Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 08/N 5/2006 ОКНО В МИР

Арипипразол при шизофрении: согласованное руководство (расширенный реферат)


M.Travis, T.Burns, S.Dursun, T.Fahy, S.Frangou, R.Gray, P.Haddad, R.Hunter, D.Taylor, A.Young

Великобритания

Введение
   
В настоящей статье рассматриваются материалы совещания Рабочей группы по новым разработкам в области шизофрении, которое было организовано с целью создания практического руководства, направленного на оптимизацию результатов лечения у больных шизофренией с помощью арипипразола.   

Основные положения
   Основные данные по заболеванию

   Поскольку существуют различные методы терапии шизофрении, Национальный институт качества медицинской помощи (NICE) разработал руководство по ее лечению.
   В этом руководстве, разработанном NICE для Англии и Уэльса, указывается, что "...пероральные атипичные антипсихотические препараты... считаются лучшим методом лечения больных с впервые диагностированной шизофренией". В руководстве NICE также рекомендуется назначение атипичных антипсихотиков больным, которые в настоящее время получают типичные антипсихотические препараты, на фоне которых наблюдаются недопустимые побочные эффекты (даже если удается в достаточной степени контролировать симптомы), а также больным с обострением, у которых в анамнезе было неадекватное назначение типичных антипсихотиков или неприемлемые нежелательные явления на фоне их приема.   

Выбор методов лечения
   
Согласно дофаминовой гипотезе шизофрении избыточное количество дофамина в подкорковых структурах обусловливает позитивные симптомы, в то время как его недостаток в коре головного мозга способствует развитию негативных проявлений и когнитивных нарушений. Все атипичные антипсихотические средства являются антагонистами дофаминовых рецепторов в той или иной степени. Однако многие из них не оказывают избирательного воздействия на дофаминовые рецепторы. Такие атипичные антипсихотические препараты, как оланзапин, кветиапин и рисперидон, в дополнение к свойствам антагонистов дофамина оказывают воздействие и на другие рецепторы, например на 5-НТ и/или гистаминовые Н1-рецепторы, что может привести к таким нежелательным явлениям, как повышение массы тела и седация. Кроме того, антагонисты дофаминовых D2-рецепторов, такие как амисульприд, могут способствовать развитию гиперпролактинемии и экстрапирамидным симптомам (ЭПС).
   Арипипразол представляет собой недавно разработанный атипичный антипсихотик, предназначенный для лечения шизофрении. Предполагается, что фармакологические свойства этого лекарственного препарата обусловлены частичным агонизмом в отношении дофаминовых D2-рецепторов и антагонизмом в отношении серотониновых 5-НТ-рецепторов.
   В условиях избыточного количества дофамина арипипразол оказывает антагонистическое воздействие на дофаминергическую передачу и в то же время выступает в роли частичного агониста дофамина в условиях его дефицита. Такая способность уравновешивать содержание дофамина может иметь особую терапевтическую ценность при шизофрении, так как это обеспечивает потенциальную возможность устранения побочных эффектов, обусловленных блокадой дофаминовых рецепторов.   

Краткая характеристика арипипразола
   
Арипипразол - единственный из доступных на сегодняшний день антипсихотических препаратов, который действует как частичный агонист дофаминовых D2-рецепторов, он может считаться первым представителем нового поколения антипсихотиков. Выпускается в виде таблеток по 10, 15 и 30 мг. Препарат хорошо всасывается, при этом время, необходимое для достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax), составляет 3-5 ч (см. таблицу). Арипипразол выводится преимущественно посредством метаболических превращений в печени с участием двух изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2D6 и CYP3А4). Период его полувыведения (t1/2) составляет приблизительно 75 ч.   

Клиническая эффективность
   
В ходе клинических исследований показано, что эффективность арипипразола сравнима с эффективностью существующих антипсихотических препаратов, при этом его применение способствует значительному улучшению со стороны позитивных, негативных, когнитивных и депрессивных проявлений шизофрении.
   Краткосрочные клинические исследования. А. Клинические исследования при обострении шизофрении. В ходе клинических исследований продолжительностью до 6 нед у пациентов с острыми психозами показано, что арипипразол в сравнении с плацебо способствует улучшению, степень которого аналогична таковой при приеме галоперидола и рисперидона при устранении позитивных и негативных симптомов.
   В ходе 4-недельного двойного слепого исследования у больных с обострением шизофрении и шизоаффективного расстройства было выявлено достоверное преимущество арипипразола (20 и 30 мг в сутки) и рисперидона (6 мг в сутки) в сравнении с плацебо по всем трем основным критериям оценки эффективности: балл по шкале позитивных и негативных синдромов - PANSS (рис. 1), балл позитивного раздела шкалы PANSS и балл по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания - CGI-S.
   Метаанализ результатов многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 4 до 6 нед с назначением фиксированной дозы у 1545 пациентов, госпитализированных по поводу обострения шизофрении или шизоаффективного расстройства, показал, что применение арипипразола характеризуется быстрым достижением эффекта. К 1-й неделе терапии арипипразолом (15, 20 и 30 мг) было достигнуто значимое улучшение по общему баллу PANSS и по сумме баллов позитивного раздела PANSS в сравнении с плацебо [18].
   Б. Исследование перевода на арипипразол с других препаратов. Оценки эффективности трех различных стратегий перевода с других антипсихотических препаратов на арипипразол, назначаемый в дозе 30 мг в сутки, проводили в ходе 8-недельного открытого исследования с участием амбулаторных больных. Применяли три следующие схемы назначения:
   1. Непосредственное назначение арипипразола в дозе 30 мг в сутки с одномоментной отменой применяемого антипсихотического препарата.
   2. Непосредственное назначение арипипразола в дозе 30 мг в сутки на фоне постепенной отмены применяемого антипсихотического препарата в течение 2 нед.
   3. Постепенное повышение дозы арипипразола до 30 мг в сутки на протяжении 2 нед на фоне одновременной постепенной отмены применяемого антипсихотического препарата в течение 2 нед.
   После перевода на арипипразол во всех трех группах была выявлена динамика (при наличии стабильного состояния больных) общего балла PANSS, а также баллов позитивного и негативного разделов этой шкалы в пользу стабильного и прогрессирующего улучшения. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что любая из указанных схем лечения может безопасно применяться с целью перевода больных на арипипразол с монотерапии другими антипсихотическими препаратами.
   В. Натуралистическое исследование. Проведенное в США исследование BETA является первым исследованием по оценке эффективности арипипразола при лечении значительного числа больных шизофренией или шизоаффективным расстройством в условиях обычной психиатрической практики. В этом 8-недельном клиническом исследовании пациенты были переведены с ранее получаемых антипсихотиков на арипипразол, при этом наблюдали последовательное улучшение, оцениваемое по шкале CGI-I. Обнадеживающим фактом явилось то, что 64% пациентов предпочли арипипразол предшествующему антипсихотическому лечению.
   Клинические исследования по изучению эффективности поддерживающей терапии и профилактики рецидивов. Долгосрочная эффективность арипипразола (в течение 26 и 52 нед) в нескольких клинических исследованиях сравнивалась с другими существующими методами лечения. Результаты этих длительных исследований свидетельствуют о достижении стабильного эффекта на фоне приема арипипразола при проведении терапии шизофрении.
   В ходе двух 52-недельных рандомизированных двойных слепых клинических исследований проводили сравнительную оценку эффективности арипипразола и галоперидола при лечении больных шизофренией c острым рецидивом заболевания. Было выявлено, что на основании общего балла и баллов позитивного раздела PANSS, а также баллов шкал CGI-S и CGI-I эффективность арипипразола и галоперидола была аналогичной, при этом арипипразол превосходил галоперидол по баллам негативного раздела PANSS и общему баллу шкалы MADRS при проведении длительной терапии.
   Основной целью 26-недельного плацебо-контролируемого рандомизированного двойного слепого исследования, проведенного Pigott и соавт., являлось сравнение времени до наступления обострения после рандомизации больных шизофренией в стадии ремиссии. На фоне приема арипипразола наблюдали значительно больший срок до развития рецидива, при этом обострение имело место у достоверно меньшего числа испытуемых, чем на фоне плацебо.
   McQuade и соавт. проводили долгосрочное сравнение влияния арипипразола и оланзапина на массу тела при лечении больных с обострением шизофрении в ходе двойного слепого 26-недельного исследования. Второстепенные критерии оценки включали параметры эффективности (средний общий балл по шкале PANSS, средний балл по шкале CGI-I для каждого визита, а также средний балл по шкале CGI-I для каждого респондера). В двух терапевтических группах эффективность оказалась аналогичной.   

Безопасность и переносимость
   
При назначении арипипразола необходимо проводить основной скрининг (согласно руководству NICE), однако специфические обследования или динамическое наблюдение (в частности, общий анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой) не требуются.
   Арипипразол получают около 500 000 больных в США, при этом он также применяется в Европе и ряде других стран, в том числе в Мексике, Бразилии, Австралии и Корее. Полученные в ходе клинических испытаний и опубликованные в настоящее время данные свидетельствуют о хорошей переносимости арипипразола при лечении обострений и поддерживающей терапии. В ходе плацебо-контролируемого 26-недельного исследования частота нежелательных явлений, наблюдавшихся при лечении арипипразолом, оказалась близкой к уровню плацебо. К спонтанно сообщавшимся нежелательным явлениям на фоне лечения арипипразолом с частотой, составляющей 5% и более и преобладающей над плацебо, относились бессонница, тремор, тошнота, рвота и акатизия. Зафиксированные побочные эффекты, как правило, характеризовались легкой или средней степенью тяжести и имели преходящий характер (регрессировали после 1-й недели).
   Данные по безопасности и переносимости анализировали в ходе пяти двойных слепых исследований продолжительностью от 4 до 6 нед у больных, госпитализированных по поводу острого рецидива шизофрении или шизоаффективного расстройства. Больные были рандомизированы для получения арипипразола (2-30 мг/сут, n=932), плацебо (n=416) или галоперидола (5-20 мг/сут, n=201). Во всех трех терапевтических группах из наиболее часто наблюдавшихся нежелательных явлений отмечены головная боль, возбуждение, тревога и бессонница. На рис. 2 представлены наиболее часто регистрируемые нежелательные явления (с частотой 10% и более), по данным этого объединенного анализа.
   Увеличение массы тела. На фоне приема арипипразола наблюдается либо крайне незначительное повышение массы тела, либо оно отсутствует вообще как в краткосрочных, так и в длительных исследованиях. В ходе 52-недельного клинического исследования средние показатели изменения массы тела на фоне лечения арипипразолом оказались сопоставимыми с таковыми при приеме галоперидола. Частота клинически значимой прибавки массы тела и абсолютного ее увеличения в двойном слепом 26-недельном исследовании оказалась достоверно выше на фоне терапии оланзапином, чем при лечении арипипразолом. На рис. 3 представлена динамика средних показателей массы тела на фоне приема арипипразола и оланзапина в данном исследовании.
   Гиперпролактинемия. Повышение уровня пролактина может выражаться в виде ряда проявлений, таких как галакторея, дисфункция яичников, бесплодие, а также снижение либидо, несмотря на вероятность их бессимптомного течения. В случае если гиперпролактинемия приводит к гипогонадизму, она также может сочетаться со снижением минеральной плотности костной ткани, хотя этот аспект является недостаточно исследованным. Результаты проведенных до настоящего времени исследований свидетельствуют об отсутствии воздействия арипипразола на уровень пролактина (рис. 4). Метаанализ безопасности и переносимости на основе данных пяти 4-6-недельных двойных слепых контролируемых клинических испытаний с участием 1648 больных показал, что у всех испытуемых в группе арипипразола, за исключением 1 больного, содержание пролактина оставалось в пределах нормы. В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании на фоне лечения арипипразолом наблюдали более низкую частоту потенциально клинически значимого повышения уровня пролактина в сыворотке крови, чем на фоне плацебо. Эти наблюдения согласуются с механизмом действия арипипразола, частичного агониста дофаминовых D2-рецепторов.
   ЭПС. В ходе 4-недельного исследования, в котором сравнивали арипипразол и галоперидол с плацебо и 26-недельного плацебо-контролируемого исследования выявлено, что при лечении арипиразолом частота возникновения ЭПС такая же, как при приеме плацебо. В результате длительного исследования (52 нед) на фоне лечения арипипразолом были получены достоверно более низкие показатели по всем шкалам оценки ЭПС, применяемым для оценки динамики изменений по сравнению с исходным уровнем (шкала Симпсона-Ангуса, шкала оценки акатизии Барнса, шкала оценки патологических непроизвольных движений), чем при лечении галоперидолом (p<0,001).
   Другие проявления. Оценены и другие побочные явления, при этом результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что при лечении арипипразолом наблюдается минимальная вероятность развития седативного эффекта, кроме того, лечение данным препаратом не вызывает удлинения интервала QTc (рис. 5) и нарушений липидного обмена. Влияние атипичных антипсихотиков на содержание глюкозы в крови в настоящее время дискутируется. Однако Pigott и соавт. сообщают об отсутствии повышения уровня глюкозы на фоне лечения арипипразолом при проведении 26-недельного плацебо-контролируемого исследования (n=310).   

Практическое применение
   У каких пациентов может быть достигнуто улучшение при лечении арипипразолом?
   
Арипипразол разрешен к применению в ЕС с июня 2004 г. и может использоваться для лечения больных шизофренией. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что по эффективности он не уступает другим антипсихотическим препаратам при лечении пациентов с шизофренией в возрасте от 18 до 65 лет. Кроме того, благоприятный профиль нежелательных явлений, связанных с приемом арипипразола, позволит с успехом назначать его больным с первым психотическим эпизодом или больным, которые имели побочные эффекты при терапии другими антипсихотическими препаратами.
   Обострение шизофрении. В руководстве NICE указывается, что применение атипичных антипсихотиков должно рассматриваться как один из методов лечения больных с обострением шизофрении. Арипипразол еще не был зарегистрирован в Великобритании на момент публикации указанного руководства, однако, поскольку он относится к атипичным антипсихотическим препаратам, данное руководство к нему применимо. Так как арипипразол не оказывает седативного действия, можно использовать дополнительно препарат из группы бензодиазепинов в случае необходимости достижения седативного эффекта. Таблетки арипипразола для приема внутрь эффективны при лечении больных с обострением шизофрении. Также имеются доказательства, подтверждающие эффективность инъекционной формы препарата для внутримышечного введения в острой фазе заболевания (однако эта форма еще не зарегистрирована в ЕС). Результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного у больных шизофренией с возбуждением, показали, что на фоне внутримышечного введения арипипразола достигалось быстрое купирование симптомов возбуждения при отсутствии седативного эффекта и болезненности в области инъекции.
   Первый эпизод шизофрении. Данные о применении препарата при лечении больных с первым эпизодом шизофрении ограничены. Результаты недавно проведенного предварительного исследования 22 больных с первым эпизодом заболевания свидетельствуют о том, что арипипразол в целом оказался безопасным и хорошо переносимым, при этом приблизительно в 60% случаев было достигнуто клинически значимое улучшение. На основе этих данных можно считать, что по эффективности он сравним с другими препаратами. Больные с первым эпизодом шизофрении, предположительно, являются более чувствительными к антипсихотическим препаратам, однако у них имеется и большая вероятность развития побочных эффектов. Следовательно, ввиду благоприятного профиля безопасности и переносимости арипипразол может оказаться оптимальным методом лечения данной категории больных.
   Терапевтически резистентная шизофрения. Имеются лишь предварительные результаты, касающиеся эффективности арипипразола при лечении терапевтически резистентных больных. Следовательно, Рабочая группа по новым разработкам в области шизофрении не может пока определить место арипипразола в лечении таких пациентов, при этом она рекомендует клозапин, который в настоящее время остается лучшим препаратом для лечения этой категории больных.   

Какой метод начала терапии арипипразолом является оптимальным?
   
В инструкции по применению арипипразола рекомендованы начальная и поддерживающая доза 15 мг/сут. Рабочая группа по новым разработкам в области шизофрении считает, что при лечении подавляющего большинства больных такая доза является оптимальной, однако необходимо учитывать особенности конкретных категорий больных. Рабочая группа по новым разработкам в области шизофрении рекомендует пациентам с первым эпизодом шизофрении, ранее не получавшим лечения антипсихотическими препаратами, назначать арипипразол в дозе 10 мг/сут. В случае хорошей переносимости этой дозы на протяжении первых 7 дней она может быть увеличена. Арипипразол следует назначать 1 раз в день вне зависимости от приема пищи.
   Перевод на арипипразол. В руководстве NICE утверждается, что не следует одновременно назначать атипичные и типичные антипсихотики, за исключением их совместного использования на протяжении кратковременных периодов при переводе с одного препарата на другой. Соответственно, арипипразол не следует назначать вместе с другими антипсихотическими препаратами, за исключением периода перекрестной титрации. Результаты исследований показали, что перевод на арипипразол с другого антипсихотика может быть успешно и безопасно осуществлен различными способами (см. "Исследование перевода на арипипразол с других препаратов"), однако перекрестная титрация является методом, наиболее предпочтительным с точки зрения Рабочей группы по новым разработкам в области шизофрении.
   При проведении перекрестной титрации в случае перевода с перорально назначаемого антипсихотического препарата на арипипразол рекомендуется начальная доза 15 мг/сут, за исключением ситуаций, когда необходимы особые меры предосторожности, при этом предпочтительная доза составляет 10 мг/сут. При условии хорошей переносимости она может быть в дальнейшем увеличена до 15 мг/сут на фоне снижения дозы ранее применявшегося антипсихотика. Титрацию следует осуществлять на протяжении 2-6 нед. Нет необходимости постепенного уменьшения дозы ранее применявшегося антипсихотического препарата, если он является депонированным; он может быть сразу отменен, при этом одновременно может быть назначен арипипразол в дозе 15 мг/сут.
   Медленный переход с одного препарата на другой может способствовать уменьшению вероятности развития нежелательных явлений, обусловленных резким прекращением приема препарата. В случае перевода на арипипразол с седативных антипсихотических препаратов больные должны подвергаться динамическому наблюдению с целью выявления начальных признаков бессонницы в рамках феномена отдачи, что может иметь место после длительного применения седативных антипсихотиков.
   Пожилые пациенты. При лечении больных в возрасте старше 65 лет следует использовать более низкие дозировки. Больные, относящиеся к данной возрастной группе, в целом больше подвержены возникновению побочных эффектов, поэтому обоснованной является начальная доза 10 мг/сут. Так как некоторые фармакологические свойства и взаимоотношения с рецепторами у арипипразола схожи с таковыми у оланзапина и рисперидона - препаратов, которые не рекомендуются при лечении пожилых больных по причине риска развития у них инсульта, в случае назначения арипипразола этой категории пациентов следует соблюдать особую осторожность.
   Пациенты молодого возраста. Действие арипипразола на больных шизофренией моложе 18 лет до настоящего времени не изучено. Следовательно, в случае необходимости назначения арипипразола молодым больным следует соблюдать осторожность. Начальные дозы должны составлять менее 15 мг/сут.
   Возбуждение. Результаты первоначальных клинических исследований у больных шизофренией с выраженным возбуждением свидетельствуют о том, что арипипразол, как и другие антипсихотики, обладает транквилизирующим действием, однако не оказывает при этом седативного эффекта. Рабочая группа по новым разработкам в области шизофрении считает, что если больной соглашается принимать таблетки и в долгосрочной перспективе предполагается лечение арипипразолом, не существует препятствий для назначения арипипразола с целью купирования возбуждения у больных шизофренией. Как и при лечении другими антипсихотиками, допускается дополнительное назначение бензодиазепинов, если необходимо достижение седативного эффекта.   

Каковы оптимальные методы устранения побочных эффектов, обусловленных арипипразолом?
   Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами арипипразола в клинических исследованиях являются головная боль, бессонница, тошнота, рвота и акатизия. Большинство нежелательных явлений, вызванных приемом арипипразола, характеризовалось легкой или средней степенью тяжести и имело преходящий характер (регрессировали после первой недели терапии), при этом большинство из них удавалось купировать и контролировать с помощью простых методов лечения или путем дополнительного назначения других препаратов.
   При незначительных побочных явлениях со стороны желудочно-кишечного тракта в первую очередь следует начать принимать арипипразол после еды. В случае неэффективности этой меры необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозировки арипипразола. При наличии выраженных нарушений следует назначить противорвотное средство, однако поскольку существует теоретический риск, что влияние антагонистов дофамина пересекается с фармакологическим действием арипипразола, предпочтительно применять антигистаминные средства (например, циннаризин) или противорвотные препараты, относящиеся к антагонистам 5-НТ3-рецепторов.
   При наличии неврологических проявлений, таких как ЭПС, следует проводить симптоматическую терапию, однако при наличии симптомов, напоминающих акатизию, следует уменьшить дозировку и назначить b-блокатор или препарат из группы бензодиазепинов. Арипипразол обладает минимальным седативным эффектом, что важно при проведении длительной терапии, однако на фоне кратковременного приема у больных может развиться бессонница, особенно в случае перехода на арипипразол с седативного антипсихотика. В таких ситуациях больным следует рекомендовать прием препарата утром, а также соблюдение гигиены сна, при этом они должны избегать приема стимулирующих средств, таких как кофеин. При неэффективности указанных мер следует рассмотреть вопрос о назначении снотворного препарата в виде короткого курса терапии. Ввиду длительного периода полувыведения арипипразола развитие синдрома отмены является маловероятным.   

Как применение арипипразола влияет на оценку долгосрочных результатов?
   
Оценка долгосрочных результатов с помощью соответствующих методов может быть использована как показатель эффективности препаратов в отношении когнитивных функций и качества жизни больных. Арипипразол продемонстрировал долгосрочную эффективность, сопоставимую с галоперидолом в отношении улучшения общего балла по шкале PANSS и показателя позитивного раздела этой шкалы, а также баллов по шкалам CGI-I и CGI-S. Также при длительной терапии было выявлено преимущество арипипразола перед галоперидолом в лечении негативных и депрессивных симптомов шизофрении, о чем свидетельствует положительная динамика балла негативного раздела шкалы PANSS, а также показателя шкалы оценки депрессии Монтгомери-Асберга. Показатели оценки долгосрочных результатов и результаты опроса пациентов в рамках исследования US BETA свидетельствуют о том, что арипипразол обладает преимуществами для длительной терапии.   

Каким образом можно достичь оптимального соблюдения режима терапии?
   
Рабочая группа по новым разработкам в области шизофрении поддерживает рекомендации NICE, согласно которым выбор антипсихотика должен осуществляться совместно больным и врачом в ходе информированного обсуждения соотношения потенциальной пользы и возникновения побочных эффектов различных препаратов. Обычно больные более склонны соблюдать режим запланированной терапии, если они сами принимали участие в принятии решения о будущем лечении и если они были проинформированы о возможных побочных эффектах, методах их устранения и положительных результатах каждого метода терапии. Кроме того, больные в большей степени соблюдают режим лечения, если они предпочли его ранее применяемой терапии. Показатели шкалы оценки предпочтения лекарственных препаратов (POMS) в рамках натуралистического исследования перевода на другой препарат US BETA свидетельствуют, что через 8 нед 64% больных предпочли арипипразол ранее применявшемуся антипсихотическому препарату.
   Для каждого больного должен быть разработан индивидуальный план терапии. Он должен быть всесторонним и охватывать все аспекты лечения пациента, включая медикаментозные методы, психотерапию (если таковая применяется), социальную поддержку и план выхода из кризисной ситуации. Весь медицинский персонал может принимать участие в информировании больных о лекарственном препарате, в заполнении дневников, а также давать рекомендации в отношении купирования побочных эффектов. Результаты индивидуальных лечебных программ могут быть улучшены путем применения методов, с помощью которых больные могут непосредственно комментировать собственное состояние и оценивать результаты терапии. В частности, применяемый в настоящее время в Шотландии метод оценки психического здоровья Эйвона (AVON), позволяющий самим пациентам оценивать симптомы и социальные аспекты, был разработан психически больными. Важна приемлемость терапии для пациентов с их собственной точки зрения, при этом отсутствие эффекта и побочные эффекты, доставляющие беспокойство, могут привести к несоблюдению режима терапии. Все эти факторы играют важную роль в достижении клинической ремиссии.
   При назначении арипипразола важно разъяснить пациентам, что потенциальные побочные эффекты имеют преходящий характер, а также убедить их продолжать терапию, чтобы они сами могли оценить эффект и преимущества нового лечения. Может помочь назначение лекарственных препаратов, способных смягчить побочные эффекты. Следует обсудить эффективность арипипразола в отношении устранения симптомов и улучшения качества жизни, а также подчеркнуть, что положительный эффект, как правило, преобладает над преходящими и контролируемыми нежелательными явлениями.   

Возможно ли назначение арипипразола совместно с другими препаратами?
   
Допускается назначение арипипразола в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые являются эффективными при лечении больных шизофренией, однако в определенных случаях следует соблюдать осторожность.
   Антипсихотические средства не рекомендуется назначать одновременно, за исключением кратковременных периодов, соответствующих переходу с одного препарата на другой.
   Допускается одновременное применение антидепрессантов, однако доза арипипразола должна быть снижена до 10 мг/сут в случае совместного назначения с флуоксетином или пароксетином, так как эти лекарственные препараты могут влиять на метаболизм арипипразола и способствовать повышению его концентрации в крови. В случае применения таких нормотимиков, как препараты лития и вальпроата, нет необходимости в специальной коррекции дозировки. Однако при сочетании с карбамазепином следует рассмотреть вопрос о повышении дозы арипипразола до 30 мг/сут, так как карбамазепин может способствовать значительному уменьшению концентрации арипипразола в крови, что обусловлено усилением его катаболизма в печени. При совместном назначении бензодиазепинов и арипипразола при наличии у больных возбуждения или бессонницы проблем не наблюдается, при этом нет ограничений в рутинном использовании любых препаратов указанной группы.   

Каково влияние арипипразола на коморбидные психические расстройства у больных шизофренией?
   
У многих больных шизофренией наблюдаются коморбидные расстройства, поэтому важно учитывать возможное влияние арипипразола на эти нарушения. Необходимо получение дополнительной информации о воздействии арипипразола на тревогу и другие психические расстройства. В настоящее время ведутся исследования в этой области.
   Возможно, что у пациентов с сопутствующим злоупотреблением психоактивными веществами (например, алкоголем, каннабисом, кокаином и никотином) арипипразол с его уникальным механизмом действия может иметь преимущества. В отличие от других атипичных антипсихотических средств арипипразол выступает в роли частичного агониста, а не антагониста дофаминовых D2-рецепторов. В результате не достигается полная блокада дофаминергической нейропередачи. У больных со склонностью к злоупотреблению психоактивными веществами это может способствовать уменьшению влечения к веществам, стимулирующим дофаминергическую систему. Однако в настоящее время эти данные требуют доказательств.
   Курение может оказывать влияние на эффективность некоторых антипсихотических препаратов по причине общности метаболических путей. Однако в случае назначения арипипразола курящим больным коррекции дозы не требуется.   

Сравнение арипипразола с другими атипичными антипсихотическими препаратами [2, 4-11]

Препарат

Фармакокинетические параметры

Таблетки, мг
tmax, ч t1/2, ч
Арипипразол 3-5 75 10, 15, 30
Амисульприд 2 пика: 1; 3-4 12 50, 100, 200, 400
Клозапин 2,1 12 25, 100
Оланзапин 6 21-54 2,5, 5, 7,5, 10, 15
Кветиапин 1,5 7 25, 100, 150, 200, 300
Рисперидон 1-2 24* 0,5, 1, 2, 3, 4, 6
Зипрасидон 6-8 6,6 20, 40, 60, 80
Зотепин 2-3 14 25, 50, 100
*t1/2 активного антипсихотического ингредиента (рисперидона и 9-ОН-рисперидона).

Рис. 1. Средний показатель изменения общего балла по шкале PANSS от начала лечения до 4 нед лечения арипипразолом (20 или 30 мг/сут), рисперидоном (6 мг/сут) или плацебо (last observation carried forward - метод переноса последнего измерения вперед).

Рис. 2. Средний показатель частоты (Ћ10%) возникновения обусловленных терапией побочных явлений. Воспроизводится с разрешения фирмы "Elsevier".

Рис. 3. Долгосрочное влияние арипипразола и оланзапина на массу тела.

Рис. 4. Средний показатель изменения уровня пролактина по сравнению с исходным уровнем.

Рис. 5. Средний показатель динамики скорректированного интервала QT (QTc). Расчеты проведены с помощью формулы Базетта (QTcB=QT/RR0,5).

Возможно ли применение арипипразола при лечении пациентов с соматическими заболеваниями?
   
Так как данные о применении арипипразола при лечении пациентов с соматическими заболеваниями отсутствуют, по этому разделу специфических рекомендаций предоставлено не было, однако выделены некоторые аспекты, которые могут быть учтены в случае выбора антипсихотического препарата при лечении таких больных.
   Сердечная патология. У больных с заболеваниями сердца или при наличии сердечно-сосудистых факторов риска арипипразол предположительно не оказывает нежелательного воздействия в виде удлинения интервала QTc на фоне как краткосрочной, так и длительной терапии. В ходе клинических испытаний было показано, что на фоне краткосрочного лечения арипипразолом средние показатели изменения интервала QTс по сравнению с исходным уровнем оказались почти такими же, как и при назначении плацебо, вне зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности.
   Артериальная гипертония. Врачи должны иметь в виду, что арипипразол обладает потенциальной способностью усиливать эффекты определенных гипотензивных препаратов [2], таких как доксазосин, индорамин, празосин, теразосин и фентоламин, что обусловлено наличием у него антагонизма в отношении a1-адренергических рецепторов.
   Метаболические нарушения. В ходе 26-недельного исследования клинически значимых изменений уровня глюкозы и липидов при лечении арипипразолом в сравнении с плацебо выявлено не было. В рамках другого 26-недельного исследования частота случаев клинически значимого повышения содержания холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов оказалась достоверно выше у больных, получавших оланзапин, чем у тех, кто принимал арипипразол. Следовательно, арипипразол может быть приемлемой альтернативой атипичным антипсихотическим препаратам, вызывающим метаболические нарушения.
   Назначение арипипразола является особенно обоснованным при лечении больных, страдающих ожирением или увеличенной массой тела, так как было продемонстрировано, что на фоне применения этого препарата наблюдается лишь крайне незначительная прибавка массы тела. Этим он отличается от других антипсихотиков, которые способствуют повышению массы тела.
   В ходе регистрационных исследований были зафиксированы редкие сообщения о случаях развития эпилептических припадков на фоне лечения арипипразолом. Следовательно, данный препарат необходимо назначать с осторожностью при лечении больных, у которых в анамнезе имеется указание на судорожные приступы или заболевания, при которых отмечаются эпилептические припадки.

Резюме
   
Арипипразол - единственный на сегодняшний день частичный агонист дофамина, предназначенный для лечения шизофрении. Он может считаться первым представителем нового поколения антипсихотиков и дает врачам новые возможности лечения пациентов, страдающих шизофренией. Место арипипразола среди арсенала современных методов терапии еще требует определения, что справедливо для любого нового лекарственного средства. В связи с этим Рабочая группа по новым разработкам в области шизофрении сформулировала рекомендации на основе имеющихся данных и личного опыта некоторых членов данной организации по применению этого нового перспективного лекарственного препарата.
   Арипипразол обладает эффективностью в отношении позитивных, негативных и когнитивных симптомов шизофрении, новый механизм его действия обусловливает сочетание эффективности с благоприятным профилем переносимости. Применение арипипразола может быть обоснованной альтернативой для пациентов, у которых повышение массы тела, экстрапирамидные симптомы, а также седативный эффект являются препятствиями для проведения длительной терапии с помощью других антипсихотиков.
   Новые препараты могут вызывать нежелательные явления, которые до настоящего времени не были известны. Однако доступность антипсихотика, характеризующегося сочетанием высокой клинической эффективности и хорошей переносимости, создает возможность налаживания более тесного контакта врачей со своими пациентами. В случае надлежащего применения арипипразола с соблюдением мер предосторожности на ранних этапах лечения он открывает перспективы улучшения качества жизни и эффективности лечения у пациентов, страдающих инвалидизирующим, разрушающим личность хроническим заболеванием.



В начало
/media/psycho/06_05/79.shtml :: Sunday, 14-Jan-2007 19:01:53 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster