Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 1/2007 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ - ПРАКТИКЕ

Терапевтически резистентные депрессии: подходы к лечению


Г.Э.Мазо, М.В.Иванов

Отделение биологической терапии психических больных Санкт-Петербургского НИПНИ им. В.М.Бехтерева

Терапевтически резистентные депрессивные состояния - одна из наиболее часто встречающихся проблем в клинической практике. Современные клинические исследования демонстрируют, что лимит эффективности антидепрессивной монотерапии ограничен и не превышает 70% (J.Amsterdam, M.Hornig-Rohan, 1996). Таким образом, считается, что около 30% больных большой депрессией не поддаются лечению одним антидепрессантом, назначенным в адекватной дозе на период, достаточный для получения лечебного эффекта. (P.Cowen, 1998). По другим данным, только от 40 до 50% депрессивных пациентов, получающих терапию антидепрессантами, остаются на этой терапии и чувствительны к ней спустя 4-6 нед лечения (A.Nierenberg, 1990; M.Thase, A.Rush, 1995). Кроме того, в некоторых работах утверждается, что до 60% пациентов не достигают полной редукции депрессивной симптоматики в течение антидепрессивной терапии (M.Fava, 2003), а у 20% больных депрессивные симптомы сохраняются спустя 2 года приема терапии (M.Keller, P.Lavory, G.Klerman и соавт., 1984). Различия в оценке регистрации терапевтической резистентности, вероятнее всего, связаны с отсутствием единого подхода к диагностике этого состояния.
   В подавляющем большинстве контролируемых клинических исследований оценка терапевтической чувствительности проводится на основании данных редукции психометрических шкал. Терапия антидепрессантами является успешной в тех случаях, когда в течение первых    4 нед лечения происходит редукция тяжести симптомов от 40 до 50% (R.Prien, L.Curpenter, D.Kupfer, 1991). Но ремиссию можно регистрировать тогда, когда суммарный рейтинг, например при использовании шкалы депрессии Гамильтона, не превышает 5 баллов (R.Prien, L.Carpenter, D.Kupfer, 1991). При этом важной является оценка социального функционирования пациента, которое в процессе терапии должно возвратиться к доболезненному уровню (D.Bakish, 2001).
   Таким образом, в практике пациенты с остаточной депрессивной симптоматикой, следовательно, с затяжным течением депрессии и терапевтической резистентностью встречаются значительно чаще, чем в клинических исследованиях, и нуждаются в дополнительных лечебных воздействиях. Современные подходы к лечению терапевтически резистентных депрессивных состояний весьма разнообразны, что, вероятно, связано с клинической и биохимической гетерогенностью этих психопатологических нарушений.
   Одна из тактик ведения этой группы больных - наслоение нейролептиков на применяемый антидепрессант. Возможность использовать традиционные нейролептики чаще всего оценивается как ограниченная. Это связывают как с возможностью развития экстрапирамидных нарушений (D.Casey, 1993; D.Jeste, M.Caligiuri, 1993), так и с вероятностью депрессиогенной активности этих препаратов (M.Robertson, M.Trimble, 1982). Интерес представляет применение атипичных нейролептиков для оптимизации терапии резистентных депрессий. Для использования этой комбинации имеются следующие предпосылки:
   • антидепрессивная активность атипичных нейролептиков, обнаруженная при лечении больных шизофренией (G.Tollefson и соавт., 1994; Р.Я.Вовин, Г.Э.Мазо, М.В.Иванов и соавт., 2000);
   • успешное использование атипичных нейролептиков для терапии обсессивно-фобических (M.Atmaca, M.Kuloglu, 2002; G.Maina, U.Albert, S.Ziero, F.Bogetto, 2003) и сенесто-ипохондрических нарушений (А.В.Бурлаков, 2003), которые в ряде случаев определяют неадекватную терапевтическую чувствительность депрессий.
   Целью данной работы было изучение возможности оптимизации терапии резистентных депрессивных больных путем наслоения на проводимую антидепрессивную терапию антипсихотиков.   

Материалы и методы
   
Проведен анализ фрагмента базы данных терапии пациентов с депрессивными нарушениями, проходивших лечение в отделении биологической терапии психически больных. Согласно цели исследования в базе данных были отобраны пациенты, диагностированные в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (МКБ-10), получавшие в течение 4 нед терапию адекватными дозами одним из селективных серотонинергических антидепрессантов и вошедшие в группу нонреспондеров (снижение рейтинга по шкале депрессии Гамильтона менее 50%). Таким образом, все отобранные пациенты соответствовали первой стадии терапевтической резистентности (M.Thase, A.Rush, 1997). В дальнейшем все пациенты в зависимости от применяемой терапии были разделены на 3 группы:
   • группа 1 (n=32) - селективные серотонинергические антидепрессанты + традиционные нейролептики (трифтазин в дозах от 5 до 20 мг/сут, средняя доза 16,7 мг/сут);
   • группа 2 (n=28) - селективные серотонинергические антидепрессанты + сероквель (50-400 мг/сут, средняя доза 266,7 мг/сут);
   • группа 3 (21 пациент) - наслоение на селективные серотонинергические антидепрессанты рисперидона   (2-4 мг/сут, средняя доза 3,6 мг/сут).
   Анализ эффективности наслоения различных антипсихотиков на селективные серотонинергические антидепрессанты проводили на основании психометрических данных. Была использована шкала депрессии Гамильтона (HDRS-17) и основные ее подшкалы.   

Результаты
   
Учитывая, что данное сравнительное исследование не является рандомизированным, а представляет ретроспективный анализ данных, полученный при терапии пациентов, проведен анализ сопоставимости изучаемых групп по основным показателям (см. таблицу).
   В группу 1 включены 13 мужчин и 19 женщин, в группу 2 - 11 мужчин и 17 женщин, в группу 3 - 6 мужчин и 15 женщин. Средний возраст пациентов группы 1 - 36,8±7,2 года, второй - 41,2±6,3 года, третьей - 39,2±4,2 года. Таким образом, во всех группах преобладали пациенты среднего возраста.
   Сравнение данных шкалы депрессии Гамильтона демонстрирует сопоставимость выраженности депрессивных проявлений в изучаемых группах. Во всех трех группах преобладали пациенты с невротической и субпсихотической депрессией.
   В альтернативных терапевтических группах преобладали пациенты с доминирующей тревожно-депрессивной структурой патологических нарушений. Наибольшие различия зарегистрированы по числу пациентов с апатоанергической структурой депрессивной фазы, которые в большинстве получали терапию селективными серотонинергическими антидепрессантами в сочетании с рисперидоном.
   Пациенты со сложными депрессивными структурами с присутствием дополнительной коморбидной симптоматики преобладали в группах тех больных, в которых лечение проводили наслоением на селективные серотонинергические антидепрессанты атипичных антипсихотиков (сероквеля - 60%, рисперидона - 57,2%). В группе 2 чаще регистрировали пациентов с сенесто-ипохондрической коморбидной симптоматикой, в группе 3 - с обсессивными нарушениями.
   Оценка по шкале депрессии Гамильтона показала, что в течение 4 нед терапии снижение рейтинга на 50% от исходного уровня произошло у 20 (62,5%) больных группы 1, 21 (75%) пациента группы 2 и 13 (61,9%) пациентов группы 3. Таким образом, в целом полученные данные позволяют рассматривать наслоение на антидепрессанты антипсихотиков как эффективный метод оптимизации терапии больных, резистентных к монотерапии антидепрессантами.
   При рассмотрении редукции рейтинга по шкале депрессии Гамильтона (см. рисунок) зарегистрированы особенности действия различных терапевтических подходов, которые отличались активностью терапевтических схем к различным составляющим депрессивного аффекта, оцениваемым по подшкалам шкалы депрессии Гамильтона.
   При наслаивании на селективные серотонинергические антидепрессанты сероквеля отмечено более выраженное влияние по сравнению с альтернативными терапевтическими воздействиями (p<0,05) на меланхолическую симптоматику (58% против 29% при наслаивании трифтазина и 31% - рисперидона).
   Все три изучаемые терапевтические схемы продемонстрировали высокую эффективность в купировании проявлений тревоги. При наслоении на проводимую терапию трифтазина уровень тревоги уменьшился на 76,2%, рисперидона - 74%. Использование сероквеля было несколько менее результативно (62%), но различия не были статистически достоверны.
   По влиянию на идеаторные депрессивные нарушения явный приоритет (p<0,05) был зарегистрирован в группе 2. При сочетанном использовании селективных серотонинергических антидепрессантов и сероквеля уменьшение выраженности этой симптоматики произошло на 79%. Хорошие результаты были получены и в группе 3. При добавлении к терапии рисперидона снижение рейтинга по соответствующей подшкале HDRS составило 56%, трифтазина - 49%.

Клинические характеристики пациентов, получавших различные виды комбинированной терапии

Параметр Группа 1 Группа 2 Группа 3
Всего пациентов 32 28 21
Возраст, лет 36,8±7,2 41,2±6,3 39,2±4,2
Средняя длительность заболевания, годы 7,8±3,8 9,2±4,1 9,6±3,7
Средняя сумма баллов по шкале Гамильтона (HDRS-17) 22,7±8,6 25,2±6,4 20,8±4,8
Меланхолическая структура фазы 9 (28,1%) 5 (17,8%) 4 (19,04%)
Тревожная структура фазы 19 (59,3%) 21 (75%) 12 (57,2%)
Апатоанергическая структура фазы 4 (12,5%) 2 (7,1%) 5 (23,8%)
Дополнительная коморбидная симптоматика в структуре фазы 14 (45,1%) 17 (60,7%) 12 (57,2%)
Сенесто-ипохондрическая симптоматика 4 (12,5%) 8 (28,5%) 3 (14,3%)
Обсессивная симптоматика 3 (9,4%) 4(14,3%) 7 (33,3%)
Фобии 3 (9,4%) 2(7,1%) 0
Панические атаки 4 (12,5%) 3(10,7%) 2 (9,5%)

Сравнительный анализ спектра психотропной активности использованных терапевтических подходов (по снижению соответствующих подшкал Гамильтона).


   Использование комбинированной антидепрессивной терапии с трифтазином значимо снижало проявления инсомнии.
   У пациентов группы 3 зарегистрирована выраженная динамика по влиянию на заторможенность. Снижение выраженности по соответствующей подшкале HDRS-17 составило 52% и имело статистически достоверные отличия от альтернативных терапевтических подходов.
   При анализе эффективности использования тактики наслоения антипсихотиков при различных базовых депрессивных структурах в трех группах получены сравнимые результаты. Интерес представляют данные по влиянию традиционного нейролептика и атипичных антипсихотиков на коморбидные депрессивные включения. При добавлении к терапии трифтазина положительный эффект в этой группе пациентов был зарегистрирован в 28,6% случаев. При использовании атипичных антипсихотиков эффективность у пациентов с коморбидными нарушениями была существенно выше: при сочетании с сероквелем 58,8%, рисперидоном 50%.   

Обсуждение
   
В проведенной работе анализировали пациентов, у которых проведен и оказался малоэффективным один полноценный курс терапии антидепрессантами. Согласно классификации стадий резистентности M.Thase, A.Rush (1997 г.), неэффективность одного курса терапии уже можно расценивать как первую стадию терапевтической резистентности. При регистрации недостаточной эффективности выбранного антидепрессанта целесообразным является использование тактики наслоения дополнительного препарата (P.Cowen, 1998).
   В источниках литературы имеются указания на целесообразность применения антипсихотиков для потенцирования антидепрессивной активности. Целесообразность такого подхода объясняют как высокой эффективностью, так и быстротой терапевтического эффекта (R.Shelton, G.Tollefson, M.Tohen и соавт., 2001; A.Bogan, L.Koran, H.Chuong, и соавт., 2005). Более высокую терапевтическую активность комбинированного лечения отчасти можно объяснить интенсивным воздействием на различные патогенетические звенья депрессивных расстройств, а также широтой влияния на нейробиохимические процессы, обусловленные индивидуальным действием каждого из применяемых препаратов. В ходе проведенной работы выяснилось, что скорость наступления терапевтического эффекта связана в первую очередь с высокой анксиолитической активностью используемой комбинации, а также с влиянием на идеаторные депрессивные нарушения.
   Наряду с клиническими предпосылками эффективности комбинации селективных серотонинергических антидепрессантов и атипичных нейролептиков можно выделить и теоретическую целесообразность совместного использования данных препаратов при терапии депрессий, резистентных к изолированному использованию антидепрессантов. При изучении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) как на животных, так и при их применении в клинической практике показана их способность редуцировать симптомы и соматической, и психической тревоги (Г.Э.Мазо, Р.Я.Вовин, М.В.Иванов, 2003; S.Ball, A.Kuhn, D.Wall и соавт., 2005; D.Sheehan, D.Burnham, M.Iyengar и соавт., 2005). В литературе описаны работы, в которых замечено, что СИОЗС в первую очередь влияют на проявления тревоги, в то время как существенных изменений в интенсивности
   положительных эмоций эти препараты не вызывают
   (H.Van Praag, R.Kahn, G.Asnis и соавт., 1987; B.Knutson, O.Wolkowitz, S.Cole и соавт., 1997) и оказывают недостаточное влияние в процессе терапии на повышение энергетического потенциала (J.Bodkin, R.Lasser, J.Wines и соавт., 1997). Кроме того, некоторые авторы не исключают, что СИОЗС в процессе терапии могут усугублять ангедонию (R.Shelton, A.Tomarken, 2001). Такие клинические преобразования в ходе терапии СИОЗС некоторые авторы связывают с "эмоциональными ограничениями", вызываемыми этими препаратами, т.е. с вероятным подавлением как положительных, так и отрицательных эмоций (D.Zaid, R.Depue, 2001). Подавление и положительных, и отрицательных эмоций серотонином объясняет "уплощенность" настроения, которая может возникать у некоторых пациентов, принимающих СИОЗС.
   Имеются данные, позволяющие предположить зависимость повышения настроения и активности в процессе лечения от активности катехоламиновой системы, особенно от обмена дофамина (R.Depue, P.Collins, 1999; П.Д.Шабанов, А.А.Лебедев, Ш.К.Мещеров, 2002). Интерес представляют работы, демонстрирующие задействованность дофаминовых механизмов в патогенезе рефрактерных депрессивных состояний (G.Lambert, M.Johansson, H.Agren и соавт., 2000).
   На основании приведенных данных можно ожидать, что фармакологические препараты, влияющие на дофаминергическую систему, в большей степени будут воздействовать на ангедонию и повышение активности. Кроме того, есть клинические данные, позволяющие говорить об антидепрессивной активности антипсихотиков. Эти данные позволяют сделать вывод, что серотонин более важен для подавления реакции страха и тревоги, тогда как дофамин более тесно связан с ангедонией или, конкретнее, с низкой мотивацией (R.Shelton, A.Tomarken, 2001).
   Как известно, атипичные антипсихотики в отличие от традиционных нейролептиков в большей степени блокируют серотониновые 5НТ2-рецепторы, чем дофаминовые D2-рецепторы, что дало основание считать их серотонин-дофаминовыми антагонистами (W.Carpenter, 1995; P.Murray и соавт., 1997). Согласно данным, приведенным В.Rouse (1992), G.Tollefson (1996), В.Е.Голимбет и соавт. (2000), развитие симптоматики в виде снижения аффективно-побудительной сферы связано как с недостаточностью дофаминовых структур, так и с нарушением метаболизма серотонинергических рецепторов типа 2. Исследователи полагают, что серотониновая система, как и холинергическая, находится в состоянии баланса с дофаминергической и оказывает на нее модулирующее влияние, но в отличие от холинергической системы это взаимодействие преимущественно происходит на уровне корковых отделов мозга.   

Выводы
   
Приведенные теоретические данные являются предпосылками, опираясь на которые можно объяснить эффективность использования комбинации селективных серотонинергических антидепрессантов и нейролептиков. Наслаивание на антидепрессивную терапию традиционных нейролептиков было менее результативно и сопряжено с большим количеством побочных эффектов, чем в случаях использования атипичных антипсихотиков. Эти данные согласуются с большинством исследований.
   Необходимо отметить, что во многих опубликованных в последние годы работах, посвященных данной тематике, авторы направляют свое внимание на общую эффективность и переносимость различных терапевтических схем. Отличие представленного исследования - проведение анализа спектра психотропной активности изучаемых комбинированных лечебных подходов. В случаях использования наслоения на селективные серотонинергические антидепрессанты традиционного нейролептика трифтазина отмечена селективная активность к отдельным составляющим депрессивного аффекта. Это касалось в первую очередь влияния терапевтической схемы на проявления тревоги и нарушений сна. Причем тревога максимально редуцировалась при использовании именно этого терапевтического воздействия. Проявления заторможенности и собственно меланхолические нарушения не поддаются лечению данной терапевтической схемой. Наслоение атипичных антипсихотиков ведет к более гармоничному влиянию на все составляющие депрессивного психопатологического пространства, включая и идеаторные нарушения. Сочетанным влиянием на проявления тревоги и идеаторную составляющую депрессивного аффекта, вероятно, можно объяснить высокую эффективность данного терапевтического подхода при терапии депрессий с коморбидными включениями. При этом по влиянию на собственно меланхолические проявления лучшие результаты получены при сочетанном использовании селективных серотонинергических антидепрессантов и сероквеля.

Литература
1. Amsterdam JD, Hornig-Rohan, M. Treatment algorithms in treatment-resistant depression. J Psychiatr Clin North Am 1996; 371-86.
2. Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E, Gecici O. Quetiapine augmentation in patients with treatment resistant obsessive-compulsive disorder: a single-blind, placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17 (3): 115-9.
3. Bakish D. New standart of depression treatment: Remission and full recovery. J Clin Psychiat 2001; 62 (Suppl 26): 5-9.
4. Ball SG, Kuhn A, Wall D et al. Selective serotonin reuptake inhibitor treatment for generalized anxiety disorder: a double-blind, prospective comparison between paroxetine and sertraline. J Clin Psychiatry 2005; 66 (1): 94-9.
5. Bodkin JA, Lasser RA, Wines JDJr et al. Combining serotonin reuptake inhibitors and bupropion in partial responders to antidepressant monotherapy. J Clin Psychiat 1997; 58: 137-45.
6. Bogan AM, Koran LM, Chuong HW et al. Quetiapine augmentation in obsessive-compulsive disorder resistant to serotonin reuptake inhibitors: an open-label study. J Clin Psychiat 2005; 66 (1): 73-9.
7. Cowen PJ. Pharmacological management of treatment-resistant depression. Advanc Psychiat Treatment 1998; 4: 320-7.
8. Depue RA, Collins P. Neurobiology and the structure of personality: dopamine, facilitation of incentive motivation, and extraversion. Behavioral Brain Scien 1999; 22: 491-569.
9. Fava M. Diagnosis and definition of Treatment - Resistant Depression. Biol Psychiat 2003; 53: 649-59.
10. Keller MB, Klerman GL, Lavory PW et al. Long-term outcome of episodes of major depression. J Am Med Associat 1984; 252: 458-66.
11. Knutson B, Wolkowitz OM, Cole SW et al. Selective alteration of personality and social behavior by serotonergic innervation. Am J Psychiat 1997; 155: 137-45.
12. Lambert G, Johansson M, Agren H et al. Reduced brain norepinephrine and dopamine release in treatment-refractory depressive illness: evidence in support of the catacholamine hypothesis of mood disorders. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 787-93.
13. Maina G, Albert U, Ziero S et al. Antipsychotic augmentation for treatment resistant obsessive-compulsive disorder: what if antipsychotic is discontinued? Int Clin Psychopharmacol 2003; 18 (1): 15-21.
14. Nierenberg AA. Methodological problems in treatment resistant depression research. Psychopharmacol Bull 1990; 26: 461-4.
15. Cowen PJ. Pharmacological management of treatment-resistant depression. Advanc Psychiat Treatment 1998; 4: 320-7.
16. Prien RG, Curpenter LL, Kupfer DI. The definition and operational criteria for treatment outcome of major depressive disorders: a review of the current research literature. Arh Gen Psychiat 1991; 48: 796-800.
17. Robertson MM, Trimble MR. Major tranquillisers used as antidepressants: a review. J Affect Disord 1982; 4: 173-93.
18. Sheehan DV, Burnham DB, Iyengar MK et al. For the Paxil CR Panic Disorder Study Group. Efficacy and tolerability of controlled-release paroxetine in the treatment of panic disorder. J Clin Psychiat 2005; 66 (1): 34-40.
19. Shelton RC, Tollefson GD, Tohen M et al. A novel augmentation strategy for treating resistant major depression. Am J Psychiat 2001; 158: 131-4.
20. Thase ME, Rush AJ. When at first you don't succeed: sequential strategies for antidepressant nonresponders. J Clin Psychiat 1997; 58 (suppl. 13): 23-9.
21. Thase ME, Rush AJ. Treatment resistant depression. In: Bloom F.E., Kupfer D.I. Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. NY: Raven Press, 1995; 1081-97.
22. Tollefson GD, Holman SL, Sayler ME et al. Fluoxetine, placebo, and tricyclic antidepressants in major depression with and without anxious features. J Clin Psychiat 1994; 55: 50-9.
23. Van Praag HM, Kahn R, Asnis GM et al. Therapeutic indications for serotonin-potentiating compounds: a hypothesis. Biolog Psychiat 1987; 22: 205-12.
24. Zaid DH, Depue RA. Serotonergic functioning correlates with positive and negative affect in psychiatrically healthy males. Personal Individ Differenc 2001; 30: 71-86.
25. Бурлаков А.В. К проблеме лечения шизофрении, протекающей с сенестои-похондрическими расстройствами (опыт применения сероквеля). Психиат. и психофармакотер. 2003; 5 (5): 72-5.
26. Вовин Р.Я., Мазо Г.Э., Иванов М.В. и др. Применение рисполепта для купирования обострений шизофрении. Психиат. и психофармакотер. 2000; Приложение 2: 6-8.
27. Мазо Г.Э., Вовин Р.Я., Иванов М.В. Терапевтическая динамика и предикторы ответа на терапию при использовании селективных серотонинергических антидепрессантов. Психиат. и психофармакотер. 2003; 2: 49-52.
28. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. СПб.: "ань, 2002; 208 с.



В начало
/media/psycho/07_01/42.shtml :: Tuesday, 15-May-2007 12:01:25 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster