Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 08/N 5/2006 ОКНО В МИР

Эффективность оланзапина, кветиапина, рисперидона и зипрасидона у пациентов с хронической шизофренией при прекращении проводимой ранее терапии атипическими антипсихотическими средствами (CATIE, II фаза - расширенный реферат)


Исследователи клинического испытания CATIE: T.S.Stroup, J.A.Lieberman, J.P.McEvoy, M.S.Swartz, S.M.Davis, R.A.Rosenheck, D.O.Perkins, R.S.E.Keefe, C.E.Davis, J.Severe, J.K.Hsiao

США

Антипсихотические препараты являются основными средствами для лечения шизофрении, но их эффективность ограничена [1]. Распространенным методом лечения в ситуации, когда препарат недостаточно эффективен или плохо переносим, является смена препаратов в попытке получить большую эффективность. Однако неизвестно, имеет ли какой-либо антипсихотический препарат II поколения (за исключением клозапина) преимущества над другими в данной ситуации или нет.
   Для пациентов с симптомами отсутствия адекватного ответа на антипсихотический препарат устойчивая эффективность была показана только у клозапина по сравнению с другими препаратами [2-4]. Однако он не может широко использоваться из-за риска возникновения тяжелых побочных эффектов, включая агранулоцитоз, плохой переносимости и проблем с введением. В отличие от этого другие антипсихотические препараты II поколения часто рекомендуются врачами в ситуациях, когда один препарат оказывается неэффективным. Однако в данной ситуации недостаточно разработок, которые могли бы считаться руководством к действию. На основании предположения о том, что другие антипсихотические средства имеют сходную эффективность, в практическом руководстве было сделано предположение, что при выборе лечения следует учитывать предпочтения пациента и риск возникновения побочных эффектов [5].
   Однако появляется все больше данных о том, что препараты II поколения вовсе не гомогенны по своим эффектам и имеют существенные различия в эффективности, включая предотвращение обострения, и в частоте возникновения побочных эффектов [1, 6-8]. В дополнение к этому нежелательные метаболические эффекты, включая увеличение риска развития диабета, дислипидемий и болезни коронарных артерий, связывали с применением антипсихотических препаратов II поколения [9, 10].
   Мы предоставляем первичные результаты двойного слепого клинического исследования, в котором сравнивали эффективность атипичных антипсихотиков у больных шизофренией, недавно прекративших прием различных атипичных антипсихотических средств. Эти пациенты были случайным образом распределены по группам во время 1-й фазы продолжительных клинических испытаний эффективности применения антипсихотиков (CATIE). Данная 2-я фаза исследования была рекомендована лицам, плохо переносившим ранее назначенное лечение. В это исследование также были включены: 1) пациенты, прекратившие предыдущее лечение в связи с неэффективностью препаратов и по причине отказа от лечения клозапином и 2) пациенты, прекратившие предварительное лечение независимо от рекомендаций врача.   

Методология
   Проведение исследования и его дизайн

   Исследование CATIE было организовано Национальным институтом психического здоровья (NIMH) с целью определения сравнительной эффективности антипсихотических препаратов. Его предпосылки, дизайн и методология были подробно описаны ранее [1, 11-14]. Исследование проводилось с января 2001 г. по декабрь 2004 г. в 57 клинических центрах США. Во время 1-й фазы пациенты случайным образом были распределены в группы, получающие оланзапин, перфеназин, кветиапин, рисперидон и зипрасидон при соблюдении условий двойного слепого исследования. Пациентов наблюдали в течение 18 мес или до момента прекращения лечения по любой причине. Пациенты, которые прекратили назначенное лечение во время 1-й фазы, могли вступить во 2-ю фазу исследования [12]. Если во время 1-й фазы исследования пациенты получали перфеназин, то они могли вступить в фазу 1В, в которой они были случайным образом распределены в группы, получающие лечение оланзапином, кветиапином или рисперидоном при соблюдении условий двойного слепого дизайна исследования. Если пациенты снова прекращали свое лечение во время фазы 1В, то затем они вступали во 2-ю фазу исследования.
   Во время 2-й фазы пациенты и их лечащий врач могли выбрать один из двух способов рандомизации. Направление, изучающее эффективность (фаза 2Е), рекомендованное лицам, прекратившим предыдущее лечение в связи с его неэффективностью, сравнивало открытое применение клозапина с двойным слепым лечением оланзапином, кветиапином или рисперидоном. Направление, изучающее толерантность (фаза 2Т), рекомендованное лицам, прекратившим предыдущее лечение в связи с его плохой переносимостью, сравнивало двойное слепое лечение оланзапином, кветиапином, рисперидоном или зипрасидоном. Возможность выбора между двумя направлениями была предназначена для имитации каждодневной врачебной практики, в которой многие пациенты не соглашаются с рекомендациями врача попробовать лечение клозапином.
   Данные настоящего отчета ограничены результатами, полученными при изучении переносимости в течение 2-й фазы исследования. Пациенты, отобранные для получения зипрасидона, были распределены случайным образом в группу, получающую зипрасидон или один из других ранее не получаемых антипсихотических препаратов, в соотношении 2:1:1. Пациенты, включенные во 2-ю фазу исследования до появления зипрасидона, были распределены в группы, получающие какой-либо препарат, в соотношении 1:1. Пациенты, получающие зипрасидон, во время 1-й фазы исследования были случайным образом распределены в группу, получающую оланзапин, кветиапин или рисперидон, в соотношении 1:1:1. Если назначенное лечение было адекватным, то пациенты могли продолжить получение этого препарата в течение 18 мес во время 1 и 2-й фаз исследования или 6 мес лечения во 2-й фазе (если 6-месячный период был расширен за пределы 18 мес).   

Участники
   
По исходным критериям включения, в исследование могли быть зачислены пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом "шизофрения" (поставленным по критериям DSM-IV во время структурированного клинического интервью) при адекватности применения пероральных антипсихотических препаратов. В критериях исключения был указан диагноз шизоаффективного расстройства, умственной отсталости или других когнитивных расстройств. Другие критерии исключения: серьезные нежелательные реакции на предлагаемые препараты в анамнезе; приступ шизофрении, диагностированный впервые; анамнез, отягощенный резистентностью к терапии с сохранением тяжелой симптоматики, несмотря на адекватное применение одного из предлагаемых препаратов или лечение клозапином с резистентностью к терапии в прошлом; текущая беременность или лактация; тяжелое или нестабильное соматическое состояние. Исследование было одобрено комиссией по биомедицинской этике в каждом центре исследования. Письменное информированное согласие было получено от каждого пациента или их юридического опекуна.   

Вмешательство
   
Идентичные капсулы содержали 7,5 мг оланзапина, 200 мг кветиапина, 1,5 мг рисперидона, 40 мг зипрасидона (зипрасидон был одобрен для применения Управлением по контролю за продуктами и лекарствами уже после начала исследования, он был добавлен в исследование в январе 2002 г.). На основании решения лечащего врача препараты принимались в разных дозировках (от 1 до 4 капсул в сутки ежедневно). В первые 4 нед было разрешено совпадение при применении антипсихотических препаратов во время 1 и 2-й фаз для того, чтобы осуществить постепенный переход к новому препарату. Во время исследования разрешали прием совместно используемых препаратов, за исключением дополнительного приема антипсихотиков. Пациенты ежемесячно должны были посещать лечащего врача.
   В листке-вкладыше в упаковке кветиапина и зипрасидона было точно указано, что эти препараты следует принимать дважды в сутки ежедневно, в то время как оланзапин и рисперидон можно принимать 1 раз в день. Для защиты замаскированного дизайна исследования половина пациентов, распределенная в группы, получающие оланзапин и рисперидон, получали препарат дважды в день, а другая половина - 1 раз в день. Для уменьшения изначальных побочных эффектов пациенты, распределенные в группу, получающую кветиапин, начинали лечение с однократного приема 100 мг капсул в 1 и 2-й день лечения, на 3-й день они получали 1 капсулу препарата 2 раза в день, на 4-й день они получали 1 капсулу в первое введение. Все пациенты, которым было назначено введение препарата дважды в день, для начала лечения получали 5 идентичных капсул.   

Цели и исходы
   
Мы предположили, что при лечении шизофрении в отношении окончательной эффективности препаратов оланзапина, кветиапина, рисперидона и зипрасидона могут быть выявлены значительные различия, так как мы предполагали, что многие пациенты прекратят лечение в 1-ю фазу по причине увеличения массы тела. Так как мы ожидали, что зипрасидон вызовет незначительную прибавку массы тела или не вызовет ее вовсе, то предположили, что зипрасидон окажется более эффективным по сравнению с другими препаратами.
   Мерой общей оценки эффективности было выбрано время до прекращения лечения по любой причине, так как при лечении шизофрении прекращение терапии и смена препаратов являются частым явлением и большой проблемой. Продолжительность непрерывного приема препарата до прекращения лечения по любой причине отражает мнение и пациента, и исследователя относительно эффективности, безопасности и переносимости лечения и является глобальной мерой общей эффективности, сигнализируя о необходимости новой стратегии лечения. Ключевой вторичной оценкой была выбрана причина прекращения лечения, оцененная лечащим врачом. Дополнительные вторичные параметры эффективности включали балльную оценку позитивных и негативных синдромов по шкале PANSS и Общую клиническую оценку (CGI), которые были получены во время визитов при оценке исходного состояния и на 1, 3, 6, 9, 12, 15 и 18-м месяцах. Вторичные исходы безопасности и толерантности включали в себя: частоту возникновения серьезных нежелательных явлений, частоту возникновения нежелательных явлений, требующих срочного лечения, изменения массы тела, неврологические побочные эффекты и отклонения в лабораторных анализах.   

Статистические методы
   
Зипрасидон был включен в исследование после зачисления во 2-ю фазу исследования 24% пациентов. В связи тем что основной задачей 2-й фазы была оценка зипрасидона, то все анализы эффективности были ограничены группой пациентов, получивших по крайней мере одну дозу исследуемого препарата и вступивших в данную фазу после того, как зипрасидон стал доступен (ряд подтверждающих анализов, включающих всех пациентов во 2-й фазе, состоял из спланированного анализа). Для наилучшего описания профиля побочных эффектов были получены исходы безопасности по всем пациентам, которым было назначено исследуемое лечение.
   Посредством оценки кривых выживаемости Каплана-Мейера было подсчитано время до прекращения лечения во 2-й фазе. Группы лечения сравнивали с регрессионными моделями пропорциональных рисков Кокса [15], откорректированными по тому: 1) имел ли пациент обострение болезни в последние 3 мес до вступления в исследование или нет, 2) по статусу поздней дискинезии во время исходной оценки и 3) был ли пациент изначально распределен в группу, получающую перфеназин (и, следовательно, участвовал в дополнительной фазе лечения до вступления в фазу 2), или нет. Окончательное различие между препаратами оценивали при использовании теста с тремя степенями свободы (df). Если значительное различие было достигнуто при значении pЈ0,05, то зипрасидон впоследствии сравнивали с каждым из других антипсихотических препаратов посредством поправки Hochberg для множественных сравнений [16], при которых максимальное значение p при 2 df составило 0,05 и менее. Анализ подгрупп был разработан для того, чтобы сравнить препараты отдельно для тех пациентов, которые ранее прекращали прием препаратов в связи с их неэффективностью или плохой переносимостью.
   В анализе чувствительности модели Кокса, изучающем прекращение лечения, оценивали воздействие потенциально значимых исходных ковариант и их взаимодействия с группой лечения. Коварианты оценивали включенные демографические и исходные характеристики, а также лечение, полученное в 1-й фазе, и причины прекращения терапии в 1-й фазе.
   Группы лечения сравнивали по балльной оценке шкалы PANSS и по оценке тяжести CGI на смешанной модели, откорректированной для данных фиксированных ковариант относительно времени до прекращения лечения с исходной оценкой, временем и взаимодействий исходной оценки, основанных на времени. Взаимодействия лечения по времени оказались незначительными, следовательно, группы лечения сравнивали по средним величинам всех моментов времени. Время было классифицировано по квартальным интервалам, представленными на 3, 6, 9 и 12-м месяцах. Завершающая оценка фазы относилась к следующему интервалу. Месяцы 15 и 18 были исключены из анализа в связи с маленьким размером выборки. Корреляция между повторным измерением была смоделирована посредством случайного исключения пациента и бесструктурной ковариационной матрицы.
   Группы лечения сравнивали по исходным характеристикам на основании дисперсионного анализа (ANOVA) и критериев c2 с 3 df. Окончательное сравнение препаратов относительно исходов безопасности было выполнено с описательными целями. Значения p основывались на регрессии Пуассона или ковариационном анализе (ANCOVA). Оба метода были откорректированы по различной продолжительности 2-й фазы исследуемого препарата в дополнение к ковариантам, использованным в первичном анализе. При использовании маленьких размеров выборок применяли точный критерий Фишера. Для лабораторных параметров были выполнены откорректированные по экспозиции методы наименьших квадратов ANCOVA. Но в связи с несимметричным распределением значения p были взяты из ряда ANCOVA.
   Исследование финансировалось NIMH. Фармацевтические компании, чьи препараты изучались, предоставляли рекомендации по диапазону доз только их собственного препарата, что не оказывало влияния на дизайн исследования, анализ или интерпретацию результатов. Оригинал статьи был написан только перечисленным авторским коллективом.   

Результаты
   Характеристика пациентов и распределение

   На рис. 1 изображено зачисление, распределение и наблюдение за пациентами в исследовании. В исследование зачислены 1493 пациента, распределенные случайным образом в 1-ю фазу лечения. Из 1052 пациентов, отобранных для 2-й фазы, 99 (9%) пациентов участвовали в направлении по изучению эффективности (фаза 2Е), 444 пациента (42%) участвовали в направлении по изучению толерантности (фаза 2Т), описанном в данной статье. 509 пациентов (48%) не вступили во 2-ю фазу исследования.
   Демографическая и клиническая характеристика выборки на момент начала 2-й фазы представлена в табл. 1. Характеристика пациентов в каждой группе была сходной за следующим исключением: так как причины прекращения лечения в 1-й фазе и их частота различались в разных подгруппах, то по дизайну исследования не разрешалось повторное назначение лицам препарата, получаемого в 1-ю фазу. Причины прекращения лечения в 1-й фазе отличались от причин прекращения лечения во 2-й фазе. Пациенты, распределенные в группу, получающую оланзапин во 2-й фазе исследования, имели минимальные уровни прекращения лечения в 1-й фазе по причине непереносимых побочных эффектов, а также низкие уровни прекращения лечения в 1-й фазе в связи с увеличением массы тела или метаболическими побочными эффектами.
   Демографическая и клиническая характеристика пациентов, вступивших во 2-ю фазу, в основном были типична для исходной выборки 1-й фазы, за исключением незначительной доли пациентов, прекративших предыдущую фазу по решению пациента и продолживших фазу 2Т исследования (18%, n=81 из 448). В отличие от этого большая доля пациентов, прекративших предыдущую фазу по причине неэффективности или плохой переносимости препарата, вступила в фазу исследования 2Т [непереносимость 87% (n=168 из193); неэффективность 58% (n=184 из 318)].
   Существенного различия в добавленных во время 2-й фазы сопутствующих препаратах между исследуемыми лекарственными средствами не выявлено.

Рис. 1. Схема зачисления и рандомизации пациентов по группам в зависимости от применяемых антипсихотических средств и прогрессирование шизофрении во время клинических испытаний CATIE.

 

Рис. 2. Время до прекращения лечения у пациентов с шизофренией, распределенных случайным образом в группы, получающие двойное слепое лечение оланзапином, кветиапином, рисперидоном или зипрасидоном.

 

Таблица 1. Демографические и клинические характеристики у пациентов с шизофренией, распределенных случайным образом в группы, получающие двойное слепое лечение оланзапином, кветиапином, рисперидоном или зипрасидоном

Характеристика во 2-й фазе, исходная оценка

Оланзапин(n=108)

Рисперидон(n=104)

Кветиапин(n=95)

Зипрасидон(n=137)

Суммарно(n=444)

средний SD средний SD средний SD средний SD средний SD
Возраст, лет 40,0 11,6 41,8 11,0 40,01 10,6 41,3 10,8 40,8 11,0
Образование, лет 12,0 1,9 11,8 2,7 12,5 2,1 12,3 2,5 12,1 2,3
Суммарный балл PANSS (диапазон: 30-210) 79,6 19,5 74,2 17,5 78,0 20,5 76,5 17,3 77,0 18,6
Количество лет, прошедших с момента назначения первого препарата 12,9 10,2 13,2 10,21 14,7 10,0 14,3 10,3 13,8 10,4
  n % n % n % n % n %
Мужской пол 73 68 72 69 67 71 96 70 308 69
Раса
европеоидная 71 66 68 66 57 60 95 69 291 66
негроидная/афро-американцы 33 31 30 29 32 34 37 27 132 30
остальные расы1 4 4 5 5 6 6 5 4 20 4
испанская/испаноязычная/ латиноамериканская 12 11 16 15 8 8 20 15 56 13
Обострение в течение 3 мес до исследования 26 24 30 29 26 27 31 23 113 25
Антипсихотики, получаемые в предварительную фазу оланзапин     37 36 34 36 45 33 116 26
кветиапин 43 40 45 43     49 36 137 31
рисперидон 42 39     42 44 43 31 127 29
зипрасидон 23 21 22 21 19 20     64 14
Причина прекращения лечения во время предыдущей фазы
Неадекватный терапевтический эффект 54 50 39 38 37 39 54 39 184 41
Непереносимые побочные эффекты2 29 27 46 44 39 41 54 39 168 38
Экстрапирамидные расстройства 7 6 8 8 11 12 7 5 33 7
Седативный эффект 4 4 4 4 3 3 9 7 20 5
Влияние на массу тела/ метаболизм3 4 4 18 17 16 17 20 15 58 13
1 Американские индейцы или туземцы Аляски (<1%), азиаты (2%), туземцы Гавайев или другие народности тихоокеанских островов (<1%) и две расы или более (1%). У 1 пациента из группы, получающей рисперидон, данные по расовой принадлежности были утеряны.

2 Значительная разница между группами лечения (c2=7,9, df=3, p<0,05). При парном сравнении с постепенным снижением показано, что оланзапин значительно отличался от рисперидона (p=0,008), кветиапина (p<0,04) и зипрасидона (p<0,04).

3 Значительное различие в группах лечения (c2=11,5, df=3, p=0,01). При парном сравнении с постепенным снижением было показано, что оланзапин значительно отличался от рисперидона (p=0,001), кветиапина (p=0,002) и зипрасидона (p=0,004).

Таблица 2. Измерение прекращения лечения среди пациентов с шизофренией, распределенных случайным образом в группы, получающие двойное слепое лечение оланзапином, кветиапином, рисперидоном или зипрасидоном

Таблица 3. Информация по дозам антипсихотических препаратов для всех пациентов с шизофренией, распределенных случайным образом в группы, получающие двойное слепое лечение препаратом во время 2-й фазы исследования CATIE

 

Рис. 3. Время до прекращения лечения у пациентов с шизофренией, распределенных случайным образом в группы, получающие двойное слепое лечение оланзапином, кветиапином, рисперидоном или зипрасидоном (по причине предварительного прекращения лечения).

Рис. 4. Изменения в балльной оценке по шкале PANSS у пациентов с шизофренией, распределенных случайным образом в группы, получающие двойное слепое лечение оланзапином, кветиапином, рисперидоном или зипрасидонома.

Таблица 4. Нежелательные явления (в %) среди пациентов во 2-й фазе исследования CATIE

a Проведено с описательными целями, значения p взяты из тестов (df=3), сравнивающих все группы лечения (проценты: регрессия Пуассона; лабораторные параметры: ранговый анализ ковариант [ANCOVA]; гинекомастия/галакторея и прекращение лечения в связи с непереносимыми изменениями массы тела/метаболическими нарушениями: точный критерий Фишера).
b Подсчет процентов основывался на числе пациентов женского пола (оланзапин: n=30; кветиапин: n=21; рисперидон: n=28; зипрасидон: n=29).
c Проценты по индексу тяжести AIMS основаны на числе пациентов без поздней дискинезии с оценочным баллом при исходной оценке менее 2 и по крайней мере с одним измерением после оценки исходного состояния (оланзапин: n=77; кветиапин: n=72; рисперидон: n=63; зипрасидон: n=93). Проценты по оценке Barnes основаны на числе пациентов с оценочным баллом при исходной оценке менее 3 и по крайней мере одним измерением после оценки исходного состояния (оланзапин: n=88; кветиапин: n=83; рисперидон: n=86; зипрасидон: n=107). Проценты по шкале Simpson-Angus основаны на числе пациентов с оценочным баллом при исходной оценке менее 1 и по крайней мере одним измерением после оценки исходного состояния (оланзапин: n=90; кветиапин: n=83; рисперидон: n=89; зипрасидон: n=110).
d Проценты основаны на числе пациентов с измеренной исходной массой тела и по крайней мере с одним измерением после оценки исходного состояния (оланзапин: n=94; кветиапин: n=89; рисперидон: n=91; зипрасидон: n=111).
e Диапазон изменения массы тела находится между 5-м и 95-м перцентилем при исключении крайних, резко отклоняющихся показателей.
f Изменения, измеренные с момента исходной оценки 2-й фазы до средней величины двух максимальных значений. Пациентам было запрещено голодать. Результаты неголодания исключены не были. Параметры, откорректированные по экспозиции, означают относительную эффективность среднеквадратических значений ANCOVA, откорректированных или по тому, имел ли пациент ухудшение состояния за последние 3 мес или нет, или по продолжительности экспозиции исследуемого препарата в 1-ю фазу лечения (оланзапин: n=89; кветиапин: n=81; рисперидон: n=85; зипрасидон: n=106). Так как определение гемоглобина A1c было добавлено в протокол исследования как часть поправки к протоколу, то число пациентов с исходной оценкой и оценкой после исходного анализа по этому тесту оказалось меньше (оланзапин: n=25; кветиапин: n=19; рисперидон: n=31; зипрасидон: n=29).

Прекращение лечения
   
Во 2-ю фазу 74% пациентов из 333 участников из группы, получающей лечение (т.е. исключая 106 пациентов, распределенных до поступления зипрасидона), прекратили свое лечение до завершения исследования. Среднее время продолжительности участия в исследовании составило 4 мес.
   Исходы прекращения представлены в табл. 2 и на рис. 2. Во времени до прекращения лечения по каким-либо причинам была выявлена окончательная разница между группами лечения (p=0,004). Это время оказалось дольше у оланзапина и рисперидона (срединное время 6,3 и 7 мес соответственно) по сравнению с кветиапином и зипрасидоном (4 и 2,8 мес). При парном сравнении была показана значительная разница между оланзапином и кветиапином, оланзапином и зипрасидоном, а также между рисперидоном и кветиапином и рисперидоном и зипрасидоном.
   Во времени до прекращения лечения была выявлена окончательная разница между группами лечения по причине недостаточной эффективности (p<0,05), но эти сравнения не оказались статистически значимыми после корректировки для процедуры множественных сравнений. Относительно времени до прекращения лечения по причине непереносимых побочных эффектов окончательной разницы между группами лечения не отмечено.
   Прекращение лечения в зависимости от причин, вызвавших его прерывание во время 1-й фазы. Уровни прекращения лечения для пациентов, прекративших предыдущее лечение по причине непереносимости или недостаточной эффективности препаратов, представлены в табл. 2 и на рис. 3. Среди 184 пациентов, прекративших свое предыдущее лечение по причине неэффективности (p=0,004), была выявлена окончательная разница между группами лечения. В группе, получающей оланзапин, отмечено более продолжительное время до прекращения лечения по каким-либо причинам по сравнению с кветиапином и зипрасидоном, но не в сравнении с рисперидоном. У рисперидона выявлено значительно более продолжительное время до прекращения лечения по каким-либо причинам по сравнению с кветиапином, но не с зипрасидоном. Кветиапин по этому показателю значительно не отличался от зипрасидона.
   Среди 168 пациентов, прекративших предыдущее лечение по причине непереносимости, срединное время до прекращения лечения во 2-й фазе оказалось максимальным для рисперидона по отношению к оланзапину, кветиапину и зипрасидону. Однако отличие между группами статистически недостоверно.
   Корректировка ковариант и взаимного влияния. Экплораторный анализ времени до прекращения лечения во 2-й фазе по какой-либо причине выявил, что пациенты, прекратившие предыдущее лечение по причине увеличения массы тела или метаболических нарушений, дольше оставались во 2-й фазе по сравнению с другими пациентами (соотношение рисков - 0,59 при 95% ДИ=0,40-0,85; p=0,005). Результаты сравнений первичного лечения были не изменены после поправки для данной коварианты как в суммарной оценке, так и по подгруппам пациентов, ранее прекративших терапию из-за непереносимости. В эксплораторном анализе также было определено значительное взаимодействие оланзапина и того факта, прекращал ли пациент предшествующую фазу в связи с недостаточной эффективностью препарата. В полученном анализе по подгруппам выявлено, что пациенты, получающие оланзапин, дольше оставались во 2-й фазе, если они прекратили 1-ю фазу по причине недостаточной эффективности по сравнению с другими причинами (отношение рисков 0,44, 95% ДИ 0,24-0,81; p=0,008).   

Определение эффективности
   
На рис. 4 изображена смешанная модель, характеризующая изменения в балльной оценке PANSS со временем в группах лечения. В группе, получающей оланзапин, отмечено достоверное улучшение по сравнению с группой, получающей кветиапин (средняя разница -6,8, SE=2,4; p=0,005), и с группой, получающей зипрасидон (разница -5,9, SE=2,1; p=0,005). При сравнении с группой, получающей рисперидон, отличия не зафиксированы.
   Результаты по дополнительной шкале позитивных симптомов PANSS оказались сходными с общим баллом. Значимое различие при парном сравнении было обнаружено у оланзапина и зипрасидона (средняя разница -3,4, SE=0,7; p<0,001), при сравнении оланзапина и кветиапина (средняя разница -3,3, SE=0,8; p<0,001) и при сравнении с рисперидоном (средняя разница -1,9, SE=0,6; p<0,03). Относительно оценки негативных симптомов по шкале PANSS различий между группами лечения не выявлено. Результаты дополнительной шкалы общей психопатологии PANSS отражали суммарный балл. Относительно изменений в степени тяжести по CGI различий между группами лечения не выявлено.   

Дозировка и прекращение лечения
   
В табл. 3 представлено распределение пациентов в зависимости от модальной дозировки (1, 2, 3 и 4 капсулы) во время 2-й фазы, а также показаны модальные дозы пациентов в соответствии с причинами прерывания лечения. Средняя модальная доза среди пациентов, по любой причине досрочно прекративших свое участие в исследовании, оказалась максимальной в подгруппе прекративших лечение в связи с его неэффективностью.   

Нежелательные явления и исходы безопасности
   
Нежелательные явления и частота возникновения побочных эффектов перечислены в табл. 4. Учитывая частую госпитализацию и разную продолжительность лечения, количество госпитализаций при обострении шизофрении в расчете на человекогод оказалось существенно ниже в группе, получающей оланзапин (0,28), по сравнению с пациентами, получающими рисперидон (0,40), зипрасидон (0,48) или кветиапин (0,70).
   Значительное уменьшение частоты возникновения бессонницы было выявлено у пациентов, получающих оланзапин (13%) и кветиапин (16%), по сравнению с пациентами, получающими рисперидон (23%) или зипрасидон (31%). Лечение рисперидоном было связано с высокими уровнями нежелательных явлений, включая нарушения сексуальной функции (29%), по сравнению с другими группами (11-17%). Также прием рисперидона ассоциировался с высокими уровнями гинекомастии или галактореи (5%) по сравнению с другими группами лечения (<1%). У большого количества пациентов, получающих кветиапин, возникали ортостатические обмороки (13%) при сравнении с другими группами (4-7%). У пациентов, получающих кветиапин, также отмечены отчеты о спонтанных нежелательных явлениях, встречаемых наиболее часто, по сравнению с другими группами лечения (34% по сравнению с 28-25%).
   Неврологические побочные эффекты. Отличий по частоте возникновения экстрапирамидных побочных эффектов, акатизии или других нарушений двигательной сферы при определении тяжести и причин прекращения лечения по оценочной шкале между препаратами не выявлено.
   Увеличение массы тела и метаболические нарушения. У пациентов, получающих оланзапин, масса тела увеличивалась больше, чем у пациентов, получающих другие препарати (в среднем по 1,3 фунта за 1 мес). Пациенты, получающие зипрасидон, в среднем во время лечения теряли по 1,7 фунта за 1 мес. У пациентов, получающих рисперидон и кветиапин, во время 2-й фазы лечения масса тела колебалась несущественно. У большего процента пациентов, получавших оланзапин, масса тела увеличилась более чем на 7% от изначальных показателей по сравнению с пациентами, принимавшими рисперидон, кветиапин и зипрасидон. В отличие от пациентов, получающих рисперидон (5%), оланзапин (8%) или кветиапин (10%), ни один пациент из группы, получающей зипрасидон, не прекратил лечение по причине увеличения массы тела или метаболических побочных эффектов.
   Среди 61 пациента, набравшего более 7% от их изначальной массы тела во время предварительной фазы, 42% пациентов, рандомизированных в группу, получающую зипрасидон, потеряли более 7% массы тела по сравнению с 20% пациентов, получающих рисперидон, с 7% пациентов, получающих кветиапин. В группе, получающей оланзапин, ни у одного из пациентов не было отмечено потери массы тела. Среднее изменение массы тела в фунтах у пациентов со значительным увеличением массы тела во время предыдущей фазы, составило -11,3 (SE=4,6) в группе, получающей зипрасидон, -1,4 (SE=3,5) в группе, получающей рисперидон, 0,0 (SE=3,1) в группе, получающей кветиапин, и 2,1 (SE=2,9) в группе, получающей оланзапин.
   Применение оланзапина соотносилось с увеличением показателей общего холестерина и триглицеридов, в то время как применение рисперидона и зипрасидона не приводило к увеличению этих параметров даже после корректировки экспозиции препарата (см. табл. 4). Только применение рисперидона было связано с значительным увеличением уровня пролактина.
   Другие нежелательные явления. При применении препаратов не было выявлено значительных различий по воздействию на значение интервала QTc на электрокардиограмме или по частоте диагностики катаракт, возникших впервые. Применение зипрасидона было связано с возникновением более серьезных нежелательных явлений помимо госпитализаций с целью лечения шизофрении по сравнению с применением других препаратов (15% по сравнению с 6-11%). Несмотря на то что каких-то определенных серьезных нежелательных явлений выделено не было, среди пациентов, получающих зипрасидон, 2 совершили самоубийство. При применении других препаратов только в группе, получающей рисперидон, самоубийство совершил 1 пациент.   

Обсуждение
   
В данной группе пациентов с хронической шизофренией, которые в рамках многофазного рандомизированного клинического испытания были распределены случайным образом в группу, получающую новый антипсихотический препарат после прекращения применения ранее использующегося антипсихотического препарата, выявлено, что оланзапин и рисперидон оказались эффективнее по сравнению с кветиапином и зипрасидоном. Увеличение эффективности отражалось в увеличение времени до прекращения приема препарата по какой-либо причине.
   Наша гипотеза о том, что зипрасидон мог бы быть самым эффективным препаратом в направлении изучения толерантности, не подтвердилась, хотя применение зипрасидона было связано с потерей массы тела и благоприятными изменениями в параметрах жирового обмена. Рисперидон также был связан с умеренными улучшениями в значении массы тела и параметрах жирового обмена.
   Данное исследование характеризуется широким спектром критериев включения и минимальными критериями исключения. Для участия в нем разрешалось зачислять пациентов с сопутствующими заболеваниями, параллельно получающими другие препараты. В исследование должны были отбираться больные хронической шизофренией со средней продолжительностью (от начала применения первого препарата) приема антипсихотических препаратов, приближающейся к 14 годам. Исследование было разработано с целью имитации общепринятой практики. Оно было проведено в условиях клинических ситуаций, в которых больные шизофренией получают лечение, когда при прекращении применения одного препарата исследовалось последующее применение другого антипсихотического препарата. Однако в связи с тем, что лечение было двойным слепым, обеспокоенность пациентов и клиницистов применением неизвестного (неизвестно, какой из четырех) препарата могла бы привести к более высокой частоте прекращения лечения в данном исследовании по сравнению с показателем, который можно было бы ожидать при применении препаратов в типичных практических условиях. Важно отметить, что в данном исследовании, как и при обычном лечении, прекращение приема препарата не означало, что лечение было неудавшимся. Врачи и пациенты часто работают вместе во время проведения клинических испытаний препаратов до того, как будет обнаружено, что исследуемое лечение достаточно эффективно, безопасно и приемлемо для каждого отдельного пациента.
   В данное исследование не был включен арипипразол, который был одобрен FDA в ноябре 2002 г., а также не был включен какой-либо другой препарат из группы антипсихотических препаратов I поколения. Препараты I поколения были исключены, так как мы предполагали, что они менее эффективны по сравнению с препаратами II поколения, а также хуже переносятся пациентами. Мы проверили это гипотезу во время 1-й фазы испытаний и обнаружили, что характерный представитель препаратов I поколения перфеназин по эффективности оказался идентичен кветиапину, рисперидону и зипрасидону и уступал по эффективности только оланзапину [1].
   Понятие "длительность непрерывного приема препарата (прекращение лечения по любой причине)" было выбрано главным критерием для оценки эффективности и приемлемости препарата. Разные свойства препаратов, особенности пациентов и клиницистов могут приводить к колебанию в решении о прекращении лечения. Например, возникновение неприятных побочных эффектов, таких как седативный эффект или акатизия, может привести к раннему прекращению приема препарата, в то время как увеличение массы тела и отклонения в биохимическом анализе могут быть изначально менее ощутимым явлением и могут приводить к более позднему прекращению лечения. Таким образом, недостаточный контроль позитивной симптоматики может привести к относительно раннему прекращению лечения, в то время как негативные симптомы лучше переносятся на ранних этапах лечения.
   Результаты данного исследования достаточно согласуются с результатами 1-й фазы исследования CATIE [1] за исключением того факта, что рисперидон был в некоторой степени более эффективен при проведении этой фазы. Мы сравнили характеристику пациентов, зачисленных в эту фазу, с пациентами, участвующими в 1-й фазе, для того чтобы понять причину данного отличия. Наиболее убедительным отличием было то, что большинство лиц, прекративших лечение в 1-й фазе по решению пациента (что указывает на недостаточное согласие пациента с врачом на продолжение приема препарата), не вступили во 2-ю фазу исследования. Кроме того, 99 пациентов, прекративших лечение в предварительной фазе по причине неэффективности препарата, вступили во 2-ю фазу с направлением, изучающим эффективность, в котором вместо зипрасидона использовался клозапин. Таким образом, для группы пациентов, зачисленных в настоящее исследование, характерен более высокий процент пациентов, плохо переносивших предварительное лечение и придерживавшихся рекомендаций врача относительно их лечения в 1-й фазе.
   Дозировки, используемые в исследовании, возможно, могли повлиять на результаты, так как диапазон доз кветиапина, рисперидона и зипрасидона мог не оказаться оптимальным [17, 18]. Несмотря на это, диапазоны доз в данном исследовании основывались на инструкции производителя каждого препарата и на знаниях, полученных в клиническом опыте. Более того, средние назначаемые дозировки этих препаратов пациентам с шизофренией в США, которые использовались во время проведения исследования (оланзапин 14 мг в день, рисперидон 3,8 мг в день, кветиапин 388 мг в день, зипрасидон 125 мг в день) [19] были в целом сравнимы с дозировками, используемыми в настоящем исследовании. Данные по дозировкам, в которых показывается, что уровень дозы, связанный с прекращением лечения по причине недостаточной эффективности, оказался выше в предоставленном диапазоне доз, связанных с прерыванием лечения по причине непереносимости или по решению пациента, позволяют предположить, что дозировки были увеличены в ответ на неадекватный терапевтический ответ.
   Пациенты с хронической шизофренией часто прекращали прием антипсихотического препарата во время как 1-й, так и 2-й фазы исследования CATIE. Это указывает на значительные ограничения исследуемых препаратов. Среди лиц, прекративших лечение оланзапином, кветиапином, рисперидоном или зипрасидоном непосредственно после начала 2-й фазы, описываемой в данном документе, оланзапин и рисперидон оказались более эффективными, чем кветиапин и зипрасидон, что отражалось в более продолжительном времени до прекращения лечения по какой-либо причине. Оланзапин был самым эффективным препаратом для пациентов, прекративших предварительное лечение по причине неэффективности, но не для пациентов, прекративших предварительное лечение в связи с непереносимостью или другими причинами. Рисперидон показал сходную эффективность у пациентов, прекративших предварительное лечение в связи с непереносимостью и неэффективностью.

Литература
1. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, Keefe RS, Davis SM, Davis CE, Lebowitz BD, Severe J, Hsiao JK: Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 1209-23.
2. Chakos M, Lieberman J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B: Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and metaanalysis of randomized trials. Am J Psychiatry 2001; 158: 518-26.
3. Tuunainen A, Wahlbeck K, Gilbody S: Newer atypical antipsychotic medication in comparison to clozapine: a systematic review of randomized trials. Schizophr Res 2002; 56 (1-2): 1-10.
4. Wahlbeck K, Cheine M, Essali A, Adams C: Evidence of clozapine's effectiveness in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 1999; 156: 990-9.
5. Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL, Perkins DO, Kreyenbuhl J: Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, 2nd ed. Am J Psychiatry 2004; 161 (Feb suppl): 1-56.
6. Davis JM, Chen N, Glick ID: A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 553-64.
7. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W: Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo: a meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 1999; 35: 51-68.
8. Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W: New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003; 361: 1581-159.
9. Henderson DC, Cagliero E, Copeland PM, Borba CP, Evins E, Hayden D, Weber MT, Anderson EJ, Allison DB, Daley TB, Schoenfeld D, Goff DC: Glucose metabolism in patients with schizophrenia treated with atypical antipsychotic agents: a frequently sampled intravenous glucose tolerance test and minimal model analysis. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 19-28.
10. Koro CE, Fedder DO, L'Italien GJ, Weiss S, Magder LS, Kreyenbuhl J, Revicki D, Buchanan RW: An assessment of the independent effects of olanzapine and risperidone exposure on the risk of hyperlipidemia in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 1021-6.
11. Keefe RS, Mohs RC, Bilder RM, Harvey PD, Green MF, Meltzer HY, Gold JM, Sano M: Neurocognitive assessment in the clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness (CATIE) project schizophrenia trial: development, methodology, and rationale. Schizophr Bull 2003; 29: 45-55.
12. Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Byerly MJ, Glick ID, Canive JM, McGee MF, Simpson GM, Stevens MC, Lieberman JA: The National Institute of Mental Health Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) project: schizophrenia trial design and protocol development. Schizophr Bull 2003; 29: 15-31.
13. Swartz MS, Perkins DO, Stroup TS, McEvoy JP, Nieri JM, Haak DC: Assessing clinical and functional outcomes in the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) schizophrenia trial. Schizophr Bull 2003; 29: 33-43.
14. Davis SM, Koch GG, Davis CE, LaVange LM: Statistical approaches to effectiveness measurement and outcome-driven re-randomizations in the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) studies. Schizophr Bull 2003; 29: 73-80.
15. Cox D: Regression models and life tables. J R Statist Soc 1972; B34: 187-220.
16. Hochberg Y: A sharper Bonferroni procedure for multiple tests of significance. Biometrika 1988; 75: 800-2.
17. Citrome L, Volavka J: Optimal dosing of atypical antipsychotics in adults: a review of the current evidence. Harv Rev Psychiatry 2002; 10: 280-91.
18. Davis JM, Chen N: Dose response and dose equivalence of antipsychotics. J Clin Psychopharmacol 2004; 24: 192-208.
19. IMS Health Inc: International Medical Systems National Disease and Therapeutic Index. Plymouth Meeting, Pa, IMS Health, Jan 2001 - Dec 2004.



В начало
/media/psycho/06_05/62.shtml :: Sunday, 14-Jan-2007 19:01:15 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster