Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 1/2007 ОКНО В МИР

Гипотеза аффективных расстройств, основанная на нейропластичности. Новый взгляд на терапию депрессии


Е.А.Поздеева

Кафедра психиатрии ФУВ РГМУ, Москва (По материалам сообщений P.Gorwood, Франция; E.Fuchs, Германия; F.Bayle, Франция на конгрессе Всемирной психиатрической ассоциации, 2005, Каир)

В ряде экспериментальных исследований изучены изменения в гиппокампе у пациентов, страдающих депрессией. В результате получены доказательства значимой связи депрессии с атрофией гиппокампа, подавлением нейрогенеза и существенным сокращением количества глиальных клеток. Гиппокамп участвует в процессах приобретения знаний, а также в регуляции памяти и внимания. Недавно было показано, что признаки атрофии появляются довольно рано, уже во время первого депрессивного эпизода, и неуклонно нарастают по мере увеличения продолжительности и числа эпизодов депрессии. Наконец, в разных экспериментальных исследованиях установлены изменения церебрального кровотока в пораженных регионах мозга и колебания в метаболизме глюкозы (рис. 1) – основного энергоносителя для нервных клеток. Более того, выявлена гипертрофия в структурах миндалевидного тела, которые, как хорошо известно, участвуют в контроле эмоций, страха и тревоги. Признаки такой гипертрофии появляются рано, уже во время первых депрессивных эпизодов. Гипертрофия миндалевидного тела может быть транзиторной и сменяться гипотрофией на стадии более активного течения заболевания.
   В исследованиях с применением методов функциональной визуализации головного мозга показана активация миндалевидного тела на фоне негативных аффектов, таких как подавленность и тревога. Также выявлено снижение метаболизма и объема на уровне префронтальной коры – структуры, участвующей в процессах анализа ситуации и проявления инициативы (рис. 2).
   Многочисленные экспериментальные данные свидетельствуют о структуральных изменениях в головном мозге у пациентов с депрессией. В исследованиях с применением методов компьютерной визуализации и посмертных анализов установлены высокоспецифичные микро- и макроскопические изменения в некоторых лимбических и нелимбических корковых системах.
   Результаты исследований методами компьютерной визуализации подкрепляются данными посмертных морфометрических анализов, в которых показана редукция глиальной и нейрональной плотности, а также сокращение терминальных отростков дендритов в определенных структурах, таких как фронтальная кора. Эти наблюдения в совокупности с результатами ряда преклинических исследований последовательно опровергают прежние гипотезы в области патофизиологии депрессии, основанные исключительно на дисбалансе нейротрансмиттеров в синаптической щели. Моноаминергическая гипотеза обнаружила свою ограниченность. Это дает возможность разработки новых патофизиологических теорий, объясняющих депрессию как следствие нарушений церебральной пластичности в регионах, связанных с регуляцией настроения и эмоций. В качестве главного аргумента против моноаминергической теории можно привести хорошо известные пространственно-временные соотношения в терапии: почему, несмотря на мгновенное действие, оказываемое на моноаминергический синапс и концентрацию нейротрансмиттеров в синаптической щели, антидепрессанты проявляют свой терапевтический эффект лишь через несколько дней или даже недель после начала терапии? Почему существуют лишь умеренные корреляции между уровнями нейротрансмиттеров, например 5-HT, и колебаниями настроения? И почему некоторые эффективные средства терапии депрессии не оказывают существенного влияния на синаптическую передачу? Ответы на эти вопросы следует искать в данных по роли нейропластичности в длительной регуляции и стабилизации аффективных колебаний, возможно, в связи с внутриклеточными посредниками, участвующими в регуляции экспрессии генов, вовлеченных в нейротрофические процессы. Одновременно были проведены клинические эксперименты на разных моделях депрессии у животных, направленные на тщательное изучение патофизиологии этого расстройства.

Рис. 1. Депрессия связана с функциональными нарушениями в определенных регионах головного мозга.

Рис. 2. Структурные и функциональные изменения в головном мозге пациентов с депрессией.

Рис. 3. Коаксил предотвращает атрофию клеток гиппокампа.

Рис. 5. Коаксил стимулирует нейрогенез в гиппокампе (Fuchs).

Рис. 4. Коаксил восстанавливает объем гиппокампа (Czen).

Рис. 6. Коаксил регулирует пластичность в миндалевидном теле (Chattarji).

Рис. 7. Коаксил проявляет мощный антидепрессивный эффект при терапии депрессии.

Рис. 8. Воздействие коаксила на патофизиологические нарушения может объяснить эффективность этого антидепрессанта при длительной терапи.

Рис. 9. Дополнительный анксиолитический эффект коаксила позволяет ограничивать фармакологическое лечение многих пациентов рамками монотерапии.


   Особо следует отметить одну из этих моделей, которая внесла большой вклад в концептуальный пересмотр патофизиологии депрессии в последние годы. Эта модель основана на парадигме психосоциального стресса в контексте доминантных/подчиненных отношений у тупайи. Анатомические аномалии, такие как уменьшение объема гиппокампа, установленные у пациентов с депрессией, также выявляются у животных, используемых в этой модели депрессии. Такие модели становятся исключительно важными, когда необходимо оценить действие фармакологических средств, потенциально эффективных в терапии депрессии: у пациентов с депрессией невозможно провести гистологический анализ кортиколимбических аномалий (рис. 3). С другой стороны, у лабораторных животных легко наблюдать эффекты длительного применения антидепрессантов, таких как коаксил, которые способны корректировать клеточные, структуральные и метаболические нарушения:
   • в работе Czeh и Fuchs (Proc Natl Aad Sci., USA, 2001) показано достоверное восстановление объема (рис. 4) и нейрогенеза (рис. 5) в гиппокампе;
   • в исследовании Chattarji (Neuroscience, 2004) установлен профилактический эффект коаксила в отношении гипертрофии дендритов в области миндалевидного тела (рис. 6).
   Коаксил в отличие от СИОЗС корректирует связанные с депрессией нарушения в нейрональных связях, редуцированных вследствие депрессии. В конечном итоге эти данные подтверждают предположение о благоприятном влиянии антидепрессантов на выживаемость клеток и обеспечивают исследователям клеточный и нейрохимический базис для оценки эффектов терапии антидепрессантами в контексте уже известных структуральных и синаптических нарушений в головном мозге депрессивных пациентов. Эффективность антидепрессантов является результатом их корректирующего влияния на серии функциональных и структуральных аномалий пластичности в структурах головного мозга, участвующих в регуляции эмоций и настроения. Факты таковы: выявляется все больше и больше взаимосвязанных элементов, позволяющих утверждать, что пластичность головного мозга взрослого человека характеризуется значительно более высокой интенсивностью, чем это предполагалось в прошлом.
   Нейрогенез и реконструкция синаптических поверхностей представляют собой непрерывный феномен (у здоровых лиц). В последних исследованиях показано, что реконструкция и функциональные нарушения в определенных регионах головного мозга относятся к облигатным факторам депрессивного заболевания. Именно на основе этих данных сформировался новый подход к пониманию патофизиологии депрессии: гипотеза нейропластичности.
   Подтверждения этой гипотезы, основанные на полученных в последнее время данных сканирования мозга, гистопатологических исследований и экспериментальных моделях депрессии, определяют необходимость доказательства способности антидепрессантов улучшать нейропластичность. Среди наиболее убедительных исследований самые веские доказательства были получены при изучении коаксила. В сериях исследований получены подтверждения нейробиологических свойств коаксила – антидепрессанта, который не оказывает существенного влияния на обратный захват серотонина и норадреналина, и установлен достоверный эффект этого препарата на структуральную и функциональную пластичность в регионах головного мозга, участвующих в регуляции настроения и эмоций.
   Результаты ряда исследований получили подробное освещение в опубликованной недавно статье B.S.McEwen и J.P.Olie (“Neurobiology of mood, anxiety and the emotions revealed by the study of a unique antidepressant: STABLON”, Molecular Psychiatry, 2005), в которой представлены все нейробиологические свойства коаксила, реализующиеся следующим образом.
   Гиппокамп:
   • предотвращает атрофию дендритов в гиппокампе
   • восстанавливает объем гиппокампа
   • нормализует концентрацию N-ацетиласпартам-маркера клеточного метаболизма
   • восстанавливает нейрогенез в гиппокампе
   • восстанавливает способность к нейрональному возбуждению в корково-гиппокампальных синапсах
   • снижает уровень апоптоза (запрограммированную смерть клеток) в гиппокампе
   Миндалевидное тело:
   • предотвращает гипертрофию дендритов
   Височная кора:
   • снижает уровень апоптоза
   Интересным представляется тот факт, что гипотеза нейропластичности позволяет объяснить некоторые клинические данные: аномальные изменения нейропластичности в гиппокампе, коре и миндалевидном теле могут рассматриваться как основа для различных симптомов, которые часто выявляются у больных депрессией (мнестический дефицит, тревога, агрессивное поведение).
   Результаты клинических исследований подтверждают эффективность коаксила как при кратковременной (шкала MADRS, доли респондеров, шкала CGI), так и при длительной терапии (рис. 7). Воздействуя на структуры головного мозга (гиппокамп, префронтальная кора и миндалевидное тело), коаксил способствует быстрому восстановлению интеллектуальных функций, таких как способность к концентрации внимания и воспоминаниям. Пациенты лучше контролируют свои эмоции, у них снижается тревога и потребность в анксиолитических средствах (рис. 8). Наконец, в результате нейропротективного эффекта коаксил снижает вероятность обострений и рецидивов депрессии (рис. 9). Благоприятное действие коаксила на нейропластичность и более глубокое понимание клинических фактов благодаря теории нейропластичности подтверждают целесообразность нового подхода к патофизиологии депрессии.



В начало
/media/psycho/07_01/49.shtml :: Tuesday, 15-May-2007 12:01:26 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster