Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 08/N 6/2006 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Злоупотребление бензодиазепиновыми транквилизаторами (клинические и поведенческие аспекты)


А.С.Аведисова, Д.В.Ястребов, О.И.Михайлова

ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского, Москва

Уже в течение первого десятилетия широкого клинического использования бензодиазепиновых транквилизаторов (БДТ) сформировалось мнение об аддиктивном потенциале этих препаратов, проявляющемся как в их способности вызывать лекарственную зависимость при длительном применении, так и в свойственной ряду пациентов, принимающих БДТ, тенденции отклоняться от соблюдения врачебных рекомендаций, злоупотребляя ими (Ю.А.Александровский, 1973; Г.Я.Авруцкий, 1986; А.Б.Смулевич и соавт., 1999; А.С.Аведисова, 1999).
   В современных международных классификациях психических расстройств МКБ-10 и DSM-IV злоупотребление рассматривается как самостоятельное расстройство, отграниченное от лекарственной зависимости. В большинстве существующих публикаций, посвященных неправильному употреблению БДТ с эскалацией их доз, анализируются случаи, когда первичный прием БДТ не вызван медицинскими показаниями и относится, таким образом, к наркологической практике. В таком контексте злоупотребление БДТ рассматривается как нарушение, коморбидное алкоголизму/наркоманиям и осложняющее их течение (Т.В.Клименко, 1996; А.Л.Игонин, 1998; G.Laux, 1989; U.Busto, 1996; Z.Jiang, 1996; J.Ross, 2000). При этом вне сферы внимания остается тот факт, что в отличие от других психоактивных веществ транквилизаторы чаще всего назначаются с медицинской целью.
   Вопрос о развитии осложнений приема БДТ по медицинским показаниям в виде злоупотребления мало изучен, следствием чего является ограниченное число работ, посвященных описанию пациентов, у которых злоупотребление БДТ развивается в ходе проводимой терапии (J.Woods и соавт., 2000).
   Несмотря на то что многие авторы указывают на значительный риск развития злоупотребления БДТ при длительном их применении даже по медицинским показаниям, точные данные о частоте этого осложнения и особенностях его клиники и динамики отсутствуют. До настоящего времени не определен круг показателей, позволяющих выявлять пациентов с повышенным риском формирования лекарственного злоупотребления.
   Таким образом, изучение основных характеристик больных общепсихиатрической сети, злоупотребляющих БДТ, и разработка клинической типологии различных вариантов злоупотребления этими препаратами является на сегодняшний день актуальной задачей.
   В связи со сложностью изучаемой проблемы вопросы формирования зависимости у больных с явлениями злоупотребления в данной работе не рассматриваются.
   Результаты проведенного в отделении новых средств и методов терапии ГНЦССП им. В.П.Сербского фармако-эпидемиологического исследования назначения БДТ в психиатрических амбулаторных учреждениях Москвы показали, что, несмотря на высокую частоту применения БДТ (63,7% всех больных), распространенность назначения этих препаратов больным в амбулаторных психиатрических учреждениях в высокотерапевтических, а особенно субтоксических, дозах чрезвычайно мала и составляет 3,14 и 0,5% соответственно. В связи с тем что многие авторы рассматривают уровень доз, принимаемых больными, в числе наиболее важных показателей, отражающих возможность констатации лекарственного злоупотребления, можно предположить, что число больных, принимающих БДТ в субтоксических дозах, примерно соответствует числу пациентов, злоупотребляющих БДТ (А.С.Аведисова и соавт., 2005).
   Были изучены 35 больных, злоупотребляющих БДТ (женщины – 60%). Более половины всех пациентов составили лица в возрасте от 40 до 49 лет (57,1%). Более двух третей больных не работали (62,9%), имели группу инвалидности (34,3%) и были одиноки (54,3%): не состояли в браке 25,7%, были разведены 22,9%, овдовели 5,7%.
   Ведущим клиническим диагнозом у более половины обследованных больных являлось шизотипическое расстройство по МКБ-10 (вялотекущая шизофрения) – 57,1%, с преобладанием неврозоподобной формы (31,4%) над психопатоподобной (25,7%). Соматоформное ипохондрическое расстройство было выявлено у 22,8% обследованных, тревожно-фобические расстройства – всего у 11,5% больных.
   Почти половину пациентов составили лица с эксцентричными личностными расстройствами (ЛР) – 45,7% (шизотипным ЛР 40%, шизоидным ЛР 5,7%), около трети больных были с эмоционально-драматическими ЛР – 34,3% (гистрионным ЛР 31,4%, пограничным ЛР 2,9%), остальные пациенты были с тревожными ЛР – 20% (тревожным ЛР 14,3% и уклоняющимся ЛР 5,7%).
   Средняя длительность заболевания составляла 8 лет (минимальная – 2 года, максимальная – 23 года), которой соответствовала средняя длительность приема БДТ 7,5 года.
   Для изученных пациентов был характерен узкий круг используемых БДТ, который был ограничен 4 наименованиями: при этом на первом месте по распространенности был феназепам (48,5%), реже – альпразолам (31,4%), диазепам (28,5%) и клоназепам (20,2%) Распространенность приема составила больше 100%, так как 25,8% пациентов принимали два БДТ и более одновременно.   Для проведения анализа различных моделей применения БДТ больными, злоупотребляющими этими препаратами, все изучаемые больные были разделены на 3 группы:
   1. Пациенты с применением одного (монотранквилизирующая модель приема – 17,1%) или двух и более БДТ одновременно (политранквилизирующая модель приема – 25,8%). В последнем случаи отмечены следующие варианты сочетаний препаратов: диазепам + феназепам – 14,3%, по 2,9% – диазепам + клоназепам, клоназепам + альпразолам, клоназепам + феназепам и сочетание альпразолам + клоназепам + диазепам. В большинстве таких случаев прием БДТ с длительным периодом действия (клоназепам, диазепам) сочетался с дополнительным приемом БДТ более короткого действия (альпразолам, феназепам) Выделение политранквилизирующего приема БДТ характеризует в большей степени поведенческие (фармакопсихологические), чем истинно фармакологические, особенности данного варианта. Это обстоятельство связано с тем, что подавляющее большинство БДТ (в том числе все БДТ в настоящей выборке) имеет один или несколько активных метаболитов (например, нордиазепам, оксазепам, темазепам и др. для диазепама), характеризующихся различным транквилизирующим потенциалом и профилем, фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами. Явление значительного увеличения концентрации активных метаболитов исходного БДТ, подчас превышающих концентрацию последнего при длительном приеме, позволяет любой длительный прием БДТ (за исключением оксазепама, темазепама и некоторых других) квалифицировать как политранквилизирующий с фармакологической точки зрения..
   2. Пациенты, использующие БДТ в сочетании с психотропными препаратами активирующего действия (антидепрессанты, нейролептики, стимуляторы, ноотропы) – комбинированная модель приема (40%). Использовались сочетания БДТ с антидепрессантами (имипрамин – 17,1%, флуоксетин – 11,4%), с нейролептиками – 31,5%. Также 5,7% больных сочетали прием БДТ с ноотропами (энцефабол, пирацетам) и психостимуляторами (сиднокарб).
   3. Пациенты с применением БДТ в сочетании с психотропными препаратами седативного действия – полисубстантная модель приема (17,1%). Использовались барбитураты в составе гипнотических средств (реладорм – 5,7%), успокоительных (валокордин – 5,7%) и обезболивающих препаратов (пенталгин – 5,7%).
   Обращает на себя внимание, что при комбинированной и полисубстантной моделях применения БДТ было характерно наращивание суточных дозировок препаратов других фармакологических классов до высокотерапевтических: пирацетама до 3000 мг/сут, сиднокарба до 50 мг/сут, клозапина до 300 мг/сут, имипрамина до 300 мг/сут.
   Анализ дозировок БДТ, используемых изучаемыми больными, проводили с использованием стандартной методики, предусматривающей применение показателей диазепамового эквивалента для каждого принимаемого БДТ. В случае совместного использования нескольких БДТ их дозировку в пересчете на эквивалентную диазепаму дозу суммировали.
   Начальные суточные дозировки БДТ, применяемые больными, злоупотребляющими этими препаратами, находились в диапазоне от 2,5 до 60 мг/сут в диазепамовом эквиваленте (среднее 18 мг/сут). На момент обследования текущие дозировки находились в диапазоне от 10 до 210 мг/сут (среднее 67,4 мг/сут). Таким образом, дозы БДТ за время течения заболевания повысились в среднем на 49,4 мг/сут.
   Если рассматривать уровень доз БДТ в соответствии с рекомендациями, приводимыми в современных руководствах, то дозировки, принимаемые больными в начальный период заболевания, в 85,7% случаев находились в терапевтическом спектре дозирования. Высокотерапевтические, субтоксические и токсические дозировки использовали лишь 14,3% больных. В то же время текущие дозировки в подавляющем большинстве случаев (85,7%) были высокотерапевтическими, субтоксическими или токсическими.
   Для анализа динамики суточных доз БДТ на всем протяжении их приема было введено понятие "средняя скорость эскалации доз", которая определялась отношением разницы текущей и начальной суточных дозировок к длительности приема БДТ в годах (мг в год).
   Среднюю скорость эскалации доз БДТ рассчитывали по формуле:
   V=B–C/A,
   где V – скорость эскалации доз БДТ, мг/сут за год; B – текущая суточная доза БДТ, мг/сут; C – начальная суточная доза БДТ, мг/сут; A – длительность приема БДТ в годах.
   Средняя скорость эскалации БДТ составляла 8,9 мг/сут за год для пациентов всей выборки.
   Для оценки скорости эскалации доз БДТ была применена следующая градация:
   • малая скорость эскалации: от 0 до 5 мг/сут за год отмечалась у 42,9% пациентов;
   • средняя скорость эскалации: от 6 до 10 мг/сут за год – у 25,7%;
   • высокая скорость эскалации: от 11 мг/сут за год и выше – у 31,4%.
   Таким образом, для изученных пациентов была характерна преимущественно низкая и высокая скорость эскалации доз БДТ.
   Учитывая важность показателя, отражающего скорость эскалации суточных доз БДТ, были изучены соотношения данного показателя с другими основными характеристиками исследуемой группы больных (длительность приема, ведущий диагноз, модель применения БДТ, личностные расстройства).
   Зависимость скорости эскалации доз БДТ от длительности их приема в изученной группе больных была обратной (большей длительности приема соответствовала меньшая скорость эскалации доз БДТ) и нелинейной (описывалась логарифмической функцией). Таким образом, разброс значений скорости наращивания дозировок БДТ в диапазоне длительности их приема от 0 до 10 лет был значительно больше, чем в диапазоне от 10 лет и выше.
   Изучение скорости эскалации доз БДТ в зависимости от ведущего диагноза показало, что у пациентов с тревожно-фобическими расстройствами скорость эскалации доз БДТ была преимущественно высокой, а у пациентов с соматоформными расстройствами – преимущественно средней. У пациентов с диагнозом шизофрении регистрировали весь диапазон значений скорости эскалации доз БДТ.
   Анализ скорости эскалации доз БДТ, характерной для пациентов с различными ЛР, указывает на большой разброс значений. Выявлены полярные значения для кластера С (длительный прием БДТ с невысокой скоростью эскалации дозировок) и кластера В (недлительный прием с высокой скоростью эскалации дозировок), и занимающего промежуточное значение кластера A (длительный прием БДТ с относительно невысокой средней скоростью эскалации дозировок).
   Анализ зависимости между скоростью эскалации доз БДТ и моделями их применения (монотранквилизирующая, политранквилизирующая, комбинированная и полисубстантная) показал, что применение только БДТ (монотранквилизирующая и политранквилизирующая модели) сопровождалось быстрым наращиванием дозировок. При присоединении к БДТ препаратов других фармакологических классов (полисубстантная и комбинированная модели) скорость наращивания дозировок снижалась.
   Таким образом, проведенный анализ различных показателей выборки позволил выявить ряд параметров, существенных для характеристики больных, злоупотребляющих БДТ, и отражающих различные варианты применения этих препаратов. К этим параметрам необходимо отнести: длительность приема БДТ, скорость эскалации суточных доз, модели применения БДТ, ведущий диагноз и личностный профиль пациентов. Выявленные корреляции позволили определить 3 основных варианта злоупотребления БДТ больными с непсихотическими психическими растройствами.   

Вариант 1: злоупотребления БДТ больными общепсихиатрической сети – компульсивный прием (60% обследованных)
   
В клинической картине доминировали ипохондрические нарушения, преимущественно в виде циркумскриптной ("ограниченной") ипохондрии сверхценного уровня в рамках шизофренического процесса (70%) или развития личности (30%). В структуре психопатологических расстройств, выявляемых у этих больных, на первый план выступали сенесталгические нарушения стереотипного характера, всегда ограничивающиеся областью определенного органа или топографической зоной. В одних случаях больные жаловались на "невыносимые" головные боли, в других – на "мучительные" боли в спине, позвоночнике, зубах. Больные были охвачены болезненными ощущениями, при этом отсутствовали признаки ипохондрического бреда – не отмечено разработки концепции какого-то определенного заболевания, стремления связать возникновение болезненных ощущений с чьим-то злым умыслом. Следует подчеркнуть, что стереотипизированные гомономные сенесталгические расстройства не сопровождались выраженными проявлениями вегетативной пароксизмальной или генерализованной тревоги. У пациентов данной группы преобладали ЛР эксцентрического кластера (A). Динамика клинических проявлений в этой группе больных заключалась в усилении интенсивности сенесталгий, которые начинали носить мучительный, непереносимый характер и приводили пациентов к приему БДТ для купирования болезненных ощущений с постепенной, но неуклонной эскалацией их дозировок. В качестве субъективной оценки причин приема БДТ превалировали следующие: "так спокойнее", "доктор прописал, значит, надо принимать". Критическая оценка приема была формальной: "принимать таблетки много лет плохо". В то же время попыток самостоятельной отмены препаратов не предпринималось. Длительность заболевания у пациентов этой группы составляла в среднем 6 лет. Такой же была средняя длительность приема БДТ (от 2 до 14 лет). Применение БДТ носило стереотипный характер в виде монотранквилизирующей модели приема БДТ. Суточные дозировки БДТ были высокотерапевтическими (в среднем на уровне 15 мг/сут в диазепамовом эквиваленте). Скорость эскалации доз в этой группе была средней или высокой (от 1,76 до 13,3 мг/сут за год; в среднем 9,5 мг/сут за год). Социодемографическая характеристика больных этой группы показала, что более двух третей пациентов этой группы составляли женщины (71,4%) и более половины пациентов этой группы характеризовались высокой степенью социальной адаптации (57% состояли в браке и 52% работали).   

Вариант 2: злоупотребления БДТ больными – модулирующий прием
   
Данную группу наблюдения составили 5,7% обследованных. Их состояние характеризовалось ипохондрическими нарушениями, протекающими по типу моральной ипохондрии сверхценно-бредового уровня в сочетании с истериформными и гипобулическими проявлениями в рамках психопатоподобной шизофрении. Свое болезненное состояние больные квалифицировали как "нервный срыв", "последствия длительных стрессов", "расстройство обмена" и тщательно следили за состоянием своего здоровья, посещали врачей разных специальностей, вели "дневники здоровья" с соответствующими записями о своем самочувствии, читали разнообразную медицинскую, в том числе психиатрическую, литературу. Сознание недостаточности своей психической жизни становилось у них предметом ипохондрического самонаблюдения с утрированной рефлексией на фоне нарастающего аутизма. Пациенты этой группы пробовали улучшить свое состояние при помощи различных режимов приема препаратов, диет, гимнастики, заимствуя их из разнообразных источников или разрабатывая самостоятельно. При этом на одном из этапов заболевания, когда у пациентов появлялась идея изменять свое психическое состояние с помощью лекарственных препаратов, они начинали принимать БДТ для "успокоения" и "расслабления", исходя из собственных соображений, варьируя дозировки препаратов. При нарастании гипобулических явлений со снижением эмоционального резонанса пациенты начинали добавлять к БДТ препараты стимулирующего спектра (сиднокарб, кофеин), своеобразно толкуя сведения об их "энергизирующем" действии. Назначение психостимуляторов пациентами в изученной выборке осуществлялось самостоятельно с целью купирования проявлений "поведенческой токсичности" БДТ. В ряде случаев с этой целью также использовались кофеинсодержащие напитки (кофе, "энергетические" напитки). Они самостоятельно разрабатывали схему приема препаратов седативного и стимулирующего действия для "модулирования" своего состояния таким образом, чтобы с помощью лекарственных средств "управлять" и "изменять" свое психическое и физическое состояние. Как правило, утром больные принимали стимулирующие препараты (сиднокарб, кофеин, ноотропы) для того, чтобы "ускорить мыслительные процессы", а впоследствии принимали препараты седативного действия – БДТ, седативные антидепрессанты, чтобы успокоиться, расслабиться, заснуть. Критики к своему состоянию и самостоятельной отмены препаратов не было. При предложении врача отменить терапию или сменить схему, разработанную пациентом, предпринимались попытки убедить лечащего врача в жизненной необходимости такой терапии с демонстрацией плохого самочувствия или осуществлялись попытки сменить лечащего врача. Коморбидная аффективная симптоматика была представлена персистирующими депрессивными нарушениями с преобладанием явлений патохарактерологической дистимии.
   В отличие от больных с компульсивным приемом БДТ с длительностью заболевания в среднем 6 лет в этой группе пациентов продолжительность болезни была от 11 до 17 лет и составляла в среднем 14 лет. Больные этой группы принимали БДТ в среднем 10,5 года (от 10 до 11 лет).
   Для этой группы больных были характерны комбинированная модель применения, которая включала антидепрессанты, ноотропы, стимуляторы, нейролептики, и полисубстантная модель применения БДТ. Суточные дозировки БДТ варьировали от субтерапевтических до субтоксических значений с преобладанием среднетерапевтических (от 0,5 до 80 мг/сут в диазепамовом эквиваленте). В отличие от первой группы скорость наращивания доз БДТ была неравномерной, волнообразной – от 0,5 до 9 мг/сут за год и составляла в среднем 4,9 мг/сут за год (малая скорость эскалации). Социодемографическая характеристика этой группы показала, что она представлена больными обоих полов в возрасте старше 40 лет. В отличие от больных с компульсивным приемом БДТ больные этой группы характеризовались более низкой социальной адаптацией: не работали, имели инвалидность 2-й группы, были одиноки.   

Вариант 3: злоупотребления БДТ больными – импульсивный прием
   
Данную группу наблюдений составили 34,3% обследованных. Их состояние характеризовалась выраженным полиморфизмом симптоматики в рамках психопатоподобного или неврозоподобного шизофренического процесса с отчетливыми изменениями личности по типу псевдоорганического дефекта с явлениями дисфории. Структура изменений личности в рассматриваемых случаях отличалась большой сложностью. Наряду со свойственными больным ипохондрическими расстройствами, протекающими в рамках эндогенного заболевания, астеническими изменениями и падением работоспособности, на первый план в клинической картине их состояний выступали грубые психопатоподобные проявления: эксплозивные дисфорические реакции, раздражительность, возбудимость, склонность к шаблонным истерическим реакциям. В клинической картине дефицитарных изменений личности наряду с резонерством, эгоцентризмом, эмоциональным обеднением появлялись отчетливо выраженные дисфорические расстройства: гиперчувствительность к любому внешнему раздражителю, чрезмерные ответные реакции, взрывчатость на фоне подавленного настроения и нередко жестокость в обращении с родными. На пике эмоционального напряжения при таких состояниях больные резко наращивали дозировки препаратов (иногда в 3–4 раза) с последующим их снижением, при этом на пике доз отмечались явления интоксикации БДТ: состояние опьянения, смазанная речь, шаткая походка, недержание эмоций. Облик больных дополняли с годами усиливающиеся чудачества, вязкость, назойливость, неряшливость, вычурность в одежде, а также нарушения внимания, памяти, осмысления – симптомы психоорганического синдрома. В отличие от ипохондрических проявлений у больных первой группы здесь не наблюдалось формирования выраженных сверхценных идей, а в отличие от больных второй группы – активной борьбы за здоровье необычными самодеятельными методами. Напротив, пациенты были скорее пассивны, безучастны, ориентированы на самощажение и надеялись лишь на врачей и лекарства. При этом стойко необратимо нарушалась их трудоспособность с переходом зачастую на инвалидность или элементарный механический труд.
   Длительность заболевания в этой группе больных составляла в среднем 12 лет. Больные этой группы принимали БДТ в среднем 9,8 года (от 4 до 23 лет). Для этой группы больных были характерны политранквилизирующая, полисубстантная и комбинированная модели применения БДТ. У 4 пациентов в анамнезе отмечено злоупотребление алкоголем с последующим переходом на прием БДТ. Суточные дозировки БДТ на момент обследования варьировали от высокотерапевтических до токсических значений (от 30 до 210 мг/сут в диазепамовом эквиваленте и в среднем находились на субтоксическом уровне 60–90 мг/сут в диазепамовом эквиваленте). Для пациентов этой группы в отличие от пациентов двух вышеописанных групп были характерны периодические эскалации суточных доз БДТ до субтоксических-токсических (суммарно до 210 мг/сут в диазепамовом эквиваленте). Скорость эскалации доз БДТ была высокой со средним значением 10 мг/сут за год (от 3 до 13 мг/сут за год). Социодемографическая характеристика этой группы больных показала, что около 60% пациентов этой группы составляли мужчины, 40% – женщины в возрасте старше 40 лет. По сравнению с пациентами предшествующих групп больные с импульсивным приемом БДТ характеризовались выраженной социальной дезадаптацией: только 25% пациентов этой группы больных имели семьи и работали, остальные 75% больных имели 2-ю группу инвалидности, не работали и были одиноки.
   Выделенные варианты злоупотребления БДТ больными общепсихиатрической сети отражают нарастание явлений социальной дезадаптации и нейротоксичности в ряду: компульсивный, модулирующий, импульсивный прием.

Литература
1. Аведисова А.С. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам. Психиатрия и психофармакотер. 1999; 1.
2. Аведисова А.С., Ястребов Д.В., Костычева Е.А., Михайлова О.А., Чеберда О.А. Фармакоэпидемиологический анализ амбулаторного назначения транквилизаторов группы бензодиазепина в психиатрических учреждениях. Рос. психиатрич. журн. 2005; 4.
3. Авруцкий Г.Я., Вовин Р.Я., Личко А.Е., Смулевич А.Б. Биологическая терапия психических заболеваний. Л.: Медицина, 1975.
4. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов. М.: Медицина, 1973.
5. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Транквилизаторы – производные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине. М., 1999.
6. МКБ-10. Классификация психических и поведенческих расстройств. СПб., 1994.
7. Кондратьев В.Ф., Клименко Т.В. Комплексная судебная нарколого-психиатрическая экспертиза. Комплексные судебно-психиатрические экспертизы: Пособие для врачей. Под ред. Т.Б.Дмитриевой, Б.В.Шостаковича. М.: ГНЦСиСП им. В.П.Сербского, 1996; с. 59–73.
8. Дмитриева Т.Б., Игонин А.Л., Клименко Т.В. и др. Зависимость от психоактивных веществ. Наркология. 2002; 9: 2–9.
9. American Psychiatric Assotiation. DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed). Washington DC, 1994.
10. Laux G, Konig W. Benzodiazepine abuse – findings from a German state mental hospital. Schweiz Rundsch Med Prax 1989; 4; 78 (27–28): 779–83.
11. Busto UE, Ruiz I, Busto M, Gacitua A. Benzodizepine use in Chile: impact of availability on use, abuse and dependence. J Clin Psychopharmacol 1996; 16 (5): 363–72.
12. Jiang Z, Guo H, Zhu Z, Wu Y. An epidemiological survey on use and abuse of antianxiety drugs among Beijing residents. Chin Med J 1996; 109 (10): 801–6.
13. Ross J, Darke S. The nature of bezodiazepine dependence among heroin users in Sidney, Australia. Addiction 2000; 95 (12): 1785–83.



В начало
/media/psycho/06_06/16.shtml :: Sunday, 04-Feb-2007 19:41:03 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster