Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 08/N 6/2006 ОКНО В МИР

Повышение уровня пролактина при терапии антипсихотиками: механизмы действия и клинические последствия (реферат)


G.A.Maguire

США

Введение
   
Различия в механизмах действия антипсихотиков определяют различия в показателях эффективности и побочных эффектов этих препаратов. Применение антипсихотиков, не влияющих на уровни пролактина (побочный эффект, который может иметь серьезные клинические последствия независимо от длительности терапии) и не вызывающих моторных побочных эффектов, может сопровождаться повышением конечной эффективности лечения. Соответственно все 3 указанных фактора – эффективность, моторные нарушения и уровни пролактина – могут использоваться для классификации антипсихотиков.   

Пересмотр классификации антипсихотиков
   
Антипсихотики подразделяются на препараты прошлого и нового поколения. Для описания основных двух классов антипсихотиков используют термины типичный и атипичный. Препараты нового поколения, т.е. атипичные антипсихотики, которые характеризуются редуцированным риском моторных побочных эффектов, рекомендуются в качестве препаратов первого выбора.
   Однако атипичные антипсихотики различаются по показателям эффективности и безопасности: некоторые из них близки к типичным нейролептиками, другие значительно отличаются от них. В целях оптимизации систематики антипсихотиков авторы предлагают новую классификацию с подразделением их на 3 класса (табл. 1). В рамках этой классификации антипсихотики дифференцируются в соответствии с особенностями спектра эффективности, а также показателями риска моторных нарушений и изменений концентрации пролактина, т.е. основными клиническими эффектами, связанными с механизмами действия препаратов.
   В соответствии с данной классификацией предпочтительными являются препараты третьего поколения – клозапин, оланзапин и кветиапин. Эти антипсихотики обладают улучшенными показателями эффективности при минимальном риске развития экстрапирамидных симптомов (ЭПС) и отставленной дискинезии, а также не влияют на концентрацию пролактина. В отличие от других антипсихотиков эти препараты улучшают настроение и когнитивные функции (в отношении кветиапина, относительно нового препарата, необходимо дополнительное подтверждение).
   Названия категорий в новой классификации не связаны с хронологией появления антипсихотиков на рынке. Например, клозапин является первым атипичным антипсихотиком, но отнесен к препаратам третьего поколения в связи с особенностями профиля эффективности и безопасности.   

Механизмы действия антипсихотиков
   
Все три показателя, заложенные в основу классификации – эффективность, моторные нарушения и изменение уровней пролактина – обусловлены блокадой определенных дофаминергических путей в головном мозге (см. рисунок).
   Собственно антипсихотический эффект связан с блокадой мезолимбических дофаминовых путей, однако на сегодня нет ни одного препарата с селективным действием в этой области головного мозга. Тем не менее именно антипсихотики третьего класса – оланзапин, клозапин и кветиапин – обладают относительно специфичным мезолимбическим действием в отношении блокады дофамина. При их применении сохраняется активность тубероинфундибулярных и нигростриарных дофаминергических путей, что реализуется минимизацией риска моторных нарушений и повышения уровней пролактина.   

Риск ЭПС
   
По данным P.Seeman и T.Tallerico [2], риск развития ЭПС определяется степенью связывания антипсихотиков с рецепторами дофамина D2: чем прочнее такое связывание, тем тяжелее экстрапирамидные нарушения. Препараты третьего класса, не вызывающие выраженных ЭПС, значительно легче освобождают рецепторы D2 по сравнению с антипсихотиками других классов и в порядке убывания силы связывания располагаются следующим образом: оланзапин – клозапин – кветиапин.

Риск повышения пролактина
   
Без терапии антипсихотиками уровень пролактина у больных шизофренией не отличается от такового в общей популяции (вне периода лактации) и варьирует от 1 до 25 нг/л [3]. Применение типичных нейролептиков сопряжено с повышением уровня пролактина. В ряду доступных сегодня атипичных антипсихотиков максимально высокие показатели гиперпролактинемии выявляются при терапии рисперидоном (у женщин в предклимактерическом периоде, получающих рисперидон, зафиксировано повышение уровня пролактина до 100–200 нг/л). При использовании клозапина, кветиапина и оланзапина значимого увеличения содержания пролактина не наблюдается в результате щадящего действия на тубероинфундибулярный тракт. Кветиапин не влияет на уровень пролактина даже в максимальных рекомендуемых дозах [4]. Терапия оланзапином может сопровождаться небольшим и кратковременным (1-я неделя приема) повышением исходных показателей пролактина; в дальнейшем его концентрация спонтанно нормализуется [5].   

Последствия повышения уровня пролактина
   
Вопреки распространенной среди клиницистов тенденции игнорирования значимости гиперпролактинемии этот побочный эффект антипсихотиков может иметь серьезные социальные и медицинские последствия (табл. 2). Отчетливые симптомы гиперпролактинемии, как правило, развиваются при высоких плазменных концентрациях пролактина (более 30–60 нг/л) [6].
   Одним из важных клинических последствий индуцированной антипсихотиками гиперпролактинемии является депрессия. Связь гиперпролактинемии с депрессией может осуществляется за счет дефицита эстрогенов в условиях гиперпролактинемии, который обнаруживает сопряженность, в том числе с аффективными, когнитивными и другими психопатологическими расстройствами [7]. В соответствии с данными других исследователей, пролактин способен прямо влиять на настроение (независимо от изменения уровня эстрогенов). В результате исследования женщин с гиперпролактинемией R.Kellner и соавт. [8] обнаружили повышенные показатели депрессии, тревоги и враждебности.
   По данным современных исследований, антипсихотики третьего класса (клозапин, оланзапин и кветиапин) не имеют депрессогенных свойств (в противоположность стандартным нейролептикам) и обладают достоверно более выраженным антидепрессивным эффектом при лечении больных шизофренией, чем атипичные антипсихотики второго класса (рисперидон и др.). Одним из объяснений такого преимущества может быть щадящее влияние на секрецию пролактина, а также минимальный уровень ЭПС (еще один побочный эффект ряда антипсихотиков, сопряженный с депрессогенным действием).   

Механизмы действия антипсихотиков (адаптировано с разрешения P.Seeman и T.Tallerico [2]).

Таблица 1. Пересмотренная классификация антипсихотиков1

Антипсихотик Эффективность ЭПС/ПД (риск) Пролактин (уровень)
Первое поколение (галоперидол, хлорпромазин и др.) Только позитивные симптомы Высокий Повышение
Второе поколение (рисперидон, зипрасидон?) Позитивные и негативные симптомы Дозозависимый Повышение
Третье поколение (клозапин, оланзапин, кветиапин) Широкий спектр (для кветиапина окончательно не установлен) Низкий Без изменений
1Данные G.Maguire и C.Nemec [1]. ПД – поздняя дискинезия, ? – недостаток данных.

Таблица 2. Потенциальные клинические последствия гиперпролактинемии, связанной с антипсихотиками

Женщины Мужчины
Кратковременная терапия  
Менструальные расстройства Утрата либидо
Галакторея Нарушения эрекции
Набухание молочных желез Нарушения эякуляции
Половые дисфункции Снижение сперматогенеза
Бесплодие Гинекомастия
Длительная терапия  
Снижение плотности костной ткани Снижение плотности костной
вследствие относительного или ткани вследствие
абсолютного дефицита эстрогена относительного или абсолютного дефицита тестостерона
Сердечно-сосудистые заболевания? Сердечно-сосудистые
  заболевания?
Рак (молочной железы, эндометрия)? Депрессия?
Депрессия?  

 

Стратегии преодоления гиперпролактинемии, индуцированной антипсихотиками
   
Гиперпролактинемию можно редуцировать переводом на антипсихотик, не вызывающий повышения уровня пролактина. Показано, что замена галоперидола на оланзапин приводит к нормализации концентраций пролактина в крови пациентов [9].
   Другой, более гибкий, подход предусматривает применение пролактинснижающих медикаментов, если клиническая ситуация не позволяет полностью отменить антипсихотик, индуцирующий гиперпролактинемию. В качестве таких средств могут использоваться бромокриптин и перголид. Эти препараты способны купировать депрессивные симптомы и враждебность в послеродовом периоде [8], а также способствуют редукции депрессии у женщин с пролактинпродуцирующими опухолями (пролактиномы) [10]. Однако эффективность такого подхода в клинике пока не изучалась. Опубликовано только одно наблюдение успешного применения бромокриптина для купирования симптомов гиперпролактинемии (остеопороз, галакторея, аменорея) у 28-летней женщины с шизофренией, принимавшей в течение 7 лет стандартный нейролептик [11].   

Заключение
   
Гиперпролактинемия остается “скрытым” побочным эффектом ряда антипсихотиков. Пациенты редко сообщают о симптомах гиперпролактинемии самостоятельно. В ходе терапии антипсихотиками клиницист должен регулярно расспрашивать пациента с целью выявления симптомов галактореи и гинекомастии, депрессии и половых дисфункций. Гиперпролактинемия может иметь ряд серьезных клинических последствий, поэтому клиницистам необходимо учитывать риск отдаленных последствий повышения уровня пролактина в аспекте вреда здоровью больного, снижения комплаентности и развития депрессии.   

Литература
1. Maguire GA, Nemec C. A revised nomenclature of antipsychotic medications. CNS News: Special Report, Aug. 2–6, 2001.
2. Seeman P, Tallerico T. Antipsychotic drugs which elicit little or no parkin-sonism bind more loosely than dopamine to brain D2 receptors, yet occupy high levels of these receptors. Mol Psychiatry 1998; 3: 123–34.
3. Kuruvilla A, Srikrishna G, Peedicayil J et al. A study on serum prolactin levels in schizophrenia: correlation with positive and negative symptoms. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8: 177–9.
4. Arvanitis LA, Miller BG, and the Seroquel Trial 13 Study Group. Multiple fixed doses of Seroquel (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. Biol Psychiatry 1997; 42: 233–46.
5. Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ et al. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol 1997; 17: 407–18.
6. Arana GW. An overview of side effects caused by typical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2000; 61 (suppl. 8): 5–11.
7. Panay N, Studd JW. The psychotherapeutic effects of estrogens. Gynecol Endocrinol 1998; 12: 353–65.
8. Kellner R, Buckman MT, Fava M et al. Prolactin, aggression and hostility: a discussion of recent studies. Psychiatr Dev 1984; 2: 131–8.
9. David SR, Taylor CC, Kinon BJ et al. The effects of olanzapine, risperi-done, and haloperidol on plasma prolactin levels in patients with schizophrenia. Clin Ther 2000; 22: 1085–96.
10. Mattox JH, Buckman MT, Bernstein J et al. Dopamine agonists for reducing depression associated with hyperprolactinemia. J Reprod Med 1986; 31: 694–8.
11. Kartaginer J, Ataya K, Mercado A et al. Osteoporosis associated with neuroleptic treatment: a case report. J Reprod Med 1990; 35: 198–202.


J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl. 4]): 56–62



В начало
/media/psycho/06_06/75.shtml :: Sunday, 04-Feb-2007 19:43:46 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster