Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 08/N 5/2006 ОКНО В МИР

От клинико-научных исследований к клинической практике: обзор данных 4-летнего применения зипрасидона (расширенный реферат). Часть I


C.B.Nemeroff, J.W.Newcomer, J.A.Lieberman, A.F.Schatzberg, P.J.Weiden, C.D.Kilts, P.D.Harvey, D.G.Daniel

США

Введение
   
В монографии суммированы данные об эффективности, переносимости и безопасности принимаемого внутрь зипрасидона при лечении шизофрении, шизоаффективного расстройства, маниакальной фазы в рамках биполярного расстройства, а также о фармакологических свойствах и фармакокинетике препарата. Несмотря на то что всестороннее обсуждение всех препаратов нового поколения выходит за пределы настоящего обзора, информация о зипрасидоне будет рассматриваться в контексте данных о применении других атипичных антипсихотических средств.
   Зипрасидон является антипсихотическим препаратом II поколения, который применяется с февраля 2001 г. в США для лечения острых эпизодов шизофрении и шизоаффективного расстройства. В августе 2004 г. зипрасидон был дополнительно одобрен Администрацией по контролю за качеством лекарственных препаратов и продуктов питания (FDA) для лечения маниакальной фазы в рамках биполярного расстройства, включая острые и смешанные эпизоды. В настоящее время зипрасидон разрешен для применения более чем в 70 странах. С момента его внедрения во всем мире было выписано более 4 млн рецептов зипрасидона для приема внутрь, длительность лечения в целом составила более 190 млн пациентодней.
   Зипрасидон также выпускается в форме для внутримышечного (в/м) введения при лечении психозов, сопровождающихся возбуждением. Эффективность в/м введения зипрасидона при лечении психотического возбуждения была подтверждена в ходе двух рандомизированных двойных слепых клинических испытаний. На фоне однократного введения зипрасидона в дозе 10 или 20 мг наблюдается быстрое уменьшение степени выраженности симптомов, причем у большинства больных отмечается регресс возбуждения в течение менее 1 ч после приема. В других работах читатель может найти информацию о недавно проведенном слепым методом исследовании, в котором сравнивали кратковременно действующую форму для в/м введения с принимаемыми внутрь антипсихотическими средствами.   

Нейрофармакология и характер связывания с рецепторами
   
Зипрасидон представляет собой новый антипсихотический препарат, являющийся производным бензизотиазолилпиперазина, который обладает лишь незначительным структурным сходством с другими представителями этого разнородного класса атипичных антипсихотических средств II поколения. Структурное разнообразие атипичных антипсихотических препаратов, что и неудивительно, определяет значительные различия в пределах класса в способности связываться с рецепторами/переносчиками (табл. 1). Важно отметить, что для некоторых атипичных антипсихотических средств, в том числе зипрасидона, характерны активные метаболиты, которые могут оказывать терапевтическое воздействие на профиль безопасности и переносимости.
   Среди атипичных антипсихотических средств зипрасидон отличается тем, что он проявляет себя как обратный агонист активности серотониновых 5-НТ-рецепторов, является агонистом активности 5-НТ-рецепторов, а также антагонистом активности 5-НТ1D- и 5-НТ-рецепторов (см. табл. 1). Зипрасидон также отличается от других атипичных антипсихотических препаратов высоким сродством к серотониновым и норадреналиновым переносчикам (рис. 1). Было предположено, что суммарный эффект, обусловленный совокупностью нейрофармакологических свойств зипрасидона, направлен на максимальное уменьшение вероятности лекарственно обусловленных двигательных расстройств, на снижение потенциального влияния на секрецию пролактина, обусловленного антагонизмом в отношении дофаминовых (D)2-рецепторов, а также на устранение когнитивных и аффективных симптомов.
   Низкая степень сродства зипрасидона к гистаминовым (Н)1-рецепторам также, возможно, имеет клиническое значение. Kroeze и соавт. с помощью многомерной модели показали, что высокая антагонистическая активность в отношении Н1 является важнейшим независимым прогностическим фактором повышения массы тела. Имеются определенные данные, свидетельствующие о значимой взаимосвязи увеличения массы тела и сродства к Н1-рецепторам. Как видно, зипрасидон и арипипразол обладают значительно менее выраженным сродством к Н1-рецепторам, чем другие препараты II поколения.
   Другой отличительной чертой фармакологических свойств зипрасидона является его относительно высокое сродство к переносчикам 5-НТ. In vitro была выявлена способность зипрасидона подавлять обратный захват, которая оказалась аналогичной таковой для имипрамина (см. рис. 1), что повышает значительно эффективность зипрасидона при лечении депрессивных симптомов, а также усиливает нейрогенез в гиппокампе и снижает гибель нейронов, наблюдаемую как при аффективных расстройствах, так и при шизофрении. Необходимы дальнейшие исследования с целью определения связи лечения зипрасидоном с указанными эффектами. Важно отметить, что in vivo степень ингибирования зипрасидоном обратного моноаминергического захвата может снижаться в связи с его высокой способностью связывать белки плазмы крови или ограничиваться при лечении пациентов более высокими суточными дозировками.
   Garver и соавт. недавно продемонстрировали повышение объема коркового серого вещества после лечения зипрасидоном и рисперидоном, что позволяет улучшить нейрокогнитивные функции и качество жизни.
   Как было отмечено, восстановление зипрасидона с образованием дигидрометаболита под действием альдегидоксидазы является основным путем его метаболических превращений. До недавнего времени систематической оценки лекарственных взаимодействий, обусловленных ингибированием этого фермента, не проводили. В ходе недавних попыток изучения этого аспекта среди часто применяемых препаратов не выявлено клинически значимых ингибиторов альдегидоксидазы. В доклинических исследованиях экспериментально применявшихся сильнодействующих ингибиторов альдегидоксидазы также не обнаружено никакого клинически значимого повышения концентрации зипрасидона в плазме крови. Существование этого недавно выявленного метаболического пути свидетельствует о том, что зипрасидон может оказаться менее подверженным лекарственным взаимодействиям, чем другие атипичные антипсихотические средства, многие из которых метаболизируются с участием ферментативных систем CYP.   

Дозирование зипрасидона
   
В США первоначально рекомендовали начинать терапию зипрасидоном больных шизофренией с дозировки по 20 мг 2 раза в сутки, а затем с последующим постепенным повышением (с интервалами по 2 дня и более) до максимальной дозы, составляющей 80 мг 2 раза в сутки. Совсем недавно в рамках утверждения со стороны FDA назначения зипрасидона для лечения маниакальной фазы при биполярном расстройстве было разрешено проводить более быстрое титрование дозы препарата при острых маниакальных эпизодах. В таких случаях начальная доза составляет 40 мг 2 раза в сутки (по 80 мг/сут) в первый день с ее повышением до 60 или 80 мг/сут (120–160 мг/сут) на второй день. Пища усиливает всасывание, поэтому зипрасидон рекомендуется принимать во время или после еды.
   Для зипрасидона характерна выраженная тенденция в сторону дозозависимости эффекта в пределах дозового диапазона от 40 до 160 мг/сут. Это стало ясно в ходе анализа объединенных данных краткосрочных исследований с назначением фиксированной дозы при шизофрении (рис. 2). Значимый дозозависимый характер эффекта наблюдается уже на ранних сроках (в первую неделю) и сохраняется до достижения конечной точки согласно данным исследований острого воздействия препарата (метод переноса последнего измерения вперед – LOCF). Этим данным соответствуют и результаты объединенного анализа, в который были включены исследования как с гибким, так и с фиксированным режимами дозировки (n=2174). Они свидетельствуют об усилении эффективности у пациентов, получавших начальную дозу по 80 мг/сут, по сравнению с больными, начальная дозировка у которых составляла 40 мг/сут.
   Важно отметить, что в ходе недавно проведенного исследования in vivo с применением позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) были получены данные, позволяющие прояснить дозозависимый характер эффекта. Результаты показали, что концентрация зипрасидона в плазме крови, соответствующая 50% связыванию с 5-НТ2-рецепторами от максимальной, оказалась более чем в 2 раза ниже, чем концентрация препарата в плазме крови, соответствующая 50% связыванию с D2-рецепторами от максимального. Это свидетельствует о том, что для достижения концентраций зипрасидона, необходимых для оптимального связывания с D2-рецепторами, требуются более высокие дозы данного препарата. На основе этих результатов ПЭТ можно заключить, что минимальный порог антипсихотического действия может соответствовать 120 мг/сут при условии, что при концентрациях препарата в сыворотке крови, эквивалентных этому уровню дозировки, наблюдалось 60% связывание с D2-рецепторами.
   Опыт клинического применения зипрасидона на протяжении последних 4 лет свидетельствует о том, что у небольшой подгруппы больных наблюдается так называемый синдром активации. Симптомы имеют преходящий характер, при этом они регрессируют в течение 2–3 нед и представлены тревогой, беспокойством, бессонницей, повышенной энергией и гипоманиакальными симптомами. Симптомы активации развиваются вскоре после начала терапии, при этом в типичных случаях они наблюдаются на фоне минимального значения дозового диапазона. Отдельные клинические случаи свидетельствуют о том, что на фоне начальной дозы, равной 120 мг/сут и более быстрого ее повышения, можно достигнуть значительного снижения частоты возникновения синдрома активации. Это может способствовать объяснению причин, по которым в ходе анализа крупной базы данных было выявлено, что у больных, которым в начале лечения назначали более высокие дозы (120–160 мг/сут), достоверно реже (соотношение рисков 0,74) наблюдали отмену терапии в течение первых 6 мес, чем у больных, которым изначально назначали дозу 80 мг/сут. Устранение симптомов может также быть достигнуто путем временного назначения в течение первых 1–3 нед бензодиазепина длительного или промежуточного действия (например, лоразепам или клоназепам).
   Было выдвинуто предположение о существовании нескольких возможных механизмов, лежащих в основе синдрома активации, наблюдаемого на фоне приема низких доз препарата. Они включают перепады равновесия смешанных агонистических и антагонистических свойств в отношении связывания с D2-рецепторами при назначении низких дозах по сравнению с высокими дозами. Как показано на рис. 3, при содержании препарата в плазме крови, составляющем 9 нг/мл, связывание с 5-НТ2-рецепторами достигает 50% от максимальной степени, в то время как для связывания с D2-рецепторами требуется концентрация, составляющая 21 нг/мл. Выявлено, что антагонизм в отношении 5-НТ растормаживает корковую моноаминергическую нейротрансмиссию, что при отсутствии противодействия в виде блокировки D2 на фоне приема более низких концентраций зипрасидона в плазме крови может вызывать гиперактивность процессов моноаминергической нейротрансмиссии. Также некоторой активации, наблюдаемой на фоне приема меньших доз, могут частично способствовать другие непрямые влияния на 5-НТ1А/1С, воздействующие на g-аминомасляную кислоту.
   Какой же должна являться оптимальная целевая доза зипрасидона при лечении больных шизофренией и шизоаффективным расстройством? С учетом дозозависимости эффекта, наблюдаемого в клинических испытаниях, а также подтвержденного недавно в ходе исследования связывания с рецепторами с использованием ПЭТ, можно считать, что минимальным порогом антипсихотического действия является доза по 120 мг/сут, при этом оптимальная целевая дозировка должна соответствовать диапазону от 120 до 160 мг (суммарная суточная доза). Как показано на рис. 3, 60% связывание с D2-рецепторами наблюдается при содержании препарата в плазме крови, составляющем 50 нг/мл, которому соответствует принимаемая внутрь доза по 120 мг/сут. Клинический эффект атипичных антипсихотических средств развивается на фоне связывания с D2-рецепторами, составляющего 60–80%.
   Эффективность зипрасидона оценивали в ходе клинических испытаний с назначением суточных доз до 200 мг, при этом дозы, достигающие 320 мг/сут, изучали с целью оценки их безопасности (особенно в отношении интервала QTc). Существование единичных клинических случаев свидетельствует о том, что более высокие дозы препарата являются безопасными и хорошо переносятся больными, при этом на их фоне достигается эффект у больных, не реагирующих на лечение более низкими дозами. В ходе фармакокинетического и фармакодинамического исследования 1-й фазы было выявлено, что зипрасидон по 320 мг/день способствовал удлинению интервала QTc лишь на 3 мс по сравнению с дозой по 160 мг/сут. Это свидетельствует о незначительной степени дозозависимости удлинения интервала QTc.
   Этот факт о дозозависимом характере зипрасидона, по-видимому, согласуется с ранее наблюдавшимися на фоне некоторых других атипичных антипсихотических средств (например, оланзапин, кветиапин), когда при приеме более низких доз в начале терапии с повышением дозы выявлялся дозозависимый характер эффекта. Определение оптимальных методов борьбы с резистентностью к терапии требует проведения дальнейших исследований.   

Эффективность интенсивной терапии при шизофрении
   
Зипрасидон является эффективным при проведении как интенсивной, так и поддерживающей терапии при шизофрении, что было продемонстрировано в ходе ряда проводимых двойным слепым методом рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний. Так как результаты этих исследований уже были представлены ранее, в ходе настоящего обсуждения основное внимание будет уделяться эффективности острого воздействия зипрасидона в сравнительных исследованиях и исследованиях с переходом на зипрасидон с других препаратов, а также его эффективности в свете основных исходов, которые представляют собой разнообразные клинические проявления шизофрении. Эффективность зипрасидона при в/м назначении при лечении психозов, сопровождающихся возбуждением, рассматривается в других публикациях. На фоне однократного в/м введения зипрасидона в дозе по 10 мг или 20 мг наблюдали быстрое развитие эффекта, при этом у большинства пациентов регресс возбуждения имел место в течение менее 2 ч с момента введения препарата. Быстро развивающийся эффект при в/м введении зипрасидона сочетался с относительно незначительной частотой (<20%) сопутствующего назначения бензодиазепинов.
   Успешное интенсивное лечение шизофрении предполагает достижение улучшения по разнообразным аспектам клинических проявлений, которые включают позитивные и негативные симптомы, аффективные проявления, когнитивные нарушения, возбуждение и враждебность, социальный дефект, а также функциональные расстройства. Некоторые факты свидетельствуют о том, что возможна лишь частичная коррекция по указанным клиническим аспектам, при этом многие из них в различной степени реагируют на специфическую терапию. Например, в ходе недавно проведенного исследования с участием больных с первым эпизодом шизофрении было выявлено, что негативные симптомы составляют менее 15% среди различных когнитивных нарушений.
   Четко очерченный фармакологический профиль зипрасидона, рассматривавшийся в предыдущем разделе, свидетельствует о том, что данный препарат может обладать широким спектром эффективного воздействия на различные аспекты клинических проявлений шизофрении. Здесь кратко рассматриваются масштабы, в пределах которых современные данные подтверждают упомянутый потенциальный терапевтический профиль, однако необходимо проведение дальнейших исследований и анализа.   

Терапия острых состояний
   Позитивные и негативные симптомы

   Основной целью клинических испытаний 1 и 2-й фаз являлось определение эффективности и безопасности экспериментального антипсихотического препарата. Недостатком этих исследований является их незначительная информативность для клиницистов, которые хотели бы использовать это антипсихотическое средство после его регистрации. Соответственно был проведен ряд исследований зипрасидона, запланированных с целью получения ответов на следующие вопросы клинического характера об этом препарате: А. Какова эффективность зипрасидона по сравнению с атипичными антипсихотическими препаратами первого ряда при лечении острых эпизодов шизофрении? Б. Каковы различия между зипрасидоном и другими атипичными антипсихотическими препаратами первого ряда по характеру побочных эффектов, наблюдаемых при проведении интенсивной терапии? В. Каким образом необходимо осуществлять перевод на зипрасидон амбулаторных больных, находящихся в состоянии стабилизации, но при наличии симптомов? Г. Какова краткосрочная и долгосрочная эффективность перевода амбулаторных пациентов, у которых имеются симптомы, на зипрасидон?
   В ходе трех рандомизированных проведенных двойным слепым методом краткосрочных (4–8 нед) терапевтических исследований с применением активного препарата сравнения, представленного антипсихотическим средством, была продемонстрирована эффективность зипрасидона, аналогичная таковой для галоперидола, оланзапина и рисперидона. Клиническое испытание с использованием галоперидола в качестве препарата сравнения представляло собой исследование с подбором доз препарата на ранних этапах, при этом субтерапевтические дозы (4–40 мг/сут) не представлены. Также следует отметить недостатки исследования с применением рисперидона в качестве препарата сравнения: назначение рисперидона в этом клиническом испытании было основано на общепринятых рекомендациях, действующих на момент начала исследования. Позже рекомендуемая скорость титрования дозы была снижена, как и максимальная суточная доза. Наоборот, титрование дозы зипрасидона в сравнительном исследовании с помощью рисперидона осуществляли более постепенно, чем рекомендуется в настоящее время, при этом средняя суточная доза была ниже – от 120 до 160 мг/сут.
   При проведении нескольких метаанализов эффективности препарата при шизофрении не было выявлено явных и стабильных различий с другими атипичными антипсихотическими средствами, как в пределах класса, так и при сравнении его с антипсихотическими препаратами I поколения. Несмотря на то что в ходе метаанализа была получена полезная информация, существует необходимость в проведении исследований с использованием более гибкого режима дозирования лекарственного средства и препарата контроля, позволяющего осуществлять непосредственное сравнение, с целью выявления определенных антипсихотических средств, для которых характерны предпочтительные показатели соотношения пользы и риска в различных соответствующих подгруппах пациентов. В ходе основополагающего клинического испытания с изучением эффективности лечения антипсихотическими препаратами (CATIE) при шизофрении была получена ключевая информация, касающаяся относительной эффективности антипсихотических средств. В ходе первой фазы исследования общий показатель времени до отмены лечения оказался таким же, как у перфеназина, рисперидона, кветиапина и зипрасидона, при этом пациенты продолжали получать оланзапин несколько дольше перед отменой. Однако для оланзапина был характерен более широкий профиль нежелательных эффектов, оказываемых на массу тела, липидный спектр, а также уровень глюкозы. Предполагается, что результаты 2 и 3-й фаз этого исследования продолжат сравнительное выявление эффективности, переносимости и безопасности антипсихотических препаратов.
   В отличие от исследования CATIE в ходе анализа крупной коммерческой базы данных было выявлено увеличение средней длительности терапии шизофрении на фоне зипрасидона (228 дней) по сравнению с оланзапином (201 день), однако различия не достигали статистической значимости   

Рис. 1. Сравнение сродства связывания к серотониновым и норадреналиновым переносчикам [9].

Таблица 1. Сродство связывания у атипичных антипсихотических средств (по сравнению с галоперидолом) к рецепторам человека и переносчикам крысы [4–10]

Рис. 2. Эффективность малых и больших доз зипрасидона при лечении шизофрении [23].

Рис. 3. Взаимосвязь уровня зипрасидона в плазме крови и степени связывания с D2- и 5-HT2-рецепторами.

Рис. 4. Улучшение общих когнитивных функций при переходе на зипрасидон.

Рис. 5. Влияние 6-месячного лечения зипрасидоном на результаты тестов по определению отдельных познавательных функций: доля больных с нормальной познавательной функцией в начале и конце исследования.

Рис. 6. Улучшение баллов по шкале GAF на фоне лечения зипрасидоном в ходе 52-недельной поддерживающей терапии.

 

Когнитивные проявления
   
Познавательные нарушения, связанные с шизофренией и шизоаффективным расстройством, являются не следствием острых психотических симптомов, а представляют собой основополагающее проявление заболевания, которое часто опережает развитие психотических расстройств на несколько лет, при этом является основным фактором, определяющим обусловленную заболеванием инвалидизацию. К когнитивным симптомам относятся нарушения вербальной и оперативной памяти, внимания, скорости психомоторных процессов, исполнительных функций, а также беглости речи, при этом они наблюдаются у 75% больных и более, что является клинически значимым показателем частоты.
   Оценку влияния зипрасидона на когнитивные функции при шизофрении проводили с помощью комплекса когнитивных тестов, которые использовали в ходе трех открытых исследований с переводом больных с других препаратов на зипрасидон, а также одного исследования, проводимого с помощью двойного слепого метода клинического испытания с применением оланзапина в качестве препарата сравнения. В рамках трех исследований с переводом больных с других препаратов на зипрасидон комплекс когнитивных тестов включал: задания на оценку способности запоминания и удержания информации (тест Рея на запоминание слов, воспринимаемых на слух), внимания и уровня бодрствования (тест слежения, часть А), исполнительных функций (тест слежения, часть Б; Висконсинский тест сортировки карточек), скорость зрительно-двигательных процессов (тест слежения, разделы А и Б), а также беглости речи (тест на скорость произнесения букв; скорость определения категорий). Обследование пациентов проводили на исходном уровне, а также через 6 нед после лечения стандартным антипсихотическим препаратом оланзапином или рисперидоном (до перехода на зипрасидон). После перевода больного на зипрасидон проводили повторное тестирование больных на 6-й неделе и в дальнейшем на 6-м месяце. Как показано на рис. 4, переход на лечение зипрасидоном способствовал хоть и незначительному, но достоверному улучшению общих когнитивных функций.
   В ходе проводимого двойным слепым методом клинического испытания, в котором сравнивали действия зипрасидона и оланзапина, на исходном уровне нарушения встречались часто: у 60–85% пациентов были выявлены нарушения познавательных функций, о чем свидетельствуют результаты различных отдельных тестов в пределах применявшегося комплекса. На фоне лечения антипсихотическими средствами зипрасидоном и оланзапином наблюдали значительное улучшение со стороны когнитивной сферы, при этом отмечено заметное увеличение доли пациентов, у которых была достигнута нормализация познавательных функций (рис. 5). Степень улучшения оказалась аналогичной на фоне приема зипрасидона и оланзапина, при этом при проведении оценки по каждому тесту не было выявлено достоверных различий между этими препаратами по степени эффекта в динамике. Несмотря на улучшение, наблюдавшееся на фоне лечения обоими лекарственными средствами, у значительной части пациентов сохранялись клинически значимые познавательные расстройства. Кроме того, была выявлена лишь слабая корреляция между улучшением со стороны позитивных и негативных симптомов и улучшением познавательных функций. Эти результаты дополнительно подтверждают, что познавательные функции являются независимым параметром оценки исхода при шизофрении и на фоне приема как зипрасидона, так и оланзапина отмечается непосредственное улучшение в этой сфере.   

Функциональные нарушения и снижение качества жизни
   
Степень инвалидизации на фоне шизофрении является значительной. Среди взрослых лиц моложе 40 лет в развитых странах это заболевание является одним из ведущих факторов, обусловливающих показатель количества лет жизни, скорректированных с учетом нетрудоспособности. Менее 20% больных шизофренией способны сохранять полную конкурентную занятость, при этом аналогичная незначительная доля пациентов способна к самостоятельному проживанию. Существует незначительное количество фактов, свидетельствующих об улучшении со стороны функциональных расстройств при приеме традиционных антипсихотических средств, что также справедливо в отношении нарушения познавательной сферы и социального дефекта. При проведении оценки с помощью шкалы общей функциональной оценки (GAP) была выявлена положительная динамика в 9–10 баллов. Это свидетельствует о том, что лечение зипрасидоном способствует значительным улучшениям в функциональной сфере (рис. 6).   

Окончание статьи в следующем номере



В начало
/media/psycho/06_05/90.shtml :: Sunday, 14-Jan-2007 19:02:18 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster