Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 08/N 6/2006 ОТКРЫТАЯ ТРИБУНА

Что нужно знать о венлафаксине для его применения в клинической практике? (По материалам публикаций)


М.Ю.Дробижев

ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова

Современная классификация антидепрессантов (тимоаналептики) по их механизму действия (связанному с воздействием на обмен моноаминов) носит во многом условный характер. Дело в том, что воздействие любого тимоаналептика на обмен моноаминов существенно различается. Весьма иллюстративным примером указанной закономерности является венлафаксин. Этот антидепрессант относится к одной из наиболее динамично развивающихся групп тимоаналептиков - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Однако механизм действия венлафаксина отличает ряд уникальных особенностей [1]. В частности, это касается воздействия препарата на обмен моноаминов. Так, установлено, что в низких и средних дозах венлафаксин обеспечивает в первую очередь повышение уровня серотонина. В дальнейшем, по мере увеличения дозы антидепрессанта, увеличивается и концентрация норадреналина.
   Эта особенность механизма действия препарата связана с пространственной геометрией его молекулы. В идеале последняя должна как можно точнее совпадать (или быть комплементарной) с "точкой приложения" антидепрессанта - ферментом, обеспечивающим обратный захват серотонина или норадреналина. Лишь в этом случае указанные процессы будут стойко заблокированы. Соответственно открывается возможность для существенного увеличения концентрации моноаминов в головном мозге. Вместе с тем молекула венлафаксина по своей форме лучше всего "подходит" для ингибирования обратного захвата серотонина (рис. 1).
   В результате силы воздействия антидепрессанта на обмен серотонина и норадреналина характеризуются соотношением как 30 к 1 [2, 3]. Иными словами, в низких и средних дозах венлафаксин ведет себя скорее как селективный ингибитор обратного захвата серотонина - СИОЗС (рис. 2).
   Двойное действие венлафаксина (в отношении двух моноаминов) проявляется только в высоких дозах, когда он начинает более эффективно блокировать обратный захват норадреналина (рис. 3).
   Казалось бы, такая несбалансированность эффектов антидепрессанта должна препятствовать широкому использованию венлафаксина. Однако в реальности дело обстоит так, что указанные особенности механизма действия скорее добавляют препарату популярности, по крайней мере за рубежом. Например, поиск данных в базе Medline позволяет получить 664 ссылки на различные статьи, содержащие упоминание об этом антидепрессанте и появившиеся с 2004 по 2005 г. В чем же причины указанного явления?
   Возможно, это связано с тем, что венлафаксин благодаря описанным особенностям действия представляет собой по сути не один, а два препарата. В низких и средних дозах (до 225 мг/сут) он может использоваться как СИОЗС в амбулаторной и стационарной практике. Соответственно этот антидепрессант находит свое применение при лечении не только легких и среднетяжелых депрессий, но при различных тревожно-фобических расстройствах. Во всяком случае, сообщается об эффективности венлафаксина при лечении генерализованного тревожного [4], посттравматического стрессового, панического расстройств [5], а также социофобии [6].
   В более высоких дозах венлафаксин "превращается" в настоящий СИОЗСН и его эффективность существенно возрастает [7]. В частности, показано, что клинические эффекты рассматриваемого антидепрессанта в наибольшей мере приближаются к свойствам трициклических антидепрессантов (ТЦА) при реализации стратегии быстрого наращивания дозировок за пределы рекомендованных средних (225 мг/сут) [8]. Так, в исследовании немецких авторов [9] продемонстрировано, что повышение дозы венлафаксина за 5 дней до 375 мг/сут существенным образом ускоряет и интенсифицирует терапевтическую активность препарата при лечении тяжелых эндогенных депрессий. Причем в этой ситуации венлафаксин продемонстрировал не только равную эффективность с антидепрессантом из группы ТЦА (имипрамин), но и даже более быстрое (на 7 дней) начало тимолептического действия. Предлагается также использовать рассматриваемый препарат в суточных дозах 400-600 мг для лечения тяжелых эндогенных депрессий в условиях стационара [10].
   Заметим, однако, что столь многообещающие возможности использования венлафаксина (как в амбулаторной практике, так и стационаре) сопряжены с необходимостью точного титрования доз. Однако и эта особенность антидепрессанта может идти ему на пользу, если принять во внимание длительный опыт работы практикующих психиатров с ТЦА. Действительно, при использовании этих достаточно часто применяющихся тимоаналептиков практически всегда приходится прибегать к подбору дозы. И хотя эта процедура требует времени, она уже стала привычной как для психиатров, так и для их пациентов и нередко рассматривается в качестве важного этапа психофармакотерапии.
   Другая проблема, связанная с механизмом действия венлафаксина, - необходимость принимать во внимание дозозависимый характер побочных эффектов. Очевидно, что в низких и средних дозах у этого антидепрессанта будут преобладать неблагоприятные явления, свойственные СИОЗС: тошнота, снижение аппетита, рвота, зевота, нарушения эякуляции/оргазма, импотенция и др. (см. таблицу).
   Следует, однако, отметить, что частота этих неблагоприятных явлений не столь уже велика, за исключением, быть может, тошноты.
   В высоких дозах будут превалировать побочные эффекты, связанные с увеличением содержания в ЦНС норадреналина: повышение артериального давления (АД), тахикардия, сухость во рту, инсомния, нервозность, ажитация. Во всяком случае, установлено, что повышенное диастолическое АД (по троекратному измерению, свидетельствующему о превышении уровня в 89 мм рт. ст., не менее чем на 10 мм рт. ст. от первоначального уровня) отмечается у 3% больных, получавших препарат в дозе менее 100 мг/сут, у 5% при дозировке 101-200 мг/сут, у 7% при дозе 201-300 мг/сут и у 13% в дозировке, превышающей 300 мг/сут [11]. Причем средний уровень подъема АД достигает 10-15 мм рт. ст. Сообщается также о случаях развития на фоне приема высоких доз этого препарата синусовой тахикардии, представляющей собой правильный синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 100-180 уд/мин, которую относят к наиболее распространенным и потенциально опасным побочным эффектам, особенно у больных ИБС, не получающих терапии b-адреноблокаторами Последние могут эффективно купировать не только синусовую тахикардию, но и повышение АД. [12].

Наиболее распространенные побочные эффекты венлафаксина, отмеченные при его приеме чаще, чем при использовании плацебо, в ходе клинических испытаний препарата (http://www.librarium.ru/showarticle. php?id=8093)

Побочные эффекты Венлафаксин (n=1033), % Плацебо (n=609), %
Организм в целом    
астения 12 6
озноб 3 -
Сердечно-сосудистая система
повышение артериального 2 -
давления/гипертензия    
тахикардия 2 -
Кожа
потливость 12 3
Желудочно-кишечный тракт
тошнота 37 11
запор 15 7
анорексия 11 2
рвота 6 2
Нервная система
сонливость 23 9
сухость во рту 22 11
головокружение 19 7
инсомния 18 10
нервозность 13 6
тремор 5 1
ажитация 2 -
Дыхательная система
зевота 3 -
Органы чувств
затуманивание зрения 6 2
извращение вкуса 2 -
тиннит 2 -
мидриаз 2 -
Мочеполовая система
нарушение эякуляции/оргазма 12 -
импотенция 6 -
нарушение мочеиспускания 2 -

 

 

Рис. 3. В высоких дозах венлафаксин эффективно ингибирует обратный захват норадреналина.

 

Рис. 4. Результаты исследования биоэквивалентности Эфевелона и Эффексора.


   Наконец, определенное неудобство для практикующих врачей может представлять тот факт, что "двойственность" механизма действия венлафаксина существенно затрудняет определение его принадлежности к тимоаналептикам стимулирующего или седативного действия. Между тем эта схема (несмотря на ее достаточно спорный характер) пользуется определенной популярностью как за рубежом, так и у отечественных психиатров. В частности, известный американский психофармаколог S.Stahl [1] описывает эти эффекты в качестве вторичных фармакологических свойств антидепрессантов, которые могут реализоваться в виде как прямого терапевтического действия, так и побочных эффектов, нередко не только маскирующих положительную динамику, но и такой динамике препятствующих. Использует рассматриваемую классификацию и английский автор S.Bazire [13], который упоминает активирующий и седативный эффекты антидепрессантов при детализации их побочных эффектов. Наконец, в отечественный практике чрезвычайно широко распространено мнение о том, что предпочтительным объектом психофармакологического воздействия антидепрессантов-стимуляторов оказываются депрессии с преобладанием явлений идеаторного и моторного торможения, а антидепрессантов-седатиков - тревожные депрессии [8, 14].
   Возвращаясь к венлафаксину, укажем, что в силу сложности рассматриваемой задачи некоторые отечественные психофармакологи относят этот препарат к антидепрессантам со сбалансированным действием [2]. Между тем анализ побочных действий препарата (см. таблицу) позволяет уточнить, что по крайней мере в пределах рекомендуемого терапевтического диапазона суточных доз (75-375 мг) преобладают седативные свойства тимоаналептика. Об этом свидетельствует и возможность использования венлафаксина в рассматриваемых дозировках для лечения тревожно-фобических расстройств [5]. Наконец, требуются дальнейшие исследования для возможной переоценки свойств препарата в более высоких суточных дозах.
   Завершая характеристику свойств венлафаксина, отметим, что на момент написания этой статьи в аптечной сети этот антидепрессант присутствует в виде различных дженериков. Одним из них является Эфевелон. Этот препарат отличают улучшения облегчающие прием медикаментозного средства (специальное пленочное покрытие Opadry), а также доступность данных о его биоэквалентности оригинальному антидепрессанту (Эффексор). В частности, в работе выполненной в Канаде (Монреаль, провинция Квебек), в апреле 2003 г. исследовательским центром MDS Pharma Services, было показано, что Эфевелон в дозе 37,5 мг полностью эквивалентен соответствующей дозировке Эффексора (рис. 4).
   Представленные данные открывают широкие возможности в плане применения Эфевелона в амбулаторной и стационарной практике.

Литература
1. Видаль специалист. Справочник "Неврология и Психиатрия" М.: АстраФармСервис, 2004, 672С.
2. Справочное руководство по психофармакологическим средствам и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России. Издание 2-е, переработанное./Под ред. С.Н. Мосолова. - М.: "Издательство Бином", 2004. -304С.
3. Bazire S. Psychotropic drug directory 2002. Bath Press, Bath - 340P
4. Benkert O, Grunder G, Wetzel H, Hackett D. A randomized, double-blind comparison of a rapidly escalating dose of venlafaxine and imipramine in inpatients with major depression and melancholia. J Psychiatr Res. 1996 Nov-Dec;30(6):441-51.
5. Charlier C, Pinto E, Ansseau M, Plomteux G. Venlafaxine: the relationship between dose, plasma concentration and clinical response in depressive patients. J Psychopharmacol. 2002 Dec;16(4):369-72.
6. Combes A, Peytavin G, Theron D. Conduction disturbances associated with venlafaxine. Ann Intern Med 2001 Jan 16;134(2):166-75.
7. Effexor Online, - Venlafaxine Hcl - RxList Monographs http://www.mentalhealth.com/drug/p30-e02.html
8. Katzman M. Venlafaxine in the treatment of anxiety disorders. Expert Rev Neurother. 2004 May;4(3):371-81.
9. Mbaya P. Safety and efficacy of high dose of venlafaxine XL in treatment resistant major depression. Hum Psychopharmacol. 2002 Oct;17(7):335-9.
10. Muller JE, Koen L, Seedat S, Stein DJ.Social anxiety disorder: current treatment recommendations. CNS Drugs. 2005;19(5):377-91.
11. Rechlin T. Effects of psychopharmacologic therapy on heart rate variation Nervenarzt. 1995 Sep;66(9):678-85.
12. Schmitt R, Gazalle FK, Lima MS, Cunha A, Souza J, Kapczinski F. The efficacy of antidepressants for generalized anxiety disorder: a systematic review and meta-analysis. Rev Bras Psiquiatr. 2005 Mar;27(1):18-24.
13. Stahl S.M. Essential psychopharmacology of depression and bipolar disorder. Cambridge, Cambridge university press, 2000, 175P.
14. Stahl SM, Grady MM, Moret C, Briley M. SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants. CNS Spectr. 2005 Sep;10(9):732-47.
15. Wong DT, Bymaster FP. Dual serotonin and noradrenaline uptake inhibitor class of antidepressants potential for greater efficacy or just hype? Prog Drug Res. 2002;58:169-222.



В начало
/media/psycho/06_06/37.shtml :: Sunday, 04-Feb-2007 19:42:02 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster