Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 08/N 5/2006 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ - ПРАКТИКЕ

Расстройства, возникающие при отмене бензодиазепиновых транквилизаторов


А.С.Аведисова, Д.В.Ястребов, Е.К.Алкеева-Костычева

ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского, Москва

Проблемы, связанные с отменой бензодиазепиновых транквилизаторов (БДТ), упоминаются практически во всей литературе, посвященной использованию этих препаратов. Однако, несмотря на этот факт, специальные исследования этого вопроса в отечественной литературе практически отсутствуют. Обозначая состояния, развившиеся вслед за отменой БДТ, авторы, как правило, оперируют термином "синдром отмены", который детально изучен только на модели больных наркологической службы [1, 2]. Вместе с тем следует подчеркнуть, что трудности, возникающие при отмене препарата, назначенного по медицинским показаниям пациентам психиатрической сети, не тождественны тем, которые наблюдаются у больных с наркоманиями/алкоголизмом [3, 4].
   В ряде работ [5-9] имеются данные о возможности развития при отмене БДТ разнородных по клиническим и патогенетическим характеристикам состояний, таких как синдром рикошета, реакции отмены, синдром отмены, затяжной синдром отмены, рецидив заболевания и др. Сложность их дифференциальной диагностики обусловлена отсутствием четких диагностических критериев и схожестью клинических признаков, что и приводит к большому разбросу данных о распространенности расстройств, ассоциированных с отменой БДТ [3, 10-12]. Все это определяет актуальность целенаправленного исследования этой проблемы.
   Цель настоящего исследования: разработать клиническую типологию, критерии диагностики и определить частоту развития различных вариантов нарушений, возникающих при отмене БДТ.
   Критерии включения в настоящее исследование:
   • регулярный прием БДТ в течение 3 мес и более;
   • возраст от 18 до 60 лет;
   • наличие психических расстройств непсихотического уровня;
   • согласие больного отменить БДТ.
   Критериями исключения пациентов из исследования являлись: выраженная органическая патология ЦНС в стадии декомпенсации, выраженная соматическая патология в стадии декомпенсации, психотические расстройства шизофренического спектра, аффективные расстройства с психотическими нарушениями (бред, галлюцинации), злоупотребление алкоголем/наркотиками.
   Данным критериям соответствовало состояние 57 больных (33 женщины и 24 мужчины), находящихся на стационарном (44,4%) и амбулаторном (55,6%) лечении. Часть больных обратились за помощью самостоятельно (22,2%) с желанием отменить принимаемый БДТ; 77,8% больных - по рекомендации врача.
   При анализе cоциодемографических характеристик исследуемой выборки обнаружилось, что в ней преобладали женщины (57,9%). Средний возраст пациентов составил 39 лет, большинство лиц имели высшее образование (61,4%) и состояли в браке (64,9%).
   Ведущие психопатологические нарушения у изученных больных были представлены тревожно-фобическим (37,7%), ипохондрическим (28,9%), а также хроническими депрессивными (рекуррентная депрессия, циклотимия и дистимия) расстройствами (33,3%). Тревожно-фобические нарушения диагностировались как паническое расстройство без агорафобии (20%) и с агорафобией (8,9%), генерализованное тревожное расстройство (4,4%), обсессивно-компульсивное расстройство (4,4%). В изученной выборке преобладали больные с гистрионным (35,6%), зависимым (17,8%) и уклоняющимся (15,6%) личностным расстройством, реже с обсессивно-компульсивным (13,3%) и шизотипическим (8,9%).
   Наибольшую группу составляли больные с продолжительностью заболевания 5-10 лет (52,8%). Длительность болезни от 3 до 5 лет отмечена у 25,5% пациентов, до 3 лет - у 16,4% больных.
   Из БДТ, принимаемых больными обследованной группы, наиболее часто использовался феназепам (33,3%) и альпразолам (26,7%). Частота применения диазепама составляла 20%, клоназепама - 15,6%, лоразепама - 4,4%.
   Суточные дозировки всех БДТ в соответствии с рекомендациями, приводимыми в современных руководствах [13-15], были разделены на следующие категории: субтерапевтические (минимальные), терапевтические (нижняя половина "терапевтического окна"), высокотерапевтические (верхняя половина "терапевтического окна") и токсические. Почти 2/3 (73,3%) больных принимали БДТ в терапевтических дозировках; только в 15,6% случаев были зарегистрированы высокотерапевтические и в 11,1% - субтерапевтические дозы. Токсических дозировок в изученной выборке не зарегистрировано.
   Анализ длительности приема БДТ у обследованных больных показал, что пациенты, принимавшие их на протяжении 5-10 лет, составили наибольшую группу (28,9%). Примерно такую же по численности группу составили больные, принимавшие БДТ в течение 3-5 лет (22,2%). Значительно меньшее число пациентов использовали БДТ в течение 1-3 лет (15,6%) и до 1 года (8,9%). При этом прием феназепама и диазепама был зарегистрирован при более длительных курсах (более 5-10 лет) терапии, тогда как альпразолам и лоразепам - при менее длительных курсах (до 3 лет).
   Для оценки результатов исследования применяли следующие методы обследования:
   1. Клинико-психопатологический.
   2. Психометрический с оценкой ряда шкал, валидных в отношении диагностики и определения тяжести клинических проявлений различных состояний, возникающих при отмене БДТ, а также их прогноза:
   a) шкала для оценки тревоги Гамильтона (HARS);
   б) Benzodiazepine Dependence Self-Report Questionnaire (BDSRQ) - опросник (симптомов) бензодиазепиновой зависимости;
   в) Severity of Dependence Scale (SDS) - шкала оценки выраженности проявлений зависимости, адаптированная к применению БДТ;
   г) диагностическая шкала Benzodiazepine Withdrawal Symtom Questionnaire (BWSQ) - опросник проявлений синдрома отмены.
   3. Статистический (результаты обработаны при помощи методов c2, дисперсионного анализа, критерия Манна-Уитни и коэффициента ранговой корреляции Спирмена).
   Результаты исследования показали, что вне зависимости от методики проводимой отмены БДТ (одномоментная или постепенная) у 91,2% изученных больных были зарегистрированы различные по степени тяжести и спектру психопатологические и соматоневрологические нарушения. Лишь у 8,8% пациентов не выявлено клинически значимых расстройств.
   Анализ клинических, патогенетических и динамических характеристик зарегистрированных расстройств позволил выделить 4 типа нарушений, возникавших при отмене БДТ: синдром рикошета, рецидив заболевания, синдром отмены и реакции отмены (см. рисунок).
   Первый тип нарушений - синдром рикошета, описываемый авторами как "феномен рикошета", или rebound-синдром [7, 8, 16], наблюдали у половины больных (49,1%), чаще у лиц женского пола (64,3%) и у пациентов в возрасте до 30 лет (46,4%).
   Ведущими психопатологическими нарушениями больных до отмены и развития рикошетной симптоматики являлись аффективное (42,9%) и тревожно-фобическое (28,6%) расстройства.
   Данный тип нарушений чаще развивался при отмене БДТ с коротким и средним периодом полувыведения (лоразепам, альпразолам), реже - при отмене препарата с длительным периодом полувыведения (клоназепам).
   У 78,6% пациентов, у которых регистрировалась рикошетная симптоматика, прием БДТ длился не более 3 лет, и 89,3% использовали их терапевтические дозировки. Только в 7,1% случаев зарегистрированы высокотерапевтические и в 3,6% случаев - субтерапевтические дозы.
   К клиническим проявлениям синдрома рикошета относились: бессонница, беспокойство, раздражительность, неусидчивость, признаки, напоминающие простуду (озноб, слабость, боль в горле, мышечные боли), обостренное слуховое восприятие, тревога и подавленность. Основные проявления этого расстройства (тревога и бессонница) были достаточно выраженными, субъективно непереносимыми и, как правило, становились причиной возобновления приема БДТ.
   Динамика состояния больных с синдромом рикошета характеризовалась резким "рапидным" нарастанием симптоматики со 2-3-го дня отмены и спонтанным обратным развитием ее к 5-7-му дню отмены. В случаях возобновления больными приема БДТ симптоматика исчезала мгновенно.
   Клиническая картина рикошетной симтоматики различалась в зависимости от конкретного БДТ. Так, при отмене лоразепама ведущими были тревожные проявления (страх, тревога, выраженное беспокойство), а вегетативные (потливость, ощущение холода в руках и ногах, сердцебиение, повышение артериального давления) и инсомнические нарушения были выражены меньше. При отмене альпразолама кроме тревожно-фобической симтоматики наблюдали отчетливые вегетативные нарушения. При отмене диазепама на 3-й день возникали нарушения сна, резкая слабость, вялость, атаксия. При отмене клоназепама на 3-й день наблюдали сильную тревогу, достигающую в некоторых случаях тревожного раптуса: больные не находили себе места, метались по палате. В некоторых случаях отмечена невыраженная неврологическая симптоматика: тремор конечностей, нарушение координации.
   Развитие синдрома рикошета характеризовала динамика показателей используемых шкал. До отмены БДТ средние баллы шкал, отражающие степень зависимости, характеризовались низкими показателями (средний балл по шкале ВDSRQ 6,5, по шкале SDS - 0,8). Показатели шкалы BWSQ, отражающей нарастание симптомов отмены, резко возрастали к 2-3-му дню отмены до высоких значений (средний балл 35,8) с последующим снижением к 7-14-му дням (10,5 и 1,4 соответственно). Динамика шкалы HARS также характеризовалась резким нарастанием значений ко 2-3-му дню отмены (средний балл 27,9) с последующим снижением до исходных показателей к 7-14-му дню.
   Второй тип нарушений - рецидив заболевания - наблюдали у 15,8% больных, чаще у мужчин (62,8%), преимущественно у лиц в возрасте 40-50 лет (66,7%).
   В случаях рецидива заболевания психопатологические нарушения были представлены преимущественно аффективными (42,9%) и тревожно-фобическими (28,6%) расстройствами. Большинство больных с рецидивом заболевания принимали БДТ от 3 до 5 лет (66,7%), остальные - 5-7 лет. При этом использовались только терапевтические дозировки препаратов.
   При рецидиве заболевания клиническая картина развивающегося при отмене БДТ состояния соответствовала симптоматике заболевания, по поводу которого больной получал препарат. При этом после прекращения приема БДТ в течение нескольких недель и более отмечено постепенное, но непрерывное нарастание симптомов, соответствующих имеющемуся заболеванию при отсутствии специфических расстройств, характерных для других типов нарушений, возникающих после отмены. Динамика рецидива основного расстройства характеризовалась, как правило, постепенным углублением и расширением симптоматики на протяжении всего периода наблюдения, без признаков стабилизации или тем более обратного ее развития. При этом при возобновлении приема БДТ симптомы не редуцировались быстро, как это происходило в случаях развития рикошетной симптоматики или синдрома отмены.
   Степень выраженности и динамика рецидива заболевания не зависели от периода полувыведения препарата. Однако прослеживались корреляции с использованием конкретного БДТ (диазепам и феназепам), а также с длительностью приема (3-5 лет).
   Рецидив заболевания характеризовался низкими показателями шкал зависимости (ВDSRQ и SDS) на всем протяжении развития симптоматики. Динамика шкалы HARS характеризовалась нарастанием значений к 7-14-му дню и далее держалась на высоком уровне (средний балл 27,9) без тенденции к снижению даже на 28-й день исследования.
   Третий тип нарушений - "собственно абстинентный" синдром ("withdrawal syndrome"), впервые описанный J.Hollister и соавт. (1961 г.). Наблюдали у 3 (5,2%) больных. Все больные женского пола в возрасте 27, 29 и 56 лет, принимали феназепам длительно (от 10 до 20 лет) в высокотерапевтических дозах.

Дифференциальная диагностика расстройств, возникающих при отмене БДТ

Нарушения при отмене БДТ Длительность Симптоматика Патогенез Обратимость Зависимость от дозировок и длительности приема БДТ
Синдром рикошета 1-7 дней Тревога, инсомния, гиперестезия, вегетативные реакции
Рапидное обострение состояния с последующей быстрой редукцией
Зависит от фармакодинамики препарата (периода полувыведения) Спонтанная Чаще терапевтические дозы, прием БДТ до 3 лет
Синдром отмены 2-3 нед Специфическая с присоединением неврологической симптоматики (нистагм, тремор и др.) Новый патогенетический механизм Требует альтернативной терапии Высокотерапевтические дозы, сверхдлительный прием БДТ
Рецидив заболевания 4 нед и более Неспецифическая, появление тех же симптомов, по поводу которых был назначен БДТ Связан с патогенезом основного заболевания Требует дополнительной терапии основного заболевания Не зависит
Краткосрочные реакции отмены 1-7 дней Неспецифическая, полиморфная, нестойкая Определяются особенностями личности пациента Спонтанная, склонность к рецидиву при психотравмах Субтерапевтические дозы, прием БДТ до 1-2 лет

Нарушения, ассоциированные с отменой БДТ (HARS)

   В структуре абстинентного синдрома после отмены БДТ выделялись психопатологические и соматоневрологические расстройства. К первым относились раздражительность, вплоть до тяжелой дисфории, напряженность, подавленное настроение, значительное усиление тревоги и беспокойства, ажитация или, наоборот, вялость, повышенная утомляемость, а также деперсонализация и выраженные расстройства сна. Соматоневрологические расстройства включали вегетативные нарушения: повышенную потливость, гипергидроз, тахикардию, гипотензию, иногда гипертермию, отмечена анорексия, тошнота, рвота, головокружения, головная боль. Наблюдали мелкоразмашистый тремор пальцев вытянутых рук, нарушения координации движений затруднение речи, расстройство зрения, бледность кожных покровов.
   Описанные симптомы появлялись на 3-4-й день отмены и сохранялись на протяжении нескольких недель. Необходимо отметить, что развитие данного типа нарушений напрямую коррелировало с длительностью приема БДТ и величиной суточных дозировок: истинный синдром отмены развивался при длительном приеме высокотерапевтических доз феназепама.
   Синдром отмены характеризовался высокими показателями всех использованных шкал: по шкалам зависимости (ВDSRQ и SDS) отмечены высокие показатели - средний балл по шкале ВDSRQ 33,9, по шкале SDS - 14,8. Показатели шкалы BWSQ нарастали с 2-3-го дня отмены до высоких значений (средний балл 35,8) и держались на высоком уровне в течение 2 нед и более. Динамика шкалы HARS характеризовалась резким нарастанием значений, начиная со 2-3-го дня (средний балл 28), данные показатели были высокими в течение 2-3 нед.
   Четвертый тип нарушений (21,1%) - "реакции отмены" ("discontinuation syndrome", "discontinuation reaction") - нарушения, протекающие с существенно более значительным вовлечением личностных факторов (психопатических радикалов).
   Большинство больных данной группы составляли лица от 40 лет и старше. Исходная психопатологическая симптоматика при реакциях отмены в 50% случаев была представлена личностными расстройствами (гистрионные, зависимые, уклоняющиеся), а также легкими аффективными нарушениями в виде дистимии и циклотимии.
   Наиболее частым препаратом, вызывающим реакции отмены, в выборке оказался феназепам (66,7%), затем диазепам (16,7%), наименьшее число случаев развития данного типа нарушения было при использовании клоназепама и альпразолама - по 8,3%. Основное число пациентов с реакциями отмены принимали БДТ не более 3 лет (75%) в основном в субтерапевтических (41,7%) и терапевтических (58,3%) дозировках.
   Симптоматика данного нарушения определялась личностными особенностями больного, характеризовалась полиморфностью и отсутствием специфических симптомов отмены, склонностью к спонтанному исчезновению и повторному появлению в связи с ситуативными обстоятельствами и психотравмирующими факторами. При возникновении психотравмирующей ситуации данные расстройства часто не купировались даже приемом транквилизатора, но, как правило, исчезали спонтанно через 1-7 дней. Реакции отмены не зависели от фармакокинетических характеристик БДТ, но коррелировали с используемыми дозировками и длительностью курсов БДТ - отмечены у больных, принимавших БДТ менее 1-3 лет в субтерапевтических и терапевтических дозировках или более 2 лет нерегулярно, отдельными курсами.
   Реакции отмены характеризовались низкими показателями использованных шкал (ВDSRQ, SDS и HARS).
   Дифференциально-диагностические критерии указанных типов нарушений, возникающих при отмене БДТ, приведены в таблице.

Литература
1. Дмитриева Т.Б., Игонин А.Л., Клименко Т.В., Пищикова Л.Е., Кулагина Н.Е. Злоупотребление психоактивными веществами. М., 2000.
2. Пятницкая И. Н. Клиника и ранняя диагностика хронической интоксикации снотворными и транквилизирующими средствами. Ранняя диагностика психических заболеваний. Киев: Здоров'я, 1989; с. 146-55.
3. Аведисова А.С. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам. Психиатрия и психофармакотер. 1999; 1.
4. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Транквилизаторы - производные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине. М., 1999.
5. Ashton H. Br Med J 1984; 288: 1135-40.
6. Ashton H. Adverse Drug Reaction Bulletin 1986; 118: 440-3.
7. Fontaine R, Chouinard G, Annable L. Am J Psychiatry 1984; 141: 848-52.
8. Johnson LD, O'Malley PM, Bachman JG. 1975-1993. NIDA, NJH Publication No. 94-3804. 1994. USDHHS. Washington, DC: U.S. Government Printing Office.
9. Hollister LE, Votzenbecker FP. Psychopharmaciologia (Berl.). 1961; 2: 63-6.
10. Bowden CL, Fisher JG. South Med J 1980; 73: 1581-4.
11. Laughren TP, Baltey Y, Greenblatt DJ et al. Acta Psychiatrica Scand 1982; 65: 171-9.
12. Roy-Byrne PP, Hommer D. Am J Med 1988; 84: 1041-52.
13. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов. М.: Медицина, 1973.
14. Авруцкий Г.Я., Вовин Я.Р., Личко А.Е., Смулевич А.Б. Биологическая терапия психических заболеваний. Л.: Медицина, 1975.
15. Костовски В. Бензодиазепины: механизмы действия и применение. 1988; с. 28-37.
16. de Wit H, Griffiths RR. Drug Alcohol Depend 1991; 28: 83-111.



В начало
/media/psycho/06_05/20.shtml :: Sunday, 14-Jan-2007 19:00:02 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster