Однако наблюдали статистически достоверное различие (p<0,001) по среднему показателю изменения массы тела (+3,06 кг - 6,7 фунта - для оланзапина и -1,12 кг - 2,5 фунта - для зипрасидона). Кроме того, выявлены достоверные (pЈ0,005) межгрупповые различия по средним показателям изменения уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, которые оказались более высокими в группе оланзапина и более низкими в группе зипрасидона. При этом содержание холестерина липопротеидов высокой плотности оказалось достоверно выше при приеме зипрасидона, но сниженным при лечении оланзапином. Значимых различий по среднему показателю изменений показателя уровня глюкозы, измеренного натощак, выявлено не было. Результаты анализов на содержание инсулина, определяемого натощак, а также на резистентность к инсулину, не сообщаются.
   Сравнение эффективности зипрасидона и рисперидона. Также сравнивали эффективность зипрасидона и рисперидона у больных, страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством, в рандомизированном, проводимом двойным слепым методом многоцентровом исследовании с использованием параллельных групп [17]. Данное исследование состояло из 8-недельного периода сравнения зипрасидона и рисперидона (основной раздел исследования) и 44-недельного продолженного периода, в который включались больные, отреагировавшие на терапию, что определялось как снижение суммарного балла по шкале PANSS на 20 и более и 1 или 2 балла по шкале CGI-I (очень значительная или выраженная степень улучшения) при последнем обследовании в рамках основного раздела исследования. Больным назначали согласно гибкому режиму дозирования зипрасидон по 40, 60 или 80 мг 2 раза в сутки (n=149), а также рисперидон в гибкой дозировке по 3, 4 и 5 мг 2 раза в сутки (n=147). В целом в продолженную фазу исследования были включены 62 больных, получавших зипрасидон, и 77 пациентов, принимавших рисперидон. Из них 44-недельный терапевтический период завершил 21 (33,9%) больной, получавший зипрасидон, и 32 (41,6%) пациента, принимавших рисперидон.
   Частота случаев выбытия, связанных с лечением, оказалась сравнительно одинаковой в обеих группах, при этом из-за недостаточного достижения эффекта были исключены 25,8 и 19,5% получавших зипрасидон и рисперидон соответственно [17]. В обеих терапевтических группах наблюдали значимое (p<0,001) и сравнительно одинаковое улучшение по всем параметрам эффективности начиная с исходного уровня в рамках основного 8-недельного раздела исследования до конечной точки на 44-й неделе (табл. 2).
   Примечательны в данном исследовании данные о изменении среднего показателя шкалы MADRS [17]. Среди всех больных, участвовавших в исследовании, и больных, имевших исходный балл 14 и более, средний показатель изменения балла по шкале MADRS от исходного уровня до конечной точки оказался сопоставимым в обеих группах. Однако среди участников, полностью прошедших исследование, улучшение показателя по шкале MADRS на 50% и более на 52-й неделе было достигнуто у около 70% пациентов, получавших зипрасидон (n=21), по сравнению с приблизительно 40% больных, принимавших рисперидон (n=31); p<0,05 при сравнении эффективности зипрасидона и рисперидона (неопубликованные данные, фирма "Пфайзер Инк."). Следует отметить, что на фоне зипрасидона отмечена меньшая степень повышения массы тела, увеличения уровня пролактина, а также более низкая частота развития нарушений движений, чем при лечении рисперидоном [17].   

Долгосрочная эффективность при лечении пациентов, переведенных с других антипсихотических средств
   
В трех аналогичных открытых исследованиях с переходом на другой препарат амбулаторных пациентов, страдающих шизофренией или шизоаффективным расстройством со стабильными проявлениями или нежелательными побочными эффектами, наблюдаемыми при лечении традиционными антипсихотическими средствами (n=108), оланзапином (n=104) или рисперидоном (n=58), переводили на принимаемый внутрь зипрасидон согласно гибкому режиму дозирования от 40 до 160 мг/сут [18]. К концу 6-недельных исследований больные, у которых наблюдался балл 4 и менее по шкале CGI, были включены в продолженные фазы клинических испытаний продолжительностью 31 нед и более [19]. В рамках каждого продолженного исследования у больных наблюдали достоверное улучшение по баллу негативного подраздела шкалы PANSS по сравнению с исходным показателем 6-недельного основного раздела клинического испытания (рис. 5). Кроме того, у больных, переведенных со стандартного препарата, отмечалось достоверное улучшение (p=0,009) по суммарному баллу по шкале PANSS (неопубликованные данные, фирма "Пфайзер Инк.")   

Обсуждение
   
В исследованиях продолжительностью до 52 нед с участием больных, страдающих шизофренией или шизоаффективным расстройством, на фоне лечения зипрасидоном отмечено снижение риска развития рецидива, поддержание контроля над позитивными симптомами, а также улучшение со стороны негативных проявлений. Долгосрочная эффективность зипрасидона оказалась сравнительно одинаковой с таковой, наблюдаемой на фоне лечения рисперидоном в единственном исследовании, в котором сравнивали эти два препарата [17]. В одном исследовании эффективность зипрасидона оказалась такой же, как и у оланзапина [15], а в другом исследовании зипрасидон уступал ему [16]. Такие расхождения результатов 28-недельного исследования, проведенного Kane и соавт. [16], и 6-месячного исследования, выполненного Simpson и соавт. [15], могут быть обусловлены различным построением исследования и различными дозировками препарата. Средняя модальная доза оланзапина в 28-недельном исследовании была выше, чем таковая в 6-месячном испытании, а средняя модальная дозировка зипрасидона в 28-недельном исследовании была ниже, чем таковая в 6-месячном испытании. Результаты недавно проведенного анализа данных краткосрочных клинических испытаний с фиксированным режимом назначения зипрасидона свидетельствуют о том, что на фоне дозировок, составляющих как минимум 120 мг в сутки, достигается более выраженный эффект при отсутствии избыточной частоты нежелательных событий, связанных с лечением, и что средняя суточная доза, как правило, превышала 120 мг в сутки в рамках гибкого режима назначения препарата [20]. Кроме того, протоколы исследований различались. В исследование, проводимом Simpson и соавт. [15], включались лишь пациенты, у которых с самого начала уже был достигнут клинический эффект на фоне терапии, в то время как в исследование Kane и соавт. [16] были рандомизированы больные при наличии у них проявлений заболевания.
   Было выявлено, что зипрасидон преобладает над галоперидолом в отношении частоты положительного воздействия на негативные симптомы. Кроме того, на фоне зипрасидона наблюдали значимое и стабильное улучшение со стороны негативных проявлений, в сравнении с плацебо, а также у пациентов, переведенных с галоперидола, рисперидона и оланзапина.
   Эффективность зипрасидона, особенно его способность уменьшать выраженность негативных симптомов, имеет большое клиническое значение. В исследовании, проведенном Ho и соавт. [21], негативные проявления в большей степени, чем психотические или дезорганизующие расстройства, являются прогностическими факторами функциональной деградации, финансовой зависимости, нарушения социальных взаимоотношений, отсутствия способности получать удовольствие от досуга, а также снижения дееспособности у пациентов, перенесших первый эпизод. В ходе 15-летнего катамнестического исследования Moller и соавт. [22] выявили, что негативные симптомы наблюдаются чаще и они более выражены у больных шизофренией, при этом течение и исходы заболевания оказывают более разрушительное действие, чем у больных с аффективными или шизоаффективными расстройствами. В исследовании, в котором оценивали взаимосвязь когнитивных функций и негативных симптомов с функциональным состоянием больных после лечения с учетом степени негативных проявлений, McGurk и соавт. [23] обнаружили, что среди 208 больных шизофренией пожилого возраста с неблагоприятным исходом негативные проявления и когнитивные нарушения оказывали крайне выраженное влияние на функциональное состояние независимо от степени тяжести негативных симптомов. Таким образом, на протяжении жизни у больных шизофренией постоянное наличие негативных проявлений оказывает воздействие на исход.
   Влияние переносимости препарата на степень соблюдения больным режима терапии также следует учитывать при выборе метода лечения. В других статьях данного номера журнала дана четкая характеристика и подробно обсуждены уровень безопасности и переносимости зипрасидона. В исследованиях, обсуждаемых в данной статье, отмечена хорошая переносимость зипрасидона. В одногодичном исследовании ZEUS профили переносимости зипрасидона и плацебо оказались аналогичными, при этом в обеих терапевтических группах отмечены незначительное снижение среднего показателя массы тела, некоторое уменьшение медианного значения уровня пролактина, а также незначительное улучшение среднего показателя частоты нарушений движения. На фоне назначения зипрасидона не было выявлено признаков клинически значимого воздействия на показатели интервала QTc по сравнению с плацебо, при этом значения интервала более 500 мс отсутствовали. При лечении как зипрасидоном, так и оланзапином наблюдали низкую частоту нарушений движения. Однако на фоне зипрасидона отмечена положительная динамика со стороны показателей массы тела и метаболических параметров (таких как уровень инсулина, определяемый натощак, содержание глюкозы в плазме и липидов в сыворотке крови) или отсутствие воздействия на них по сравнению с оланзапином. При приеме последнего наблюдали значительное повышение массы тела, а также патологические отклонения указанных метаболических параметров. В отличие от рисперидона при лечении зипрасидоном отмечены незначительная прибавка массы тела, небольшое увеличение уровня пролактина и более низкая частота возникновения нарушений движения.
   Назначение антипсихотических средств лежит в основе длительного лечения шизофрении. При выборе оптимального антипсихотического средства для конкретного больного лечащий врач должен принимать во внимание способность препарата устранять симптомы, предупреждать рецидивы, а также возможные отдаленные последствия в отношении состояния здоровья. Результаты долгосрочных клинических испытаний эффективности зипрасидона являются надежным основанием для выбора именно этого средства.   

Литература
1. Hogarty GE, Goldberg SC, Schooler NR et al. Drug and sociotherapy in the aftercare of schizophrenic patients: two-year relapse rates. Arch Gen Psychiatry 1974; 31: 603-8.
2. Schooler NR, Keith SJ, Severe IB et al. Relapse and rehospitalization during maintenance treatment of schizophrenia: the effects of dose reduction and family treatment. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 453-63.
3. Kinon BJ. The routine use of atypical antipsychotic agents: maintenance treatment. J Clin Psychiatry 1998; 59 (suppl. 19): 18-22.
4. Tandon R. Safety and tolerability: how do newer generation "atypical" antipsychotics compare? Psychiatr Q 2002; 73: 297-311.
5. Emsley R, Oosthuizen P. The new and evolving pharmacotherapy of schizophrenia. Psychiatr Clin North Am 2003; 26: 141-63.
6. Leucht S, Barnes TR, Kissling W et al. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2003; 160: 1209-22.
7. Allison DB, Mentore JL, Moonseong H et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999; 156: 1686-96.
8. Wirshing DA, Boyd JA, Meng LR et al. The effects of novel antipsychotics on glucose and lipid levels. J Clin Psychiatry 2002; 63: 856-65.
9. Koller EA, Doraiswamy PM. Olanzapine-associated diabetes mellitus. Pharmacotherapy 2002; 22: 841-52.
10. Keck PJr, Buffenstein A, Ferguson J et al. Ziprasidone 40 and 120 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 4-week, placebo-controlled trial. Psychopharmacology (Berl) 1998; 140: 173-84.
11. Daniel DG, Zimbroff DL, Potkin SG et al., for the Ziprasidone Study Group. Ziprasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 6-week placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacology 1999; 20: 491-505.
12. Arato M, O'Connor R, Meltzer HY et al. A 1-year, double-blind, placebo-controlled trial of ziprasidone 40, 80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: the Ziprasidone Extended Use in Schizophrenia (ZEUS) study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 207-15.
13. O'Connor R, Schooler NR. Penultimate observation carried forward (POCF): a new approach to analysis of long-term symptom change in chronic relapsing conditions [letter]. Schizophr Res 2003; 60: 319-20.
14. Hirsch SR, Kissling W, Bauml J et al. A 28-week comparison of ziprasidone and haloperidol in outpatients with stable schizophrenia. J Clin Psychiatry 2002; 63: 516-23.
15. Simpson GM, Weiden PJ. Pigott T et al. Ziprasidone versus olanzapine in schizophrenia: 6-month blinded continuation study [poster]. Presented at the 155th annual meeting of the American Psychiatric Association; May 18-22, 2002; Philadelphia, Pa.
16. Kane JM, Berg PH, Thakore J et al. Olanzapine versus ziprasidone: results of the 28 week double-blind study in patients with schizophrenia [poster]. Presented at the International Congress on Schizophrenia Research (1COSR); March 29 - April 2, 2003; Colorado Springs, Colo.
17. Addington D, Panlelis C, Dineen M et al. Ziprasidone vs risperidone in schizophrenia: 52 weeks' comparative data [poster]. Presented at the 156th annual meeting of the American Psychiatric Association; May 17-22, 2003; San Francisco, Calif.
18. Weiden PJ, Simpson GM, Potkin SG et al. Effectiveness of switching to ziprasidone in stable but symptomatic outpatients with schizophrenia. J Clin Psychiatry 2003; 64: 580-8.
19. Schooler NR, Murray S, Siu CO et al. Ziprasidone's negative symptom efficacy in long-term studies [poster]. Presented at the 43rd annual New Clinical Drug Evaluation Unit; May 27-30, 2003; Boca Raton, Fla.
20. Murray S, Siu CO, Romano SJ. Optimal dosing of oral ziprasidone: analysis of clinical trial data [poster]. Presented at the 156th annual meeting of the American Psychiatric Association; May 17-22, 2003; San Francisco, Calif.
21. Ho BC, Nopoulos P, Flaum M et al. Two-year outcome in first-episode schizophrenia: predictive value of symptoms for quality of life. Am J Psychiatry 1998; 155: 1196-201.
22. Moller HJ, Bottlender R, Gross A et al. The Kraepelinian dichotomy: preliminary results of a 15-year follow-up study on functional psychoses: focus on negative symptoms. Schizophr Res 2002; 56: 87-94.
23. McGurk SR, Moriarty PJ, Harvey PD et al. Relationship of cognitive functioning, adaptive life skills, and negative symptom severity in poor- outcome geriatric schizophrenia patients. J Neuropsychiafry Clin Neurosci 2000; 12: 257-64.



В начало
/media/psycho/06_04/85.shtml :: Sunday, 19-Nov-2006 20:24:16 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster