Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 08/N 6/2006 В ФОКУСЕ

Перспективы генетики и фармакогенетики в психиатрии (часть I)*


А.М.Балашов

Московский НИИ психиатрии Росздрава

*Начало статьи см. на с. 3.

Введение
   
Иногда предпринимаются попытки каким-нибудь образом описать взаимоотношения разных составляющих механизмов психической патологии с использованием основной научной методологии "синтеза и анализа". Синтез в ряде случаев приводит к тому, что отдельными авторами публикуются численные показатели вклада наследственного фактора в формирование отдельных заболеваний. Например, в работах самого последнего времени в отношении шизофрении значимость генетических причин обозначают величинами вплоть до 80% [1], а при аффективной патологии до 40-50% [2]. Ничего, кроме чувства глубокого неудовлетворения, подобные оценки не вызывают, поскольку дизайн таких исследований основан на эпидемиологической методологии, которая позволяет уверенно сравнивать частоты встречаемости того или иного признака (фенотипа) в субпопуляциях. Однако этот подход не является адекватным для сравнения внутригрупповых показателей, следовательно, публикуемые цифры являются не более чем впечатлением авторов, имеют неопределенную научную ценность и не могут служить основой для дальнейших патогенетических построений. Сегодняшние успехи молекулярной генетики позволяют по-новому взглянуть на этиопатогенетические, терапевтические, типологические и другие аспекты многих заболеваний.
   В качестве примера рассмотрим эволюцию взглядов на "классическую" наследственную патологию - фенилкетонурию. Сравнительно давно исследователям и практикующим врачам известно, что данная патология возникает из-за генетического дефекта фермента фенилаланин-гидроксилазы, кодируемого одним геном и катализирующего превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин. Казалось бы, очень простая для понимания ситуация: один ген - один дефект - одно заболевание. Подобная патогенетическая схема существовала в течение длительного времени, однако сегодня представления в значительной степени усложнились. Оказалось, что клинически одинаковая картина наблюдается при различных поражениях одного и того же гена [3]. К настоящему времени насчитывается 12 генетических вариантов фенилкетонурии [4], что нашло свое отражение не только в появлении дифференциальной молекулярной диагностики этого заболевания [5], но и разработке дифференцированных терапевтических подходов [6].
   Нетрудно представить, что если столь сложна ситуация с "моногенным" заболеванием, то в случае полигенного характера наследования патологических фенотипических проявлений положение выглядит совсем малоперспективным для практического применения. Полигенное детерминирование предрасположенности к психической патологии не подлежит сомнению [7, 8], но значит ли это, что молекулярно-генетические подходы к диагностике и лечению душевных болезней - перспектива отдаленного будущего, невозможная для использования сегодня? Ответ должен быть дан отрицательный. С привлечением методологии анализа для редукции числа перспективных для исследования генов не только возможно, но и желательно объективизировать лечебно-диагностическую работу в психиатрии. Иллюстрацией этого постулата призван служить настоящий обзор.   

Генетика и геномика психических заболеваний
   
Как исходные попытки прямого определения генных вариаций, так и современное состояние молекулярно-генетических исследований самым тесным образом связаны с успехами в сфере развития исследовательских технологий. Когда полтора десятилетия назад стало возможным распространить относительно дешевую методологию полимеразной цепной реакции на рутинные исследования, на фоне успешного завершения проекта "Геном человека" появились сотни работ, посвященных выяснению генетико-этиологических причин различных заболеваний.
   В психиатрии внимание научных коллективов прежде всего было привлечено к "патогенетически значимым" моноаминовым медиаторным системам. Однако полученные данные имели парадоксальный характер. Количество генов-кандидатов на маркеры психических заболеваний среди компонентов моноаминовых систем ничтожно мало (табл. 1, 2), результаты часто имеют конфликтный характер, а математически обусловленная связь при положительных данных на несколько порядков менее значима, чем для иных маркеров. Например, для вариантов генов, кодирующих дофаминовый D3-рецептор или моноаминоксидазу (МАО), показана ассоциация с шизофреноподобными расстройствами, которая описывается с достоверностью p=0,05-0,01, тогда как для дистробревинсвязывающего белка p=0,0001, а для некоторых других хромосомных локусов p=10-7-10-9.
   Подробное описание генетики моноаминовых систем при психической патологии выходит за рамки настоящей статьи; здесь можно лишь констатировать, что методология анализа не привела к генетическому подтверждению господствующих сегодня патогенетических построений. Следует полагать, что достижения молекулярной генетики обусловливают применение синтетического подхода с целью создания более адекватных построений, описывающих как патогенез душевных заболеваний, так и закономерности работы ЦНС в физиологических условиях.
   Практическим последствием в общем смысле негативных результатов об этиологической значимости моноаминовых систем явилось то обстоятельство, что последующий поиск генетических маркеров утратил целенаправленный характер и трансформировался в более или менее случайный процесс. Можно констатировать, что сегодня генетика психических расстройств находится на стадии накопления фактического материала, осмыслить который еще только предстоит. Но это задача иной научной отрасли - геномики, позволяющей учитывать взаимовлияние различного генетического материала, распределенного по всему геному.

Таблица 1. Распределение по геному человека генетического материала, связанного с психозами

Хромосома Количество локусов Некоторые известные гены-кандидаты
1 9 DISC1 - "нарушаемый при шизофрении"; низкоаффинный рецептор для IgG; белки теплового шока Са2+-зависимый К+-канал низкой проводимости
2 6 Глутамат-декарбоксилаза GAD67; малат-дегидрогеназа 1 (MDH1)
3 5 Дофаминовый D3-рецептор
4 3 ?
5 7 Субъединицы ГАМКА-рецептора a1, a6, b2, g2
Супрессор опухолей
6 6 Дистробревинсвязывающий белок-1; фактор a некроза опухолей; ингибитор
    связывания диазепама DBI; Mn2+-супероксиддисмутаза
7 2 ?
8 2 Белок-2, родственный дигидропиримидиназе (коллапсин)
9 4 ?
10 4 ?
11 4 Триптофан-гидроксилаза
12 2 Триптофан-гидроксилаза (изоформа 2)
13 3 PCDH8 - протокадгерин-8, регулятор синаптических функций в гиппокампе
14 1 ?
15 4 Никотиновый рецептор a7; мускариновый рецептор М5; гексозаминидаза А
16 1 Гаптоглобин
17 2 Ретиноидиндуцируемый ген-1 (RAI1)
18 2 НАДН2-убихинон-оксидоредуктаза; миоинозитол-монофосфатаза (IMPA2)
19 - -
20 1 ?
21 - -
22 3 Катехол-О-метил-трансфераза; сульфотрансфераза-4А1; рецептор-b интерлейкина 2
X 4 НОРА - коактиватор нуклеарных рецепторов; МАО-А; МАО-В
Y - -
Примечание. Учитывались все диагностические категории рубрики F2 МКБ-10. Здесь и в табл. 2: приведены совокупные результаты, полученные в исследованиях разного дизайна; не включены маркеры, общие для шизофрении и аффективных расстройств. Данные не ранжированы в отношении выраженности связи генетического параметра с патологией.

Таблица 2. Распределение по геному человека генетического материала, связанного с биполярными расстройствами

Хромосома Количество локусов Некоторые известные гены-кандидаты
1 2 ?
2 4 ?
3 3 ?
4 4 ?
5 5 Переносчик дофамина
6 3 ?
7 2 ?
8 3 Тироглобулин; потенциалзависимый К+-канал; аденилатциклаза ADCY8
9 3 ?
10 3 ?
11 3 Тирозин-гидроксилаза; фактор роста нервов BDNF
12 1 Пуриновый рецептор P2RX7 фактор транскрипции RFX4
13 2 ?
14 3 ГТФ-циклогидролаза-1; киназа АКТ1, активирующая Li+-каскад
15 1 Копереносчик К+ (КСС3)
16 2 Фосфогликолат-фосфатаза
17 2 ?
18 3 Рецептор кортикотропина; субъединица a G-белка
19 - -
20 1 Субъединица Sa G-белка
21 1 ЕНОС1 (Epilepsy, Holoprosencephaly Candidate1)
22 1 G-белок-рецептор киназа 3
X 5 Гипоксантин-фосфорибозил-трансфераза
Y - -
Примечание. Учитывались все диагностические категории раздела F31 МКБ-10.

   Цель геномных исследований в прикладных медицинских отраслях заключается в полной характеристике "патологического" генома с обнаружением валидных генетических параметров, позволяющих объективизировать диагностический и лечебный процесс, а также выявлять группы риска и создать предпосылки новой генной терапевтической технологии. В основе геномных разработок лежит скрининговая методология. Как следует из изложенного, стратегический подход к изучению патологии не различается с успешно примененным для решения задач программы "Геном человека", однако тактика научного поиска имеет существенные различия.
   Во-первых, в рамках одной нозологической формы может наблюдаться множественность "патологических" генотипов, установление и типология которых потребует значительной аналитической работы. Во-вторых, выявление генетических коррелятов в значительной степени зависит от разделения испытуемых на подгруппы в соответствии с диагностическими критериями, в настоящее время не всегда четко определяемыми. В-третьих, собственно скриниговый подход в данном случае претерпевает определенные изменения: декларированная выше "случайность" поиска имеет смысл при рассмотрении вопроса с позиций психиатрии, но не генетики. В рамках анализа генома поиск маркеров подчиняется исследовательской логике, не связан с простым перебором тестируемых генов и направлен на сужение круга потенциальных мишеней. В-четвертых, следует отдавать отчет в том, что наличие "патологического" генотипа у психически здорового испытуемого не предопределяет формирование заболевания, а лишь указывает на его повышенный риск и не вынуждает врача на немедленную терапевтическую реакцию, а фиксирует внимание на потенциальном пациенте, для которого требуется разработка оптимальных профилактических мероприятий. В-пятых, в случае успешного завершения проекта практическое использование его результатов будет ограничено в соответствии с морально-этическими установками, которые обсуждаются в разделе "Заключение" настоящей публикации.
   Тем не менее необходимо заключить, что альтернативы геномным исследованиям для выяснения генетической предрасположенности к психической патологии сегодня не существует.   

Частная генетика психических заболеваний
   Генетика шизофрении и родственных болезней

   Шизофрения как одно из основных заболеваний, входящих в "большую психиатрию", достаточно часто использовалась в качестве модели для генетического обоснования патологического процесса. С учетом полигенного характера наследования шизофрении именно для нее наиболее значимо показаны геномные исследования по сравнению с ординарными генетическими. На практике так и происходит, хотя при анализе расстройств психотического спектра имеется в виду парадигма, согласно которой в основе типологии шизофреноподобных расстройств лежат некоторые количественные (но не качественные) составляющие [9]. Хотя в молекулярных исследованиях отмечен общий перекрест, сегодня нельзя с определенностью утверждать, что специфический генетический компонент для шизофрении и шизоаффективного расстройства идентичен.
   В рамках настоящей статьи достаточно сослаться на авторитетную работу большой группы авторов, которые предприняли метаанализ 20 геномных исследований, опубликованных в литературе [10]. Эта работа отличается высоким научно ориентированным уровнем, и ее выводы могут восприниматься как обоснованные. Анализ более 1000 повторяющихся случаев для каждого из определявшихся показателей указывает, что наиболее вероятными кандидатами на роль генетических маркеров шизофрении могут выступать участки хромосом 2q, 5q, 3p, 11q, 6p, 1q, 22q, 8p, 20q, 14p, демонстрирующие четкую математическую связь с патологическим процессом. Достоверность ассоциации хромосомы 2q Хромосома представляет собой вытянутое палочковидное образование, разделенное коротким суженным участком (центромером) на 2 неравные части - теломер, или плечо. Короткое плечо обозначается буквой "p", длинное - "q"; написание "2q" означает локализацию генетического материала на длинном плече 2-й хромосомы.

с формированием заболевания оценивается величиной p<0,000417. Менее выражена, но достоверна значимость хромосом 16q, 18q, 10p, 15q, 6q, 17q. Общее количество доменов, описанных в метаанализе C.M.Lewis, во всех указанных хромосомах, для которых показана локализация генетического материала, связанного с шизофренией, равно 31, хотя наиболее предпочтительных - 12.
   Всего к настоящему времени выявлено достаточное число генов, демонстрирующих более или менее доказанную связь с шизофренией и шизофреноподобными расстройствами. Их распределение по хромосомам человека приведено в табл. 1, при этом учитывались только участки, ассоциированные именно с эндогенной психотической патологией и не дающие перекрест с иными психиатрическими нозологиями.
   Обратим внимание на один из генов-кандидатов, локализованный в хромосоме 1. DISC (Disrupted In Schizophrenia) - ген, нарушенный при шизофрении. Уже само название подчеркивает его вовлеченность в этиологию заболевания. Впервые этот ген был картирован [11] в исследовании, проведенном на основании выявленной мутации в 4 поколениях семьи, члены которой страдали шизофренией. Суть мутации состоит в транслокации генетического материала между локусами хромосом 1q42.1 и 11q14.3. Двойная спираль на указанном фрагменте хромосомы 1 содержит 2 антипараллельных, частично перекрывающихся гена DISC1 и DISC2. Размер гена DISC1 оценивается в 300 тыс. оснований. В дальнейшем было установлено, что как минимум 4 варианта гена с нарушениями между экзонами 1 и 9 ассоциированы с шизофренией и шизоаффективным расстройством [12]. Популяционное исследование позволило уточнить, что для гена DISC1 характерна высокая степень связи не только с шизофренией, но и с биполярными расстройствами [13].
   Еще один пример: в локусе 6p22.3 Короткое плечо 6-й хромосомы, локус 22.3. расположен ген дистробревинсвязывающего белка (dystrobrevin-binding protein, DTNBP1) размером 140 тыс. оснований, который эволюционно весьма консервативен Консервативность в генетическом контексте означает относительную независимость функции белка от структуры кодирующего его гена. и в значительной степени определяет вторичную спиральную структуру всего участка этой хромосомы [14]. Было выявлено не менее 17 вариантов этого гена, квалифицируемых как однонуклеотидная замена (single nucleotide polymorphism, SNP), однако их связь с болезненными проявлениями была неодинаковой. Выраженной ассоциации между исследованными генетическими особенностями и психопатологией не наблюдалось, если во внимание принимались все пациенты с диагнозами D1-D9 по классификации DSM-III-R. Вместе с тем при сужении обследуемой группы до D1-D5 (шизофрения, шизоаффективные расстройства, простая шизофрения, шизотипическое расстройство личности и все иные неаффективные психотические расстройства) выявлялись определенные закономерности, в частности в отношении локусов P1333, P1635, P1655 В использованной здесь классификации Р означает короткое плечо, а цифры - порядковый номер основания (пары оснований) от центромера.. Более того, все пациенты подгруппы D1-D2 (шизофрения, шизоаффективные расстройства, простая шизофрения) характеризовались наличием не менее 3 из исследованных полиморфизмов гена DTNBP1 [15].
   В отличие от гена DTNBP1, кодирующего белок, чья патогенетическая (но не этиологическая) значимость для психопатологии сегодня неясна, более ортодоксальный результат был получен большой группой исследователей в отношении гена G72 [16]. В работе принимали участие канадские, французские и российские ученые из НЦПЗ РАМН. Целью исследования было картирование участка хромосомы 13q34, который, как полагают, может быть связан с шизофренией, на предмет наличия SNP-полиморфизмов. Обнаружены различия в генетическом материале между хромосомами пациентов и здоровых испытуемых. Среди 191 выявленного полиморфизма особое внимание уделялось двум перекрывающимся генам G72 и G30. Ген G72 способен к экспрессии в головном мозге человека, а кодируемый им белок известен под наименованием "153-аа". Эксперименты с трансфекцией этим геном дрожжевых клеток позволили идентифицировать наличие ферментной активности и уточнить функцию белка, который оказался оксидазой D-аминокислот. В ЦНС этот фермент метаболизирует D-серин, наряду с глицином являющийся мощным аллостерическим активатором глутаматных рецепторов НМДА-типа [17]. У больных шизофренией в структуре ДНК, кодирующей оксидазу D-аминокислот, выявлено 4 маркера. Возможно, что генетические аномалии этого фермента у пациентов обусловливают повышенную активацию НМДА-рецепторов, приводя к формированию заболевания. Необходимо отметить наличие некоторых различий в результатах, полученных разными группами, которые, возможно, имеют отношение к генетическим особенностям больных шизофренией разных национальностей, однако этот аспект в работе не исследовался.
   Молекулярно-генетические исследования при шизофрении в значительном количестве представлены в литературе, в том числе русскоязычной. В ограниченном семейном исследовании было установлено, что полиморфный маркер Taq1A (но не Taq1B) гена дофаминового D2-рецептора демонстрирует формальную ассоциацию с эндогенными психозами [18]. Локализация маркера в нетранслируемой части гена указывает на возможность существования более сложных механизмов связи этой генетической особенности с патологией. Данные требуют уточнения еще и потому, что впоследствии было установлено, что находящийся на расстоянии 9,5 тыс. оснований к 3'-концу от гена D2-рецептора маркер Taq1A входит в кодируемую область гена белка, ныне известного как "Х-киназа", с невыясненными функциями [19].
   Более тонкая закономерность обнаружена при изучении дофаминового D3-рецептора. В частности, хотя мутация в 9-м положении с заменой серина на глицин не связана с шизофренией, частота гомозиготного гаплотипа глицин-глицин была значительно выше у больных женщин, характеризуя относительный риск заболевания коэффициентом 9 [20]. Ассоциация дофаминового D4-рецептора с расстройствами шизофренического спектра была еще менее определенной [21].
   Таким образом, суммируя результаты геномных исследований при шизофреноподобных расстройствах, можно заключить:
   • этиология шизофрении и родственных ей заболеваний имеет генетическую природу, в ее контроле принимает участие множество генов подчас с не выясненными сегодня функциями;
   • ассоциация разных генов с психотической симптоматикой характеризуется разной степенью связанности;
   • с большой долей вероятности этиология шизофрении не связана с генетическими особенностями компонентов моноаминовых медиаторных систем;
   • очевидно, что геномные исследования, направленные на выяснение взаимосвязи шизофрении с сочетаниями генной "патологии", позволят установить наиболее надежные маркеры заболевания.   

Генетика аффективных расстройств
   
Считается общепринятым, что аффективные расстройства представляют собой мультифакториальные заболевания с умеренно выраженным наследственным радикалом. Семейные и близнецовые эпидемиологические исследования предполагают, что наибольший риск для аффективной патологии по сравнению с таковым в общей популяции сохраняется для членов семей пациентов с ранним началом и/или повторными эпизодами при большой депрессии [22].
   Вопросы, связанные с классификацией психических расстройств, постоянно дискутируются в литературе. Например, типология аффективной патологии основывается на факторах времени и клинически оправданной регистрации униполярной-биполярной симптоматики. Обобщающий взгляд на этот вопрос, до сих пор весьма распространенный, состоит в том, что биполярное расстройство и большая депрессия рассматриваются в единой системе координат: выраженности и подверженности заболеванию, дополнительно требующих определенного сочетания генетических и внешних факторов риска [23]. Подобная гипотеза подразумевает, что 2 "патогенных" фенотипа различаются лишь указанными категориями и характеризуются: биполярное расстройство - более патологический (выраженный), но менее распространенный подтип, а большая депрессия демонстрирует обратные соотношения.
   Однако при сохранении основной парадигмы - существование перекрывания этиологических факторов - указанные взгляды подвергаются в настоящее время существенной ревизии вследствие накопления новых данных молекулярной генетики. Применив методологию структурных уравнений в близнецовых исследованиях, P.McGuffin и соавт. [24] показали, что, хотя существует определенный перекрест генетических этиологических факторов для 2 "главных" аффективных расстройств, маниакальная составляющая требует наличия дополнительного набора "неблагоприятных" генов.   

Генетика униполярных расстройств
   
В доступной литературе имеется единственная публикация [25], в которой суммированы результаты клинико-генетических эпидемиологических наблюдений, в значительном количестве представленных в различных источниках. Обстоятельно рассмотрев полученные другими исследователями результаты, авторы предприняли попытку их метаанализа с целью ответить на 3 вопроса:
   • в какой степени большая депрессия является семейной патологией;
   • каков вклад наследственных факторов и внешних воздействий в этиологию этого заболевания;
   • имеются ли клинические особенности большой депрессии, позволяющие предсказывать "семейность" заболевания у данного пациента.
   Предваряя описание полученных результатов, можно предположить, что размытость исследовательских подходов в определенной степени объясняет известную противоречивость некоторых данных литературы. Использовав достаточно строгие критерии включения в метаанализ отдельных исследований, в том числе их обоснованность принципами доказательной медицины, авторы констатировали, что большая часть публикаций не отвечает высказанным требованиям. Для оценки было отобрано всего 5 публикаций, касающихся клинического изучения семейной отягощенности, которые дали в совокупности следующие результаты. Для родственников пациентов первой степени риск заболеваемости большой депрессией достаточно высок и математически может быть выражен показателями: c2=97,7, p<0,00005. Для иных аффективных расстройств аналогичные характеристики составляли: c2=3,75; p=0,053. Гипотеза о гомогенном характере наследственных связей между пациентами и их родственниками не нашла подтверждения. Вместе с тем метаанализ дает основания для строгого предположения о семейном характере большой депрессии с мультфакториальным наследственным компонентом.
   Клинические эпидемиологические исследования, позволяя сделать заключение о значимости семейного фактора в формировании большой депрессии, не дают возможности дифференцировать собственно генетические и внешние причины. Популяционные исследования с привлечением в качестве объекта близнецовых пар и приемных детей, напротив, предоставляют подобную информацию. Однако ни одна из работ, выполненных на приемных детях, не отвечала критериям включения в метаанализ PF.Sullivan в основном из-за косвенной диагностики заболевания, в том числе часто используемая оппонентами "биологических" взглядов на психическую патологию публикация R.J.Cadoret и соавт. [26]. Таким образом, метаанализ показал, что в литературе отсутствуют доказательные работы подобного рода.
   Около 10 работ, в которых использовался близнецовый метод, отвечали условиям рассматриваемого метаанализа. Принципиально они могут быть дифференцированы на данные, полученные в сообществе, и клинические случаи. Анализ показывает, что внешние воздействия (система родительского воспитания, социально-экономическое положение или качество окружающей среды и т.д.), если их представляется возможным квалифицировать как этиологические, сильно варьируют и проявляют выраженную индивидуальную специфичность. Это подразумевает значительные трудности в объединении и совокупном рассмотрении результатов отдельных наблюдений. Поэтому авторы метаанализа делают осторожное заключение: "если [этиологическая] значимость этих эффектов [внешних воздействий] вообще отлична от нуля, то она очень мала и не превышает 5%".
   Исходя из семейных, в том числе близнецовых, клинико-эпидемиологических исследований, вклад наследственного фактора для аффективной патологии в литературе оценивается как 80% для биполярного расстройства [24, 27], 40-70% для большой депрессии (в зависимости от строгости применяемых критериев) [28], 40-50% для тревожных расстройств [29]. Следует настороженно относиться к подобным оценкам по причинам, указанным выше.
   Для изучения генетических маркеров при аффективной патологии в настоящее время развиваются несколько глобальных программ: "Генетика возвратной ранней депрессии" (Genetics of Recurrent Early-Onset Depression; GenRED) [30], "Геном человека" (Human Genome Project) [31], "Генетические и внешние причины эмоциональных состояний у родственников" (Genetic and Environmental Nature of Emotional States in Siblings, GENESiS) [32] и др.
   В программе GenRED, предусматривающей сканирование генома, осуществляется начальная фаза исследований родственников первой степени. Средний возраст обследуемых составил 31 год для пробандов Пробанд - лицо, по отношению к которому в конкретном случае рассматриваются родственные отношения. и 41 год для других родственников, при этом начало заболевания (большая депрессия) соответствовало 18,5 года, а среднее количество депрессивных эпизодов в анамнезе - 7,3. Значимые отличия от контрольных образцов были обнаружены в хромосоме 15q, и ассоциировались с доменами 15q25.3-26.2. Никаких иных маркеров установлено не было.
   Вероятно, главная проблема при поиске генов-маркеров связана с не во всех случаях оправданным предположением, что кандидаты обязательно должны отражать изменение функций систем, считающихся патогенетическими. Отсюда то внимание, которое уделяется генам, кодирующим белки, являющиеся составными частями медиаторных систем, особенно систем-мишеней для действия психофармакологических средств. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании на добровольцах были изучены здоровые эутимные мужчины 18-30 лет с семейной отягощенностью аффективными расстройствами или без нее. В качестве воздействия использовали однодневную диету, дефицитную по триптофану. При этом регистрируемый в крови уровень аминокислоты снижался на 89% через 5 ч после процедуры. На этом фоне у 1/3 субъектов с семейной отягощенностью (и ни у одного без аффективного анамнеза у родственников) наблюдалось снижение настроения по шкале Profile of Mood States depression scale на 10 пунктов и более. Авторами сделан вывод о том, что семейная отягощенность депрессивными расстройствами ассоциирована с генетическими изменениями в серотониновой системе или метаболизме серотонина [33].
   В дальнейшем в прямых молекулярно-генетических исследованиях было установлено, что полиморфизмы генов серотониновых рецепторов 5-НТ [34], 5-НТ [35] и 5-НТ [36] не связаны с большой депрессией. Несколько отличные результаты изложены в работе K.Yamada и соавт. [37], которые изучали возможную ассоциацию с большой депрессией тандемных генов, локализованных в хромосоме 11q23.2 и кодирующих серотониновые 5-НТ- и 5-НТ-рецепторы. Тогда как результаты в отношении 5-НТ-рецепторов имели отрицательный характер, из 29 исследовавшихся SNP-полиморфизмов в структуре гена 5-НТ-рецептора обнаружен лишь один, который проявил некоторую взаимосвязь с большой депрессией только у женщин.
   В условиях одного исследования проверяли, но не выявили влияния на депрессию генов серотониновых рецепторов (5-НТ2C, 5-НТ1D, 5-НТ), МАО-В, однако обнаружилась связь с триптофан-гидроксилазой 1-го типа (ТРН-1) [38]. Это наблюдение было подтверждено позднее [39] и опровергнуто данными, полученными в корейской популяции [40]. Другой изофермент триптофан-гидроксилазы - ТРН-2 вовсе не был связан с депрессией [41].
   При большой депрессии биохимически выявляется снижение содержания в головном мозге переносчика серотонина (5-НТТ) [42], что обеспечивает естественный интерес исследователей к гену, кодирующему этот белок. Один из основных полиморфизмов, известный под кодом SLC6A4, который, как предполагается, может иметь функциональную значимость для 5-НТТ, описывается как присутствие (длинная L-аллель) или отсутствие (короткая S-аллель) фрагмента, состоящего из 44 пар оснований, в промотерной области гена. Высказывается мнение, что эффект аллелей промотера 5-НТТ на формирование депрессивных симптомов может реализоваться опосредованно в процессе развития мозга, но не прямо на синтез переносчика во взрослом состоянии [43]. Было обнаружено, что гомозиготность по отсутствию указанного фрагмента (короткая аллель, SS-гаплотип) ассоциирована как с большой депрессией, так и с генерализованной тревогой. Более того, эта генетическая особенность может обеспечивать увеличение чувствительности к депрессиогенным стрессовым стимулам [44]. С другой стороны, был получен отрицательный результат в отношении ассоциации S-аллели с униполярной, биполярной депрессией и расстройствами личности по сравнению с контролем в исследовании лиц с суицидальными попытками [45].
   В некоторых клинических вариантах депрессии закономерно чаще наблюдается наличие S-аллели в гомозиготном и гетерозиготном состоянии, например у пациентов пожилого возраста с депрессивными симптомами, развившимися после перелома шейки бедра [46] или инсульта [47]. При исследовании психически здоровых испытуемых, демонстрирующих субклинический уровень депрессивных проявлений по шкале самооценки Zung SDS, обнаружена связь выраженности аффективных симптомов с наличием S-аллели [48]. Хотя и предполагается, что S-аллель может иметь отношение к этиологии депрессий и даже определяется достоверность различий при частотном анализе, абсолютные значения не производят соответствующего впечатления: этот генетический вариант встречается в 45,5% у пациентов с большой депрессией против 39,9% в здоровой популяции [49]. Более того, не обнаружено ассоциаций S-аллели с депрессией в исследовании [50], авторы которого выявили возможную значимость иного полиморфизма некодируемой области 5-НТТ - вариабельного числа тандемных повторов в интроне 2.
   Факторный анализ психопатологических проявлений наиболее тяжелого и второго по тяжести депрессивных эпизодов в исследовании родственных пар позволил заключить, что оптимальное решение задачи о наличии этиологических вариантов аффективной патологии существует при 4 действующих факторах, минимум 3 из которых имеют выраженный наследственный характер [51].
   Ограниченное количество генетических этиологических факторов выявляется во многих исследованиях. В качестве примера рассмотрим работу, выполненную в США в штате Юта [52]. Выбор данной популяции, по общегеномным характеристикам близкой к североевропейскому типу [53], для изучения не случаен. Значительную долю населения штата составляют мормоны, религиозные убеждения которых не допускают употребления кофе, алкоголя, табака, кроме того, их семьи более велики по сравнению со средним составом в США; эти обстоятельства позволяют предполагать возможность получения относительно "чистых" результатов при репрезентативном семейном анализе [54]. Авторы подробно изучили ассоциацию генетического материала 12-й хромосомы с большой депрессией, оценив также частотность исследуемых генотипов в семьях больных с большой депрессией. Всего оценивали состояние 628 маркеров у 1890 испытуемых из 110 отягощенных семей. Установлена значимая связь (p<0,00003) маркера D12S1300 с депрессией у мужчин; вариант совместной значимости указанного маркера и близлежащего D12S1706 был еще более выражен (p<0,0000007). У женщин подобной закономерности не выявлено.
   Несколько отличные результаты описаны при изучении более тонких клинических дифференциаций аффективной патологии. Возвратная большая депрессия с ранним началом считается строго зависящей от семейного фактора. Полагают, что не менее 16 аллелей Аллель - один из нескольких альтернативных вариантов гена в данном локусе. могут быть ассоциированы с этим заболеванием. В частности, мутация (аллель 124-bp) в гене D2-рецептора (серин в локусе 2944) встречается в 3 раза чаще и вызывает в 4,5 раза больший риск развития заболевания у женщин с семейной отягощенностью по сравнению с контролем; у мужчин зависимости нет [55].
   При оценке тревожной депрессии высказывается мнение о сходной генетической детерминации как депрессивной, так и тревожной компоненты [32]. Иными словами, авторы рассматривают данную патологию как отдельное от других аффективных проявлений расстройство, имеющее наследственный характер. Использовав для генотипирования более 2,5 тыс. испытуемых, в том числе около 300 родственных пар, исследователи вышеупомянутой программы GENESiS установили, что среди изученных 408 потенциальных маркеров лишь 2 проявляют связь с тревожной депрессией. Это локусы хромосомы 1p в районе маркера D1S2892 и 6р вблизи D6S1610. Функциональная значимость указанных областей недетерминирована.
   Приведенные факты свидетельствуют о недостатке научных фактов для четких выводов о вкладе конкретных генетических образований в этиологию униполярных расстройств, хотя собственно феномен наследственности аффективной патологии сомнению не подвергается.   

Окончание статьи  см. в следующем номере

Литература
1. Hirvonen J, van Erp TG, Huttunen J et al. Increased caudate dopamine D2 receptor availability as a genetic marker for schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2005; 62 (4): 371-8.
2. Philibert R, Caspers K, Langbehn D et al. The association of the D2S2944 124 bp allele with recurrent early onset major depressive disorder in women. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2003; 121 (1): 39-43.
3. Kerruish NJ, Robertson SP. Newborn screening: new developments, new dilemmas. J Med Ethics 2005; 31 (7): 393-8.
4. Kim SW, Jung J, Oh HJ et al. Structural and functional analyses of mutations of the human phenylalanine hydroxylase gene. Clin Chim Acta 2006; 365 (1-2): 279-87.
5. Gjetting T, Romstad A, Haavik J et al. A phenylalanine hydroxylase amino acid polymorphism with implications for molecular diagnostics. Mol Genet Metab 2001; 73 (3): 280-4.
6. Trefz FK, Scheible D, Frauendienst-Egger G et al. Long-term treatment of patients with mild and classical phenylketonuria by tetrahydrobiopterin. Mol Genet Metab 2005; 86 (Suppl. 1): S75-S80.
7. Keltner NL. Genomic influences on schizophrenia-related neurotransmitter systems. J Nurs Scholarsh 2005; 37 (4): 322-8.
8. Prathikanti S, Weinberger DR. Psychiatric genetics--the new era: genetic research and some clinical implications. Br Med Bull 2005; 19 (73-74): 107-22.
9. Cardno AG, Rijdsdijk FV, Sham PC. A twin study of genetic relationships between psychotic symptoms. Am J Psychiatry 2002; 159: 539-45.
10. Lewis CM, Levinson DF, Wise LH et al. (53 автора) Genome Scan Meta-Analysis of Schizophrenia and Bipolar Disorder, Part II: Schizophrenia. Am J Hum Genet 2003; 73 (1): 34-48.
11. Millar JK, Christie S, Anderson S et al. Genomic structure and localisation within a linkage hotspot of Disrupted In Schizophrenia 1, a gene disrupted by a translocation segregating with schizophrenia. Mol Psychiatry 2001; 6 (2): 173-8.
12. Hodgkinson CA, Goldman D, Jaeger J et al. Disrupted in schizophrenia 1 (DISC1): association with schizophrenia, schizoaffective disorder, and bipolar disorder. Am J Hum Genet 2004; 75 (5): 862-72.
13. Hamshere ML, Bennett P, Williams N et al. Genomewide linkage scan in schizoaffective disorder: significant evidence for linkage at 1q42 close to DISC1, and suggestive evidence at 22q11 and 19p13. Arch Gen Psychiatry 2005; 62 (10): 1081-8.
14. Burkhard P, Stetefeld J, Strelkov SV. Coiled coils: a highly versatile protein folding motif. Trends Cell Biol 2001; 11: 82-8.
15. Straub RE, Jiang Y, MacLean CJ et al. Genetic Variation in the 6p22.3 Gene DTNBP1, the Human Ortholog of the Mouse Dysbindin Gene, Is Associated with Schizophrenia. Am J Hum Genet 2002; 71 (2): 337-48.
16. Chumakov I, Blumenfeld M, Guerassimenko O et al. (63 автора) Genetic and physiological data implicating the new human gene G72 and the gene for d-amino acid oxidase in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99 (21): 13675-80.
17. Балашов А.М. Эндогенные аллостерические регуляторы рецепторов. Успехи физиол. наук. 2004; 35 (2): 73-91.
18. Голимбет В.Е., Аксенова М.Г., Носиков В.В. и др. Анализ сцепления локусов Taq1A и Taq1B гена дофаминового рецептора D2 с шизофренией у больных и их сиблингов. Журн. неврол. психиат. 2002; 102 (4): 43-4.
19. Dubertret C, Gouya L, Hanoun N et al. The 3' region of the DRD2 gene is involved in genetic susceptibility to schizophrenia. Schizophr Res 2004; 67 (1): 75-85.
20. Аксенова М.Г., Шестакова Ю.Н., Абрамова Л.И. и соавт. Изучение полиморфизма Ser9Gly гена дофаминового рецептора D3 у больных шизофренией из русской популяции. Журн. неврол. психиатр. 2004; 104 (10): 57-61.
21. Голимбет В.Е., Гриценко И.К., Алфимова М.В. и др. Полиморфизм гена рецептора дофамина DRD4 и его связь с расстройствами шизофренического спектра и психологическими особенностями больных. Журн. неврол. психиат. 2005; 105 (9): 42-7.
22. Levinson DF, Zubenko GS, Crowe RR et al. Genetics of recurrent early-onset depression (GenRED): design and preliminary clinical characteristics of a repository sample for genetic linkage studies. Am J Med Genet 2003; 119B: 118-30.
23. Gershon ES, Hamovit J, Guroff JJ. A family study of schizoaffective, bipolar I, bipolar II, unipolar, and normal control probands. Arch Gen Psychiatry 1982; 39: 1157-67.
24. McGuffin P, Rijdsdijk F, Andrew M. The heritability of bipolar affective disorder and the genetic relationship to unipolar depression. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 497-502.
25. Sullivan PF, Neale MC, Kendler KS. Genetic Epidemiology of Major Depression: Review and Meta-Analysis. Am J Psychiatry 2000; 157: 1552-62.
26. Cadoret RJ, O'Gorman TW, Heywood E, Troughton E. Genetic and environmental factors in major depression. J Affect Disord 1985; 9: 155-64.
27. McGuffin P, Southwick L. Fifty years of the double helix and its impact on psychiatry. Aust NZ J Psychiatry 2003; 37 (6): 657-61.
28. Kendler KS, Neale MC, Kessler RC. The lifetime history of major depression in women. Reliability of diagnosis and heritability. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 863-70.
29. Eley TC, Collier D, McGuffin P. Anxiety and eating disorders. In: P.McGuffin, M.J.Owen, I.I.Gottesman (eds.) Psychiatric Genetics and Genomics 2002; p. 303-40.
30. Holmans P, Zubenko GS, Crowe RR et al. Genomewide Significant Linkage to Recurrent, Early-Onset Major Depressive Disorder on Chromosome 15q. Am J Hum Genet 2004; 74 (6): 1154-67.
31. Craddock N, Jones J. Genetics of bipolar disorder. J Med Genet 1999; 36: 585-94.
32. Nash MW, Huezo-Diaz P, Williamson RJ et al. Genome-wide linkage analysis of a composite index of neuroticism and mood-related scales in extreme selected sibships. Human Molecular Genetics 2004; 13 (19): 2173-82.
33. Benkelfat C, Ellenbogen MA, Dean P et al. Mood-lowering effect of tryptophan depletion. Enhanced susceptibility in young men at genetic risk for major affective disorders. Arch Gen Psychiatry 1994; 51 (9): 687-97.
34. Huang YY, Grailhe R, Arango V et al. Relationship of psychopathology to the human serotonin1B genotype and receptor binding kinetics in postmortem brain tissue. Neuropsychopharmacol 1999; 21 (2): 238-46.
35. Khait VD, Huang YY, Zalsman G et al. Association of serotonin 5-HT2A receptor binding and the T102C polymorphism in depressed and healthy Caucasian subjects. Neuropsychopharmacol 2005; 30 (1): 166-72.
36. Frisch A, Postilnick D, Rockah R et al. Association of unipolar major depressive disorder with genes of the serotonergic and dopaminergic pathways. Mol Psychiatry 1999; 4 (4): 389-92.
37. Yamada K, Hattori E, Iwayama Y et al. Distinguishable haplotype blocks in the HTR3A and HTR3B region in the Japanese reveal evidence of association of HTR3B with female major depression. Biol Psychiatry 2006; 60 (2): 192-201.
38. Nash MW, Sugden K, Huezo-Diaz P et al. Association analysis of monoamine genes with measures of depression and anxiety in a selected community sample of siblings. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2005; 135 (1): 33-7.
39. Gizatullin R, Zaboli G, J_nsson EG et al. Haplotype analysis reveals tryptophan hydroxylase (TPH) 1 gene variants associated with major depression. Biol Psychiatry 2006; 59 (4): 295-300.
40. Ham BJ, Lee MS, Lee HJ et al. No association between the tryptophan hydroxylase gene polymorphism and major depressive disorders and antidepressant response in a Korean population. Psychiatr Genet 2005; 15 (4): 299-301.
41. Garriock HA, Allen JJ, Delgado P. et al. Lack of association of TPH2 exon XI polymorphisms with major depression and treatment resistance. Mol Psychiatry 2005; 10 (11): 976-7.
42. Mann JJ, Huang YY, Underwood MD et al. A serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HTTLPR) and prefrontal cortical binding in major depression and suicide. Arch Gen Psychiatry 2000; 57 (8): 729-38.
43. Parsey RV, Hastings RS, Oquendo MA et al. Effect of a triallelic functional polymorphism of the serotonin-transporter-linked promoter region on expression of serotonin transporter in the human brain. Am J Psychiatry 2006; 163 (1): 48-51.
44. Kendler KS, Kuhn JW, Vittum J et al. The interaction of stressful life events and a serotonin transporter polymorphism in the prediction of episodes of major depression: a replication. Arch Gen Psychiatry 2005; 62 (5): 529-35.
45. Rujescu D, Giegling I, Sato T, Moeller HJ. A polymorphism in the promoter of the serotonin transporter gene is not associated with suicidal behavior. Psychiatr Genet 2001; 11 (3): 169-72.
46. Lenze EJ, Munin MC, Ferrell RE et al. Association of the serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) genotype with depression in elderly persons after hip fracture. Am J Geriatr Psychiatry 2005; 13 (5): 428-32.
47. Ramasubbu R, Tobias R, Buchan AM, Bech-Hansen NT. Serotonin transporter gene promoter region polymorphism associated with poststroke major depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2006; 18 (1): 96-9.
48. Gonda X, Juhasz G, Laszik A et al. Subthreshold depression is linked to the functional polymorphism of the 5HT transporter gene. J Affect Disord 2005; 87 (2-3): 291-7.
49. Hoefgen B, Schulze TG, Ohlraun S et al. The power of sample size and homogenous sampling: Association between the 5-HTTLPR serotonin transporter polymorphism and major depressive disorder. Biol Psychiatry 2005; 57 (3): 247-51.
50. Bozina N, Mihaljevic-Peles A, Sagud M et al. Serotonin transporter polymorphism in Croatian patients with major depressive disorder. Psychiatr Danub 2006; 18 (1-2): 83-9.
51. Korszun A, Moskvina V, Brewster S. Familiality of symptom dimensions in depression. Arch Gen Psychiatry 2004; 6: 468-74.
52. Abkevich V, Comp NJ, Hensel CH et al. Predisposition Locus for Major Depression at chromosome 12q22-12q23.2. Am J Hum Genet 2003; 73 (6): 1271-81.
53. McLellan T, Jorde LB, Skolnick MH. Genetic distances between the Utah Mormons and related populations. Am J Hum Genet 1984; 36: 836-57.
54. Spak L, Spak F, Allebeck P. Alcoholism and depression in a Swedish female population: co-morbidity and risk factors. Acta Psychiatr Scand 2000; 102: 44-51.
55. Zubenko GS, Hughes III HB, Stiffler JS et al. D2S2944 identifies a likely susceptibility locus for recurrent, early-onset, major depression in women. Mol Psychiatry 2002; 7 (5): 460-7.
56. Segurado R, Detera-Wadleigh SD, Levinson DF et al. Genome Scan Meta-Analysis of Schizophrenia and Bipolar Disorder, Part III: Bipolar Disorder. Am J Hum Genet 2003; 73 (1): 49-62.
57. Vincent JB, Masellis M, Lawrence J. Genetic association analysis of serotonin system genes in bipolar affective disorder. Am J Psychiatry 1999; 156: 136-8.
58. Ewald H, Flint T, Degn B et al. A functional variant of the serotonin transporter gene in families with bipolar affective disorder. J Affect Disord 1998; 48 (2-3): 135-44.
59. Kirov G, Murphy KC, Arranz MJ. Low activity allele of catechol-O-methyltransferase gene associated with rapid cycling bipolar disorder. Mol Psychiatry 1998; 3: 342-5.
60. Madden PAF, Heath AC, Rosenthal NE, Martin NG. Seasonal changes in mood and behavior - the role of genetic factors. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 47-55.
61. Jones IR, McCandless F, Morey J et al. Molecular genetic approaches to puerperal psychosis. Am J Med Genet 1998; 81: 544.
62. Kane JM. Pharmacological treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry 1999; 46: 396-1408.
63. Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA. Kaplan and Sadock's Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences and Clinical Psychiatry, 7th ed. Baltimore; Williams & Wilkins, 1994.
64. Malhotra AK, Murphy GM, Kennedy JL. Pharmacogenetics of Psychotropic Drug Response. Am J Psychiatry 2004; 161: 780-96.
65. Berrettini W. Psychiatric pharmacogenetics: a developing science. Neuropsychopharmacology 2002; 26: 128-9.
66. Angst J. Antidepressiver effect und genetische faktoren. Arzneimittelforschung 1964; 14: 496-500.
67. O'Reilly RL, Bogue L, Singh SM. Pharmacogenetic response to antidepressants in a multi-case family with affective disorder. Biol Psychiatry 1994; 36: 467-71.
68. Franchini L, Serretti A, Gasperini M, Smeraldi E. Familial concordance of fluvoxamine response as a tool for differentiating mood disorder pedigrees. J Psychiatr Res 1998; 32: 255-9.
69. DeLisi LE, Dauphinais D. Neuroleptic responsiveness in siblings concordant for schizophrenia (letter). Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 477.
70. Vojvoda D, Grimmell K, Sernyak M et al. Monozygotic twins concordant for response to clozapine (letter). Lancet 1996; 347: 61.
71. DePaulo JRJr, Simpson SG. Therapeutic and genetic prospects of an atypical affective disorder. J Clin Psychopharmacol 1987; 7 (Suppl. 6): 50S-54S.
72. Smeraldi E, Zanardi R, Benedetti F et al. Polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine. Mol Psychiatry 1998; 3: 508-11.
73. Pollock BG, Ferrell RE, Mulsant BH et al. Allelic variation in the serotonin transporter promoter affects onset of paroxetine treatment response in late-life depression. Neuropsychopharmacol 2000; 23: 587-90.
74. Kim DK, Lim SW, Lee S et al. Serotonin transporter gene polymorphism and antidepressant response. Neuroreport 2000; 11: 215-9.
75. Yoshida K, Ito K, Sato K et al. Influence of the serotonin transporter gene-linked polymorphic region on the antidepressant response to fluvoxamine in Japanese depressed patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; 26: 383-6.
76. Serretti A, Zanardi R, Rossini D et al. Influence of tryptophan hydroxylase and serotonin transporter genes on fluvoxamine antidepressant activity. Mol Psychiatry 2001; 6: 586-92.
77. Licinio J, O'Kirwan F, Irizarry K et al. Association of a corticotropin-releasing hormone receptor 1 haplotype and antidepressant treatment response in Mexican-Americans. Mol Psychiatry 2004; 9 (12): 1075-82.
78. Zill P, Baghai TC, Zwanzger P et al. Evidence for an association between a G-protein beta3-gene variant with depression and response to antidepressant treatment. Neuroreport 2000; 11: 1893-7.
79. Dalen P, Dahl ML, Ruiz ML et al. 10-Hydroxylation of nortriptyline in white persons with 0, 1, 2, 3, and 13 functional CYP2D6 genes. Clin Pharmacol Ther 1998; 63: 444-52.
80. Fukuda T, Yamamoto I, Nishida Y et al. Effect of the CYP2D6*10 genotype on venlafaxine pharmacokinetics in healthy adult volunteers. Br J Clin Pharmacol 1999; 47: 450-3.
81. Murphy GM, Kremer C, Rodrigues HE, Schatzberg AF. Pharmacogenetics of Antidepressant Medication Intolerance. Am J Psychiatry 2003; 160: 1830-5.
82. Yoon YR, Cha IJ, Shon JH et al. Relationship of paroxetine disposition to metoprolol metabolic ratio and CYP2D6*10 genotype of Korean subjects. Clin Pharmacol Ther 2000; 67: 567-76.
83. Ikeda A, Kato T. Biological predictors of lithium response in bipolar disorder. Psychiatry Clin Neurosci 2003; 57 (3): 243-50.
84. Serretti A, Lilli R, Lorenzi C et al. Dopamine receptor D2 and D4 genes, GABA(A) alpha-1 subunit genes and response to lithium prophylaxis in mood disorders. Psychiatry Res 1999; 87 (1): 7-19.
85. Dmitrzak-Weglarz M, Rybakowski JK, Suwalska A et al. Association studies of 5-HT2A and 5-HT2C serotonin receptor gene polymorphisms with prophylactic lithium response in bipolar patients. Pharmacol Rep 2005; 57 (6): 761-5.
86. Turecki G, Grof P, Cavazzoni P et al. MAOA: association and linkage studies with lithium responsive bipolar disorder. Psychiatr Genet 1999; 9 (1): 13-6.
87. Cavazzoni P, Alda M, Turecki G et al. Lithium-responsive affective disorders: no association with the tyrosine hydroxylase gene. Psychiatry Res 1996; 64 (2): 91-6.
88. Borsotto M, Cavarec L, Bouillot M et al. PP2A-Bgamma subunit and KCNQ2 K(+) channels in bipolar disorder. Pharmacogenomics J 2006; PMID 16733521.
89. Ramamoorthy S, Bauman AL, Moore KR et al. Antidepressant- and cocaine-sensitive human serotonin transporter: molecular cloning, expression, and chromosomal localization. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 2542-6.
89. Benedetti F, Serretti A, Pontiggia A et al. Long-term response to lithium salts in bipolar illness is influenced by the glycogen synthase kinase 3-beta-50 T/C SNP. Neurosci Lett 2005; 7 (376): 51-5.
90. Nishiguchi N, Breen G, Russ C et al. Association analysis of the glycogen synthase kinase-3beta gene in bipolar disorder. Neurosci Lett 2006; 394 (3): 243-5.
91. Dimitrova A, Milanova V, Krastev S et al. Association study of myo-inositol monophosphatase 2 (IMPA2) polymorphisms with bipolar affective disorder and response to lithium treatment. Pharmacogenomics J 2005; 5 (1): 35-41.
92. Washizuka S, Ikeda A, Kato N, Kato T. Possible relationship between mitochondrial DNA polymorphisms and lithium response in bipolar disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2003; 6 (4): 421-4.
93. Sch_fer M, Rujescu D, Giegling I et al. Association of Short-Term Response to Haloperidol Treatment With a Polymorphism in the Dopamine D2 Receptor Gene. Am J Psychiatry 2001; 158: 802-4.
94. Mata I, Arranz MJ, Lai T et al. The serotonergic system influences individual's response to risperidone. Am J Med Genet 2002; 114: 728.
95. Suzuki A, Kondo T, Mihara K et al. The -141C Ins/Del polymorphism in the dopamine D2 receptor gene promoter region is associated with anxiolytic and antidepressive effects during treatment with dopamine antagonists in schizophrenic patients. Pharmacogenetics 2001; 11: 545-50.
96. Lane H-Y, Chang Y-C, Chiu C-C et al. Association of Risperidone Treatment Response With a Polymorphism in the 5-HT2A Receptor Gene. Am J Psychiatry 2002; 159: 1593-5.
97. van Tol HH, Wu CM, Guan HC et al. Multiple dopamine D4 receptor variants in the human population. Nature 1992; 358: 149-52.
98. Kramer MS, Last B, Getson A et al. The effects of a selective D4 dopamine receptor antagonist (L-745,870) in acutely psychotic inpatients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry1997; 54: 567-72.
99. Murphy GMJr, Hollander SB, Rodrigues HE et al. Effects of the serotonin transporter gene promoter polymorphism on mirtazapine and paroxetine efficacy and adverse events in geriatric major depression. Arch Gen Psychiatry 2004; 61 (11): 1163-9.
100. Mundo E, Walker M, Cate T et al. The role of serotonin transporter protein gene in antidepressant-induced mania in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 539-44.
101. Masoliver E, Menoyo A, Perez V et al. Serotonin transporter linked promoter (polymorphism) in the serotonin transporter gene may be associated with antidepressant-induced mania in bipolar disorder. Psychiatr Genet 2006; 16 (1): 25-9.
102. Lerer B, Segman RH, Fangerau H et al. Pharmacogenetics of tardive dyskinesia. Combined analysis of 780 patients supports association with dopamine D3 receptor gene Ser9Gly polymorphism. Neuropsychopharmacol 2002; 27: 105-19.
103. Basile VS, Ozdemir V, Masellis M et al. A functional polymorphism of the cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) gene: association with tardive dyskinesia in schizophrenia. Mol Psychiatry 2000; 5: 410-7.
104. Reynolds GP, Zhang ZJ, Zhang XB. Association of antipsychotic drug-induced weight gain with a 5-HT2C receptor gene polymorphism. Lancet 2002; 359: 2086-7.
105. Souery D, Rivelli SK, Mendlewicz J. Molecular genetic and family studies in affective disorders: state of the art. J Affect Disord 2001; 62 (1-2): 45-55.
106. Jones IR, Kent L, Paul M, Craddock N. Clinical implications of psychiatric genetics in the new millennium - nightmare or nirvana?. Psychiatric Bulletin 2001; 25: 129-31.
107. Kinmonth AL, Reinhard J, Bobrow M. The new genetics: implications for clinical services in Britain and the United States. Br Med J 1998; 316: 767-70.
108. Cohen CB. Wrestling with the future: should we test children for adult-onset genetic conditions? Kennedy Inst Ethics J 1998; 8: 111-30.
109. Hoffman DE, Wulfsberg EA. Testing children for genetic predispositions: is it in their best interests? J Law Med Ethics 1995; 23: 331-44.
110. Jamison KR. Stigma of manic depression: a psychologist's view. Lancet 1998; 352: 1053.
111. Hanauske-Abel HM. Nuremberg doctors' trial not a slippery slope or sudden subversion: German medicine and National Socialism in 1933. Brit Med J 1996; 313: 1453-63.
112. Rose SPR. Neurogenetic determinism and the new euphenics. Br Med J 1998; 317: 1707-8.
113. Parens E, Asch A. The disability rights critique of prenatal genetic testing. Hastings Center Report 1999; 29 (Suppl.): S1-S22.
114. Wolf CR, Smith G, Smith RL. Pharmacogenetics. Br Med J 2000; 320: 987-90.



В начало
/media/psycho/06_06/4.shtml :: Sunday, 04-Feb-2007 19:42:24 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster