Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 08/N 5/2006 ОКНО В МИР

Феварин в сравнении с сертралином при лечении пожилых пациентов с большой депрессией: двойное слепое рандомизированное исследование (реферат)


D.Rossini, A.Serretti, L.Franchini, L.Mandelli, E.Smeraldi, D.De Ronchi, R.Zanardi

Италия

Введение
   
Большая депрессия является распространенным психическим расстройством у пожилых пациентов, с пожизненной распространенностью в пределах от 1 до 20% в зависимости от использующихся в исследованиях методов [1-3]. Это заболевание вызывает нетрудоспособность, когнитивные нарушения, снижение социального функционирования, увеличивает число самоубийств и смертности, не связанной с суицидами, а также повышает частоту обращения в органы здравоохранения. Депрессивные симптомы часто выступают под маской соматических жалоб или когнитивных симптомов, что приводит как к неправильной диагностике, так и к неадекватному лечению депрессии [5, 6]. Это может объясняться тем, что, несмотря на широкую распространенность использования психотропных препаратов в общей популяции, ососбенно у пожилой популяции, пациентам с депрессией, как показали некоторые исследования, преимущественно назначаются анксиолитические и гипнотические средства, в то время как лишь ограниченный контингент принимает антидепрессанты [7-14].
   Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются лечением первой линии с относительно благоприятным профилем побочных эффектов и безопасности, что особенно касается кардиотоксичности и лекарственных когнитивных нарушений [15-17]. Данные указывают на то, что препараты группы СИОЗС отличаются по эффективности, и пациенты, которые отвечают на один назначенный препарат, не обязательно отвечают на другой подобным образом.
   Флувоксамин (феварин) предлагался в качестве надежного и эффективного антидепрессивного препарата у взрослых [26-29] вне зависимости от его потенциальных взаимодействий с другими часто назначаемыми препаратами, однако его эффективность в популяции пожилых пациентов была изучена недостаточно [30].
   Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы сравнить эффективность и переносимость флувоксамина и его аналога сертралина на выборке пациентов старше 59 лет.   

Еженедельная динамика среднего балла HAM-D в полной выборке по группам терапии.

Переменная Флувоксамин (n=39) среднее ± стандартное отклонение Сертралин (n=45) среднее ± стандартное отклонение p
Возраст, лет 67,80±3,92 68,24±6,39 Нд
Возраст начала заболевания, лет 43,37±14,79 45,51±16,27 Нд
Число эпизодов в анамнезе 6,6±5,28 4,64±2,82 Нд
Длительность текущего эпизода 12,62±7,18 13,82±15,02 Нд
Фоновый балл HAM-D 31,23±5,12 29,23±3,45 0,03
Балл HAM-D в конце исследования 7,56±12,31 11,27±11,33 Нд
Пол, муж/жен, n (%) 15/24 (38,5/61,5) 8/37 (17,8/82,2) 0,03
Униполярное/биполярное течение, n (%) 31/8 (79,5/20,5) 39/6 (86,7/13,3) Нд
Нд - недостоверно.

Материалы и методы
   
В настоящее исследование включены 93 пациента старше 59 лет, с большим депрессивным эпизодом (в рамках большого депрессивного расстройства или биполярного расстройства, но не в рамках медицинского состояния или состояния, вызванного употреблением веществ) без психотических черт, последовательно госпитализированных в наш Исследовательский центр по расстройствам настроения в больнице San Raffaele. Об этой выборке никогда не сообщалось в предыдущих публикациях. Диагнозы в течение жизни поставлены психиатрами под контролем независимого старшего психиатра на основе неструктурированных клинических интервью и медицинских отчетов, согласно критериям DSM-IV и после процедур улучшения оценки. Никаких структурированных интервью не проводилось. Наличие любого сопутствующего диагноза Оси I, наличие психотических черт вместе с соматическими или неврологическими заболеваниями, ухудшающими психиатрическую оценку, баллы ниже 23 по шкале Mini Mental State Examination [32, 33] и ниже, чем 21 по 21-бальной шкале оценки депрессии Гамильтона (HAM-D) [34], составляли критерии исключения. Больные не принимали необратимых ингибиторов моноаминоксидазы или пролонгированных нейролептиков в течение по крайней мере 1 мес до вступления в исследование. Все пациенты с биполярным расстройством находились на поддерживающей терапии стабилизаторами настроения. Лечение не менялось на всем протяжении настоящего исследования. У 13 пациентов применяли литий и у 1 - карбамазепин. Всех пациентов оценивали по HAMD-21 специально обученные опытные психиатры слепым методом в отношении препаратов, на исходном визите и затем еженедельно, вплоть до 7-й недели.
   После подробного объяснения всем пациентам процедуры участия в исследовании они подписывали информированное согласие. Исследование одобрено этическим комитетом нашей больницы и проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и принципами качественной клинической практики.   

Дизайн исследования
   
Активному лечению в течение 7 нед предшествовал одноразовый 7-дневный слепой плацебо-период отмывки. Выполнены физическое обследование, лабораторные анализы и электрокардиограмма. Оценку тяжести заболевания проводили по шкале HAMD-21 на исходном визите и каждую последующую неделю слепым к назначенному лечению методом обученные опытные психиатры с хорошим коэффициентом интеррейтерской надежности (коэффициент межклассовой корреляции HAM-D=0,95). Побочные эффекты также регистрировали с использованием отчетов по дозировке (Dosage Records) и Treatment Emergent Symptoms Scale [35]. У 5 пациентов отмечена плацебо-чувствительность (20% уменьшение баллов по HAM-D) в течение периода отмывки и, следовательно, их исключили из исследования.
   Случайным образом 88 пациентов определены в 2 группы терапии: сертралина (n=48) и флувоксамина (n=40); рандомизация выполнена в соответствии с компьютеризированным списком. Схема доз препаратов следующая:
   Дни 1-4: сертралин 25 мг или флувоксамин 50 мг 1 раз в день.
   Дни 5-10: сертралин 50 мг или флувоксамин 100 мг 1 раз в день.
   С 11-го дня: сертралин 75 мг или флувоксамин 100 мг 2 раза в день.
   Назначение других психотропных препаратов, за исключением флуразепама (до 30 мг на ночь), не допускали. Критерием ответа считали редукцию баллов по шкале HAM-D до 8 и ниже.   

Статистический анализ
   
Динамику баллов HAM-D анализировали при помощи дисперсионного анализа в повторных измерениях с 2 переменными: терапия и межличностный фактор. В анализ включена вся пролеченная популяция, прошедшая оценку на исходном визите и по крайней мере 1 оценку после рандомизации, с последним наблюдением, использовали метод замены пропущенных значений HAM-D предшествующими. Ковариационный анализ применяли, когда в модель включали клинические и демографические признаки. Для анализа использовали t-тест Стьюдента и c2-тест. Все значения p оценивали применительно к 2 хвостам, статистическая достоверность установлена на 5% уровне (p<0,05).
   С такими параметрами нашей выборки мы имели высокую возможность (0,80) обнаружить среднюю величину эффективности (d=0,625), которая соответствовала разнице приблизительно в 7,34 пункта по HAM-D между 2 группами исследования [36]. Компьютерный анализ был выполнен с помощью коммерческого доступного статистического пакета [37].

Результаты
   
Исходные клинические и демографические характеристики пациентов показаны в таблице. Не было ни одного достоверного отличия между группами, за исключением распределения по полу и исходным баллам HAM-D. Лабораторные исследования не выявили клинически значимой патологии у пациентов выборки.
   Из 40 пациентов, лечившихся флувоксамином, 39 (97,5%) завершили исследование и у 28 (71,8%) из них наблюдали выздоровление. В группе сертралина из 48 пациентов 45 (93,7%) завершили исследование, и у 25 (55,6%) из них наблюдали выздоровление. Частоту клинических ответов в группах флувоксамина и сертралина сравнивали с помощью теста c2, не выявлено никаких значимых отличий между препаратами после подсчета результатов пациентов, завершивших протокол (c21=2,39, p=0,12).
   Рисунок иллюстрирует динамику ответа. Дисперсионный 2-линейный анализ повторных измерений выявил значительное влияние времени (F7,574=189,55, p<0,00001), недостоверное влияние группы (F1,82=0,36, p=0,55) и достоверное взаимодействие времени и группы (F7,490=2,79, p=0,007), это означает, что паттерн динамики баллов HAM-D не был параллельным в 2 терапевтических группах. Учитывая различные исходные данные, мы анализировали средний балл HAM-D в течение каждой недели и сравнивали их отличие от исходных показателей HAM-D, наблюдали минимальные, но стабильные отличия в течение всех недель (неделя 1 - p=0,037; неделя 2 - p=0,052; неделя 3 - p=0,041; неделя 4 - p=0,080; неделя 5 - p=0,088; и неделя 6 - p=0,059).
   При использовании исходных баллов HAM-D и половой принадлежности в качестве ковариантов мы снова получили достоверное отличие между 2 препаратами (F6,420=2,49, p=0,022).
   Не обнаружено никаких значимых отличий при сравнении клинических и демографических особенностей между респондерами и нонреспондерами.
   После 12 дней лечения 4 пациента (3 в группе сертралина и 1 в группе флувоксамина) выбыли вследствие неблагоприятных побочных эффектов. А точнее, 2 пациента из группы сертралина прекратили терапию вследствие появления кожных высыпаний и 1 из-за непереносимой ажитации, тогда как пациенты из группы флувоксамина - вследствие возникновения тошноты. Другими побочными эффектами (с тяжестью от мягких до умеренных, с частотой более 5%) были симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (19%), головная боль (9%), ажитация (9%) и сонливость (7%); однако они уменьшались в течение первых 12 дней после лечения и ни одно из них не стало причиной значимых с медицинской точки зрения нежелательных явлений.   

Обсуждение
   
По нашему мнению, настоящее исследование является первым двойным слепым рандомизированным исследованием, в котором сравнивались феварин и сертралин у пожилых пациентов с депрессией. Результаты показали, что эффективность ответа у пожилых взрослых госпитализированных больных была схожей в группах сертралина и феварина. Исключением из эквивалентной антидепрессивной эффективности этих препаратов было существенное преимущество флувоксамина в плане скорости ответа. Это отличие между сертралином и флувоксамином, выявленное на более ранних стадиях лечения, оставалось стабильным в течение недель лечения; это различие уменьшилось на поздних стадиях лечения вследствие усиления дисперсии данных. Тяжесть симптомов при измерении исходных показателей по баллам HAM-D значительно отличалась по выборке в целом, между пациентами, лечившимися сертралином, и пациентами, принимавшими флувоксамин, с более высокими баллами на исходном визите госпитализированных пациентов, принимавших флувоксамин. Это отличие существенно не влияло на результаты, хотя высокие баллы на исходном визите традиционно ассоциируются с более медленным ответом.
   За исключением распределения по полу, при анализе других зарегистрированных клинических особенностей не выявлено достоверных отличий. При анализе демографических и клинических характеристик респондеров и нонреспондеров никаких значимых отличий не выявлено. Более того, не было никаких возрастных отличий, связанных с побочными эффектами, переносимость препаратов была схожей. Относительно низкое число выбывших из исследования в обеих группах может объясняться процедурой медленного титрования, используемой для улучшения переносимости, и в целом хорошей переносимостью СИОЗС по сравнению с трициклическими антидепрессантами [38, 39].
   До настоящего времени не было доступных данных, полученных в двойных слепых сравнительных исследованиях относительно использования феварина в популяции пожилых пациентов. Martin и соавт. [40] в открытом исследовании сообщили, что эффективность феварина у 1096 пациентов, наблюдавшихся в общемедицинской сети, в возрасте 60 лет или старше была схожей с таковой у более молодых пациентов. В другом большом несравнительном исследовании пациентов с депрессией эффективность феварина также была схожей у пожилых и более молодых пациентов [41]. Результаты нашего двойного слепого сравнительного исследования соответствуют сообщенным данным предыдущих исследований в отношении популяции пожилых пациентов.
   Сертралин нечасто сравнивался по эффективности в исследованиях лечения депрессий у пожилых. В других недавних исследованиях сравнивали эффективность сертралина с эффективностью нортриптилина, и их результаты определенным образом отличаются: в первом из них эти 2 препарата не отличались достоверно при первичной оценке результатов (в группе сертралина статистически недостоверно чаще наблюдали клинический ответ) [22]. В другом открытом исследовании с выборкой пожилых пациентов нортриптилин был более эффективным, чем сертралин, при лечении депрессии [21]. Частота ответа в нашем исследовании очень похожа на данные исследования Schneider и соавт. [19] (в котором ответ на сертралин наблюдали у 45% пациентов).
   В нашем исследовании эффективность (частота ответа) сертралина и флувоксамина оказалась сопоставимой. Значительная разница в скорости ответа может быть связана с их различными фармакокинетическими и фармакодинамическими профилями. Например, у пожилых пациентов в большинстве случаев снижается активность метаболизирующих ферментов (таких как CYP450A1 и 3A4) [42], что может отразиться на содержании препарата. К сожалению, мы не смогли получить данных об уровнях препаратов в крови и не можем наглядно подтвердить эту гипотезу. Более того, феварин имеет самый высокий аффинитет к s1-рецепторам по сравнению с сертралином и другими СИОЗС; s1-рецепторы, широко представленные в мозге, влияют на систему вторичных посредников, которая отвечает за тревогу, депрессию и когнитивные процессы [43, 44]. У получавших его пожилых людей были более выражены соматические жалобы в течение депрессивных эпизодов, исходя из этого, мы можем выдвинуть гипотезу, что этот дополнительный эффект феварина может быть частично ответствен за его обнаруженное превосходство.
   Следует обсудить некоторые ограничения нашего исследования. Во-первых, мы осознаем, что его методологической слабостью является отсутствие контрольной плацебо-группы, такой выбор сделан в соответствии с рекомендациями этического комитета нашей больницы. Однако выраженность и период действия эффектов лечения были сопоставимы с аналогичными сообщениями в других контролируемых исследованиях пожилых; этот факт означает, что обнаруженные результаты являются реальными фармакологическими эффектами. Недостаток плацебо-контролируемых исследований у популяции пожилых пациентов может быть обусловлен помимо прочего тем, что суицидальный риск у лиц с депрессией имеет тенденцию увеличиваться с возрастом [4, 45], делая довольно опасным использование плацебо.
   В итоге мы наблюдали достоверное превосходство по скорости наступления терапевтического ответа в группе феварина по сравнению с сертралином. Клиническая ценность этого результата должена быть подтверждена в дальнейших двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которые можно включить стадию поддерживающего лечения, чтобы оценить долгосрочное влияние антидепрессивной терапии на общее функционирование и качество жизни пациентов.   

J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 471-475



В начало
/media/psycho/06_05/87.shtml :: Sunday, 14-Jan-2007 19:02:08 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster