Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 1/2007 ОКНО В МИР

Эффективность и безопасность применения сертиндола при шизофрении (часть II)* (расширенный реферат)


E.Lindstrem, S.Levander

Швеция

*Начало статьи см. в №6, т.8, 2006 г.

Сертиндол – препарат второго поколения
   
Сертиндол является антипсихотическим препаратом второго поколения, который не обладает седативным действием. Его применение в клинически эффективных дозах реже вызывает экстрапирамидные побочные явления, чем препараты первого поколения. Результаты сравнения его с некоторыми другими лекарственными средствами второго поколения, например рисперидоном [53, 54], также показали его преимущество. Сертиндол был снят с продажи в 1998 г., когда на основе информации в базе данных Соединенного Королевства Великобритании об общем динамическом контроле нежелательных явлений (ADROIT) был сделан вывод о том, что при лечении сертиндолом частота летальных аритмий и случаев внезапной смерти почти в 10 раз превышает таковую при лечении оланзапином и рисперидоном (7,5 и 0,8–0,9% соответственно). Известно, что на приеме сертиндола наблюдается более высокая частота удлинения интервала QT, чем при лечении другими препаратами второго поколения. Данные о таких свойствах позволяют предположить, что сертиндол связан с повышенным риском развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы.   

Удлинение интервала QTc
   
При применении многих антипсихотических средств наблюдается удлинение интервала QTc на ЭКГ. Этот эффект максимально выражен при назначении тиоридазина, после которого по степени убывания действия следуют пимозид, сертиндол и зипразидон. Предполагаемым механизмом, лежащим в основе указанного эффекта, является блокада К+-каналов у человека, контролируемых НЕRG-геном [55]. Увеличение интервала QTc можно считать суррогатным маркером способности вызывать аритмию по типу “пируэт” (АТП), полиморфную желудочковую аритмию, которая может прогрессировать до развития фибрилляции желудочков и внезапной смерти. У отдельных больных абсолютное значение интервала QTc>500 мс или его повышение на 60 мс по сравнению с исходным уровнем рассматривается как сигнал, свидетельствующий о наличии риска АТП. Однако АТП может развиваться и на фоне более низких показателей QTc или менее выраженных отклонений [56]. Степень удлинения интервала QTc характеризуется дозозависимостью. Аритмии имеют тенденцию более часто развиваться, если увеличение интервала QTc, вызванное лекарственным препаратом, сочетается с другими факторами риска, в частности с врожденными синдромами, сопровождающимися удлинением QTc, сердечной недостаточностью, брадикардией, электролитным дисбалансом, передозировкой препарата, принадлежностью к женскому полу, пожилым возрастом, печеночной или почечной недостаточностью и медленным обменом веществ [56].
   Проблема, касающаяся взаимосвязи между увеличением интервала QTc, АТП и внезапной смертью, имеет отношение к широкому спектру лекарственных препаратов, а не только к антипсихотическим средствам, при этом она послужила причиной их снятия с продажи или ограничения показаний к их применению. Дроперидол (антипсихотический препарат) был отстранен именно по этой причине. В 2005 г. ограничение было наложено на тиоридазин и пимозид – препараты, которые будут исключены из применения в ближайшем будущем. После первых данных, свидетельствующих об опасности, связанной с применением сертиндола, и его дальнейшего снятия производителем с продажи в 1998 г. были получены новые данные неклинических исследований, свидетельствующие о том, что соотношение риска и пользы данного препарата не является основанием для полного его отстранения. Запрет был снят в 2002 г. на основе результатов пострегистрационных контрольных исследований (SCoP). В ходе крупномасштабных эпидемиологических исследований было выявлено отсутствие повышенных показателей общей или сердечной летальности. На основе результатов оценки Комитета по надзору за лекарственными препаратами, назначаемыми человеку, Европейская комиссия в 2005 г. рекомендовала снятие ограничений на продажу сертиндола. Законодательные органы во многих странах к настоящему времени одобрили применение препарата на государственном уровне [101].  

Показания и принципы лекарственной терапии
   
Единственным показанием к назначению антипсихотических средств первого поколения является лечение шизофрении и шизофреноподобных расстройств. С момента внедрения хлорпромазина в 1952 г. стандартные антипсихотические препараты стали назначать и по другим показаниям: при аффективных и личностных расстройствах, для лечения бессонницы и тревоги у пожилых людей в качестве седативных средств, а также в ходе терапии наркомании и белой горячки. Спектр показаний для применения некоторых антипсихотических препаратов второго поколения также был расширен и включил интенсивную и поддерживающую терапию маниакальных и депрессивных проявлений в рамках биполярного расстройства, а также лечение психозов у пожилых лиц и/или у больных, страдающих деменцией. По-видимому, в ближайшие годы сфера применения может расшириться за счет новых показаний.
   В 1950-е гг. у практикующих врачей выбор антипсихотических препаратов был весьма ограничен. В настоящее время ситуация намного осложнилась. Во многих странах экономика является важным фактором. Даже с учетом большей эффективности антипсихотических средств второго поколения по некоторым показателям возникает вопрос, будет ли их применение оправданным при значительно более высокой стоимости, покрываемой в ряде случаев национальной системой здравоохранения и лишь иногда – больным или его семьей. Стоимость многих дорогих лекарственных средств составляет менее 10% общих затрат на лечение. Таким образом, переход на более дешевый препарат первого поколения не приводит к накоплению значительного денежного остатка, который можно было бы вложить в другие методы терапии или подготовку специалистов для социальной сферы.
   Опыт клинического применения на протяжении более 50 лет убедительно свидетельствует о том, что больные шизофренией по-разному реагируют на назначение различных лекарственных препаратов. Практическое руководство основывается на результатах, полученных на групповом уровне, в частности при изучении клинически однородных выборок в рамках клинических испытаний III фазы, а также более значительного числа пациентов в ходе исследований IV фазы с наблюдением в естественных условиях. Подбор оптимальной лекарственной терапии для конкретного больного в определенных условиях представляет собой задачу для опытного и знающего специалиста, которую он должен решать вместе с пациентом.
   Хороший практикующий врач должен пополнять запас своих знаний новыми научными данными. Это означает, например, осведомленность специалиста о том, что плохое соблюдение больным режима терапии предположительно является ведущей причиной самоубийства [57] или убийства других людей больными шизофренией [58]. Также известно, что при применении рисперидона, который наиболее часто назначается в странах Северной Европы, наблюдаются экстрапирамидная симптоматика (ЭПС), характеризующиеся дозозависимостью, умеренно выраженное повышение массы тела и значительное, но постепенно уменьшающееся повышение уровня пролактина, которое не расценивается как особо значимое отклонение среди побочных эффектов [59, 60]. При назначении оланзапина в более низких дозах ЭПС почти не отмечается, однако у некоторых пациентов значительно увеличивается масса тела и вследствие этого повышается риск развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых осложнений. Клозапин также способствует возникновению сахарного диабета, при этом его назначение сопряжено с выраженным седативным эффектом, повышенным слюноотделением, отклонениями параметров ЭКГ. При его применении необходим динамический контроль показателей лейкоцитарной формулы, что обусловлено риском развития агранулоцитоза. Для кветиапина характерна частота ЭПС, не превышающая таковую при плацебо, однако он способствует развитию умеренно выраженного седативного эффекта и некоторому увеличению массы тела. Арипипразол является первым и единственным представителем данного класса препаратов, который обладает частичным агонизмом в отношении D2-дофаминовых рецепторов. Клинический опыт применения арипипразола недостаточен, однако до настоящего времени сохраняется впечатление, что данный лекарственный препарат только в некоторой степени вызывает ЭПС, сопряжен с незначительно выраженным седативным эффектом, легким возбуждением и способствует лишь ограниченному повышению массы тела [13]. Существуют единичные данные о том, что воздействие этого препарата на позитивные симптомы менее выражено, чем таковое других антипсихотических средств. Наблюдения должны быть достаточными для утверждения, что “опыт клинического применения арипипразола свидетельствует…”, однако для этого требуется время.
   Таким образом, лекарственная терапия шизофрении должна быть подобрана индивидуально и соответствовать потребностям больного. Профиль воздействия сертиндола делает его подходящим для некоторых больных, в частности, в связи с отсутствием седативного эффекта, продолжительным периодом полувыведения (что должно равномерно воздействовать на популяцию рецепторов-мишеней) и благоприятным профилем в отношении ЭПС.   

Сертиндол: обзор основных фактов
Химические свойства
   
Сертиндол представляет собой производное фенилиндола, который характеризуется сродством к дофаминовым D2-рецепторам, серотониновым 5-НТ2-рецепторам и a1-адренорецепторам [61]. Его химическое наименование – 1-(2-4(5-хлор-1(4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил)этил-2-имидазолидинон.   

Фармакодинамика
   
Сертиндол действует путем ингибирования дофаминовых D2-рецепторов в мезолимбической системе и вентральной покрышечной области, а также путем подавления серотониновых 5-НТ2-рецепторов и a1-адренорецепторов [62] в центральной нервной системе. Антипсихотический эффект обусловлен антагонизмом в отношении дофаминергических нейронов в вентральной покрышечной области, а ЭПС могут потенциально развиваться благодаря антагонистическим отношениям с дофаминергическими нейронами в нигростриарной системе.
   Исследования in vitro продемонстрировали, что сертиндол обладает высоким сродством к дофаминовым D2-рецепторам, серотониновым 5-НТ- и 5-НТ-рецепторам, а также a1-адренорецепторам, однако он может выступать в роли обратного агониста в области 5-НТ-рецепторов и имеет сниженную способность агонистического связывания с этими рецепторами. Было показано, что всем антипсихотическим препаратам, обладающим сродством к 5-НТ-рецепторам, свойственно функционировать в качестве обратных агонистов, поэтому выводы на основе таких наблюдений следует делать с осторожностью [63, 64]. Обратный агонизм может оказаться причиной, обусловливающей улучшение со стороны негативных проявлений при шизофрении на фоне лечения сертиндолом [63]. Исследования с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) показали, что при приеме равномощных доз, оказывающих антипсихотическое действие, степень связывания сертиндола с D2-рецепторами полосатого тела оказалась значительно ниже таковой галоперидола, ниже или аналогичной по сравнению с рисперидоном и выше, чем у клозапина и оланзапина [65–67].
   Результаты исследований in vitro подтверждают, что сертиндол способствует удлинению интервала QTc путем блокировки потока ионов калия, однако данные экспериментов на животных in vivo свидетельствуют также о том, что сертиндол имеет свойства, которые могут способствовать предупреждению развития желудочковых аритмий. Механизм, лежащий в основе этого эффекта, может заключаться в блокировке натриевых и кальциевых ионных каналов или блокаде a1-адренорецепторов [68]. Это позволяет объяснить, почему сертиндол не вызывает раннюю последеполяризацию или проаритмию в волокнах Пуркинье кроликов, а также гетерогенный характер реполяризации в кроличьем сердце [69]. В ходе экспериментов на животных на фоне терапевтических плазменных концентраций препарата случаев АТП не возникало [70].

Фармакокинетика и метаболизм
   
После приема сертиндола внутрь наблюдается его медленное всасывание из желудочно-кишечного тракта. После однократного приема препарата внутрь максимальная его концентрация в плазме крови достигается примерно через 10 ч [71–74]. Степень связывания сертиндола с белками плазмы составляет 99,5%, при этом он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Сертиндол при назначении внутрь можно принимать вместе с пищей, период его полувыведения составляет 3 дня (53–102 ч в исследованиях с однократным и многократным введением) [72]. Метаболизм препарата осуществляется в печени с участием CYP2D6 и -3А. Сертиндол в дальнейшем подвергается экстенсивным метаболическим превращениям в печени с образованием дегидросертиндола (путем окисления) и норсертиндола (путем N-дезалкилирования). Эти основные метаболиты, по-видимому, не оказывают клинически значимого действия [75, 76]. Для лиц с ограниченным метаболизмом, опосредованным CYP2D6, характерен клиренс сертиндола, равный 33–50%. На фоне одновременного назначения психотропных препаратов, например флуоксетина или пароксетина, может повышаться концентрация сертиндола в сыворотке крови, в то время как при одновременном применении с карбамазепином и фенитоином этот показатель снижается. Возраст, пол, расовая принадлежность или наличие почечной недостаточности, по-видимому, незначительно влияют на фармакокинетику сертиндола. Однако при печеночной недостаточности может потребоваться перерасчет его дозы [102].   

Клиническая эффективность
   
Эффективность сертиндола изучалась в 6 рандомизированных, проводимых двойным слепым методом многоцентровых клинических испытаниях, в 1 контролируемом плацебо исследовании с изучением дозовых диапазонов, в 3 сравнительных исследованиях с галоперидолом и в 2 сравнительных исследованиях с рисперидоном. Было доказано, что сертиндол эффективен при лечении больных шизофренией, реагирующих на нейролептики. Это также было продемонстрировано в контролируемом плацебо-исследовании, оценивавшем дозовые диапазоны. При лечении сертиндолом по 20 мг/сут произошло значительно большее увеличение общих баллов по краткой шкале оценки психического статуса (BPRS) и по шкале PANSS [77] по сравнению с исходным уровнем, чем при приеме плацебо [78]. В 3 сравнительных исследованиях наблюдалось значительное улучшение показателей по шкалам BPRS и PANSS при применении сертиндола и галоперидола по сравнению с плацебо после 8 нед лечения [79–81]. В результате 2 исследований прямое сравнение с рисперидоном показало, что сертиндол по меньшей мере не уступает рисперидону [54, 82]. В отношении негативных симптомов одно исследование не выявило различий между препаратами [82], в другом было продемонстрировано достоверное различие в пользу сертиндола [54].
   Сертиндол не способствует развитию когнитивных нарушений и приводит к улучшению когнитивной сферы [61, 83]. Это, возможно, подтверждает отсутствие у сертиндола седативного действия. Однако данные исследований недостаточны, и сравнительная оценка затруднена в связи с ограниченностью диапазона.
   Клинически эффективный дозовый диапазон составляет 12–20 мг/сут. Однако некоторым больным может потребоваться назначение более высокой дозы (24 мг/сут). Препарат назначают 1 раз в сутки, его начальная доза составляет 4 мг/сут, ее следует повышать на 4 мг в течение 4–5 дней до 12–20 мг в зависимости от выраженности клинического эффекта. Более медленное увеличение дозы рекомендуется при лечении пожилых больных в связи с риском развития у них постуральной гипотонии.

Безопасность и переносимость
   
В двойном слепом контролируемом исследовании сертиндол и рисперидон переносились хорошо [54]. Общее количество нежелательных явлений было одинаковым в обеих группах: в 87% в группе сертиндола и 81% – рисперидона отмечалось одно нежелательное явление. У бЧльшего числа больных, лечившихся сертиндолом, наблюдалось удлинение интервала QT, но уменьшение объема эякулята, чем у леченных рисперидоном. Седативный эффект оказался не характерным для обеих групп. Нежелательные явления в виде ЭПС в группе сертиндола отмечались реже. Наиболее частыми побочными эффектами сертиндола, по данным клинических исследований II и III фазы, являлись заложенность носа, снижение объема эякулята, головокружение и сухость во рту. Эти нежелательные явления, по-видимому, не были дозозависимыми. Выраженность адренергических побочных эффектов, например постуральной гипотонии и синусовой тахикардии, если таковые наблюдались, уменьшалась по мере продолжения терапии. Уровень пролактина у больных, получавших сертиндол, оставался в пределах нормы на фоне долгосрочного лечения (1 год), при этом у некоторых больных в сыворотке крови повышался уровень глютамин-пируват-аминотрансферазы и аланинаминотрансферазы [76]. Клинические значимое увеличение содержания глюкозы в сыворотке крови наблюдалось у 4% больных, лечившихся сертиндолом [83]. В одном клиническом испытании было выявлено среднее повышение уровня холестерина в плазме крови [77]. Результаты долгосрочных исследований свидетельствуют об увеличении массы тела при приеме сертиндола примерно на 5% [102], что превышает показатель плацебо [102], но аналогичен таковому при приеме рисперидона [54, 59, 84].
   При оценке по методу Кокрана частоты ЭПС (включая акатизию), сопряженных проявлений, а также частоты применения лекарственных средств для купирования ЭПС было выявлено отсутствие статистически достоверных различий между сертиндолом (по 8, 12 и 20 мг) и плацебо [36], а также получены достоверно меньшие показатели частоты при сравнении с галоперидолом. Через 6 нед терапии сертиндолом или галоперидолом вне зависимости от дозы в исследовании продолжало участвовать исходное число больных. Через 1 год большее число участников исследования, получавших галоперидол, выбыло из исследования, что было обусловлено несоблюдением больными режима терапии или любой другой причиной и свидетельствует о большей степени соблюдения режима лечения при назначении сертиндола.
   Противопоказан сертиндол в комбинации с лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QT, в частности с тиоридазином, хинидином, прокаинамидом, соталолом, а также трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами. Его также нельзя назначать больным с резко выраженными заболеваниями сердца, низким содержанием калия в плазме крови, значительными нарушениями в печени, а также беременным и кормящим женщинам.   

Выводы
   
Повышенная смертность при шизофрении обусловлена сердечно-сосудистыми заболеваниями и самоубийствами. Случаи сердечно-сосудистой смерти, вероятно, отражают образ жизни больных шизофрений, а также большую частоту сахарного диабета типа 2 среди этой категории пациентов. Сертиндол способствует увеличению интервала QT, однако результаты недавно проведенных крупномасштабных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что показатели смертности, обусловленной любыми причинами, на фоне сертиндола не отличаются от таковых при применении других антипсихотических средств. Однако проблемы, связанные с интервалом QTc, во время терапии сертиндолом требуют динамического контроля ЭКГ на исходном уровне, при достижении стабильного состояния (через 3–4 нед по достижении полноценной дозы), а также каждые 3 мес в ходе долгосрочного лечения. Обязательное проведение мониторинга ЭКГ следует рассматривать как обоснованную медицинскую практику. Несмотря на высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых расстройств у больных шизофренией, очень незначительное их число обращается за медицинской помощью и значительное их число получают ее в медицинских учреждениях. Стандартное мониторирование ЭКГ является дешевым и неинвазивным методом, позволяющим выявлять больных с недиагностированными сердечно-сосудистыми расстройствами, что не приводит к развитию у больного тревоги. Сертиндол вызывает лишь умеренное повышение массы тела (по сравнению с оланзапином и клозапином), при этом отсутствие у него способности индуцировать седативный эффект может приводить к улучшению состояния здоровья за счет повышения физической активности. Таким образом, единственное отрицательное свойство препарата (увеличение интервала QT) может перекрываться положительными эффектами (незначительная степень повышения массы тела, стандартные кардиологические обследования, более высокая физическая активность), что означает фактическое отсутствие различий в летальности, обусловленной поражением сердца, по сравнению с другими антипсихотическими средствами.
   Что касается самоубийств при шизофрении, то при метаанализе по Харрису и Барраклоу был получен 8,5-кратный показатель соотношения риска, диапазон значений при сопоставлении исследований составил 0,8–115 [85]: показатель частоты во время лечения сертиндолом был равен 0,37 на 100 пациентолет применения, что более благоприятно, чем при лечении оланзапином (0,89) и рисперидоном (1,17) [83]. Отсутствие соблюдения режима терапии, вероятно, является наиболее значимым фактором, способствующим самоубийствам и развитию психозов [57]. Соблюдение больным режима лечения отражает степень приемлемости лекарственной терапии для больных, что среди многих факторов характеризует клиническую эффективность и низкую частоту побочных эффектов.   

Экспертное заключение
   
Сертиндол является лекарственным препаратом, для которого характерен весьма ограниченный диапазон влияния на определенные популяции рецепторов и структуры головного мозга. Он преимущественно воздействует на дофаминовые D2-рецепторы, серотониновые 5-НТ2- и a1-адренорецепторы. Влияние сертиндола на D2-рецепторы максимально выражено в лимбической дофаминовой системе по сравнению с нигростриарной системой. Это подтверждается данными клинических испытаний, в ходе которых было получено доказательство значительно меньшей частоты возникновения ЭПС, чем при приеме галоперидола [81]. При лечении сертиндолом повышение массы тела является умеренным, при этом сообщений о его диабетогенном действии не поступало. Отсутствовали также сообщения, свидетельствующие о наличии риска развития иммунологически обусловленных побочных явлений. Показатели смертности, обусловленной любыми причинами, при применении сертиндола не отмечаются от таковых при применении других антипсихотических препаратов. Клиническая эффективность соответствует уровню других препаратов второго поколения, однако для сертиндола характерно потенциальное превосходство воздействовать на когнитивную сферу, что обусловлено отсутствием седативного действия и необходимости назначения антихолинергических препаратов для купирования побочных эффектов. С экономической точки зрения сертиндол соответствует рисперидону, но дешевле оланзапина. В настоящее время сертиндол не следует считать препаратом выбора для лечения больного, однако его клинический профиль является основанием для применения его в качестве лекарственного средства второго ряда при лечении многих больных, которые не реагируют на лечение другими препаратами.   

Литература
1. Widerlev B, BorgМ P, Cullberg J et al. Epidemiology of long-term functional psychosis in three different areas in Stockholm County. Acta Psychiatr Scand 1989; 80: 40–6.
2. WiderlЪv B. LangvМrig funktionell psykos-epidemuiologi, vМrduttnyttjande och sociala fЪrhМllanden i tre demografiskt skilda omraden. [Long-term functional psychosis – epidemiology, need of care and social circumstanses in rhree different demographic areas. Master exam in social work]. Licemiatuppsats i socialt arbete, 1990.
3. Mcgrath JJ. Variarions in the incidence of schizophrenia: data versus dogma. Schizophr Bull 2006; 32: 195–7.
4. LindstrЪm E, WiderlЪv B, Von Knorring L. The ICD-10 and DSM-IV diagnostic critera and the prevalence of schizophrenia. Eur Psychiatry 1997; 12: 217–23.
5. W1eselgren I-M. Prognosis and early prognostic factors in schizophrenia. Thesis Uppsala University, 1995.
6. Governmental Committee of psychiatry: Welfare and free choice: Stockholm. AllmКnna fЪrlaget 1992; 73.
7. Lecomte P, de Hert M, Van Dijk M et al. A 1-year cost-effectiveness model for the treatment of chronic schizophrenia with acute exacerbation in Belgium. Value Health 2000; 3 (1): 1–11.
8. Chue PS, Heeg B, Buskens E, van Hout BA. Modelling the impact of complience on the costs and effects of long-acting risperidone in Canada. Pharmacoeconomics 2005; 23 (Suppl. l): 62–74.
9. LindstrЪm E. The hidden costs of schizophrenia. Drug Dev Clin Pract 1996; 7: 281–8.
10. Brown CS, Markowitz JS, Moore TR et al. Atypical amipsychotics (Pt II): adverse effects, drug interactions, and costs. Ann Pharmacother 1999; 33 (2): 210–7.
11. Naber D, Lambert M. Sertindole decreases hospitalization and improves the quality of life of schizophrenic patients. Int J Psychiatry Clin Pract 1998; 2 (Suppl. 2): 73–7.
12. Delay J, Deniker P. Methodes chimiotherapiques en psychiatric. Masson et Cie, Paris, 1961.
13. Lublin H, Eberhard J, Levander S. Curtent therapy issues and unmet clinical needs in the treatment of schizophrenia: a review of the new generation antipsychotics. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20: 183–98. A description of unmet needs in schizophrenia, seldom discussed.
14. Morel. Traite des maladies mentales, 1860.
15. Kraepelin E. Dementia Praecox and paraphrenia. Krieger, New York, 1919.
16. Bleuler E. Dementia Praecox oder die Gruppe der Schizophrenien. Leipzig-Wein: Aschaffenburgs Handbuch der Psychiiatrie, 1911. Translated into English by H Zinkin: Dementia Praecox or the Group of Schizophrenias. International New York, Universities Press, 1950.
17. Schneider K. Klinische Psychopathologie. Translated by MW Hamilton. Grime and Statton, New York, 1959.
18. Mayer-Gross W. In: Handbuch der Geisteskrankheiten 10. Bumke O (Ed). Springer-Verlag, 1932.
19. Kay SR, Sevy S. Pyramidacal model of schizophrenia. Schizophr Bull 1990; 16: 537–44.
20. Bell MD, Lysaker PH, Beam-Goulet JL et al. Five-component model of schizophrenia: assessing the factorial invariance of the positive and negative syndrome scale. Psychiatry Res 1994; 52 (3): 295–303.
21. Lindenmayer JP, Bernstein-Hyman R, Grochowski SP. Five-factor model of schizophrenia. Initial validation. Nerv Ment Dis 1994; 182 (11): 631–8.
22. Green MF. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am Psychiatry 1996; 153: 321–30. Good explanation of cognitive defects in schizophrenia.
23. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H and the Clozaril Collaborative Study Group. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: a double-blind camparison with chlorpromazine. Arch Gen Psych 1988; 45: 789–96.
24. Buchanan RW, Breier A, Kirkpatrick B et al. Positive and negative symptome response to clozapine in schizophrenic patients with and without the deficit syndrome. Am J Psychiatry 1998; 155: 751–60.
25. Lieberman JA, Stroup TS, Mcevoy JP et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 1209–23.
26. LindstrЪm E, Eberhard J, Levander S. Five years follow-up during antipsychotic treatment: efficacy, safety and social outcome. Acta Psychiatr Scand (submitted).
27. Heaton RK, Crowley TJ. Effects of psychiatric disorders and their somatic treatment on neuropsychological test results. In: Handbook of Clinical Neuropsychology. Filskov SB Boll TJ (Eds) Wiley Press, New York (YEAR): 481–525.
28. Meda1ia A, Gold JM, Merriam A. The effects of neuroleptics on neuropsychological test results of schziophrenics. Arch Clin Neuropsychol 1988; 3: 249–71.
29. Spohn HE, Strauss ME. Relation of neuroleptic and anticholinergic medication to cognitive functions in schizophrenics. J Abnorm Psychol 1989; 98: 367–80.
30. Cassens G, Inglis AK, Appelbaum PS, Gutheil TG. Neuroleptics: effects on neuropsychological function in chronic schizophrenic patients. Schizophrenia Bull 1990; 16: 477–99.
31. King DJ. The effect of neuroleptics on cognitive and psychomotor function. Br J Psychirty 1990; 157: 799–811.
32. B1lder RM, Turkel E, Lipschultz-Broch L, Lieberman JA. Antipsychotic medication effects on neuropsychological functions. Psychophamacol Bull 1992; 28: 353–66.
33. Grawe RW, Levander S. Smooth pursuit eye movements and neuropsychological impairments in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1995; 92: 108–14.
34. Green MF, Nuechterline KH et al. Approaching a consensus cognitive battery for clinical trials in schizophrenia. Biol Psychiatry 2004; 56: 301–7.
35. Levander S. Central cognitive deficits in schizophrenia. In: Cognition and schizophrenia: improving real life function. Morgan K, Murray R et al. (eds). Cambridge University Press, 2006.
36. Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W: New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and metaanalysis. Lancet 2003; 362 (9381): 404; author reply 404–5.
37. Eberhard J, LindstrЪm E, Levander S. Tardive dyskinesia and neuroleptics – a 5-year longitudinal study of frequency, correlates and course. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21 (l): 35–42.
38. Klawans HL. The psychopharmacology of tardive dyskinesia. Am J Psychiatry 1973; 130: 82–6.
39. Gerlach J, Casey DE. Tardive dyskinesia. Acta Psychiatr Scand 1988; 77 (4): 369–78.
40. Lieberman JA, Saltz BL, Johns CA et al. The effects of clo7.apinc on tardive dyskinesia. Br J Psychiatry 1991; 158: 503–10.
41. Tamminga CA, Thaker GK, Moran M et al. Ctozapine in tardive dyskinesia: observations from human and animal models. Clin Psychiatry 1994; 55 (Suppl.): 102–6.
42. Spivak B, Mester R, Abesgaus J et al. Clozapine treatment for neuroleptic-indiced tardive dyskinesia, parkinsoriism, and chronic akathisia in schizophrenic patients. Clin Psychiatry 1997; 58 (7): 318–22.
43. Emsley R, Turner HJ, Schronen J et al. A single-blind, randomized clinical trial comparing quetiapine and haloperidole in the treatment of tardive dyskinesia. Clin Psychiatry 2004; 65 (5): 696–701.
44. Perquin L. Treatment with sertindolc for late-occuring undesirable movements. Int Clin Psychopharmacol (submitted).
45. Tune LE, Strauss ME, Lew MF et al. Serumlevels of anticholinergic drugs and impaired recent memory in chronic schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1982; 139: 1460–2.
46. Moore N: Higher cardiovascular mortality with sertindole in ADROIT: a signal not confirmed. Int J Psychiatry Clin Pract 2002; 6 (Suppl. 1): 3–9.
47. Raggi MA, Mandrioli R, Sabbioni C, Pucci V. Atypical antipsychotics: pharmacokinetics, therapeutic drug monitoring and pharmacological interaction. Curr Mud Chem 2004; 11 (3): 279–96.
48. Andrews G, Hall W, Goldstein G. The economic costs of schizophrenia. Implications for public policy. Arch Gen Psychiatry 1985; 42: 537–43.
49. Rice DP, Kelman S, Miller LS. The economic costs of alcohol and drug abuse and mental illness. National Institute of Mental Health. Rockville, MD (1990).
50. Davies LM, Drummond MP. Economics and schizophrenia: the real cost. Br J Psychiatry Suppl 1994; 165 (Suppl. 25): 18–21.
51. European Parliament Session Documents: Reports of the Committee on Energy, Research and Technology. Seligman M, 1992.
52. LindstrЪm E, Eberhard J, Milesson Fors B et al. A pharmacoeconomic analysis of schizophrenia management in Sweden. Abstract. Presented at the 14th European Congress of Psychiatry. Nice, France (2006).
53. Lewis R, Bagnall AM, Leitner M. Sertindole for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2005; 20 (3): CD001715.
54. Azorin J-M, Strub N, Loft H. A double-blind, controlled study of sertindole versus risperidone in the treatment of moderate-to-severe schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21: 49–56.
55. Kongsamut S, Kang J, Chen XL et al. A comparison of the receptor binding and HERG channel affinities for a series of antipsychotic drugs. Eur J Pharmacol 2002; 450 (1): 37–41.
56. Haddad PM, Anderson IM. Antipsychotic-related QTc prolongation, torsade de pointes and sudden death. Drugs 2002; 62 (11): 1649–71.
57. LindstrЪm E, Eriksson L, Levander S. Suicide in psychosis. Nordic Journal of Psychiatry (submitted).
58. Nordstrom A, Dahlgren L, Kullgren G. Victim reltions and factors triggering homicides committed by offenders with schizophrenia. Acta Psychiatr Scand (submitted).
59. Neovius M, Eberhard J, Lindstrom E, Levander S: Weight development in patients treated with risperidone snd other antipsychotics: a five-year naturalistic study. Acta Psychiatr Scand (submitted).
60. Eberhard J, Lindstrom E, Holstad M, Levander S. Prolactin response to treatment with risperidone and risperidone combined with other psychotropic drugs in patients with schizophrenia and other psychotic disorders. Acta Psychiatr Scand. (In press).
61. Perquin L, Steinert T. A review of the efficacy, tolerability and safety of sertindole in clinical trials. CNS Drugs 2004; 18 (Suppl. 2): 19–30.
62. Arnt J, Skarsfeldt T. Do novel antopsychotics have the similar pharmacological characteristics? A review of the evidence. Neuropsychopharmact 1998; 18: 63–101.
63. Herrick-Davis K, Grinde E, Teitler M. Inverse agonist activity of atypical antipsychotic drugs at human 5-hydroxy-tryptamine2Creceptors. Pharmacol Exp Ther 2000; 295 (l): 226–32.
64. Hietalaj, KouppoamКkim, Majasuo H et al. Sertindole is a serotonin 5-HT2C inverse agonist and decreases agonist but not antagonist binding to 5-HT2C receptors after chronic treatment. Psychopharmacology 2001; 157 (2): 180–7.
65. Kaspers, Tausher J, Kufferlee B. Sertindole and dopamine D2 receptor occupancy in comparison to risperidone, clozapine, and haloperidole: a 123I-IBZM SPECT study. Psychopharmacology 1998; 136: 367–73.
66. Pilowsky LS, O'Conell P, Davies N et al. In vivo effects on striatal dopamine D2 receptor binding by the novel atypical antipsychotic drug sertindole: a 1231IBZM single photon emission tomography (SPET) study. Psychopharmacol 1997; 130: 152–8.
67. Zipursky RB, Christensen BK, Daskalakis Z et al. Treatment response to olanzapine and haloperidol and its association with dopamine D receptor occupancy in first-episode psychosis. Can J Psychiatry 2005; 50 (8): 462–9.
68. LindstrЪm E, Faroe L, Eberhard J, Haverkamp W. QTc interval prolongation and antipsychotic drug treatment: focus on sertindole. Int J Neuropsychopharmacol 2005; 8: 615–29.
69. Haverkamp W, Eckardt L, Matz J. Sertindole: cardiac electropsysiological profile. Int J Psychiatry Clin Pract 2002; 6 (Suppl. 1): 11–20. A very intersting article explaining the mechanisms behind QT prolongation.
70. Thomsen MB, Volders PGA, Stengl M et al. Electrophysiological safety of sertindole in dogs with normal and remodelled hearts. Pharmacol Exp Ther 2003; 307 (2): 776–84.
71. Wong SL, Sebree T, Granneman GR. Dose-proportionality of sertindole after 4–16 mg single-dose oral administration (abstact no. PPDM 8438). Pharm Res 1996; 13 (9 Suppl.): 502.
72. Wong SL, Linnen P, Mack R et al. Effects of food, antacid, and dosage form on the pharmacokinetics and relative bioavailability of sertindole on healthy volontecrs. Biopharm Drug Dispos 1997; 18 (6): 533–41.
73. Wong SL, Cao G, Mack R et at. Pharmacokinetics of sertindole in healthy young and elderly male and female subjects. Clin Pharmacol Ther 1997; 62 (2): 157–64.
74. Wong SL, Menacherry S, Mulford D et al. Pharmacokinetics of sertindole and dehydrosertindole in volunteers with normal or impaired renal function. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52: 223–7.
75. Markowitz JS, Brown CS, Moore TR. Atypical antipsychotics. Part 1: pharmacology, pharmacokinetics, and efficacy. Ann Pharmacother 1999; 33 (l): 73–85.
76. Kane JM, Tamminga CA. Sertindole (Serdolect): preclinical and clinical findings of a new atypical anupsychotic. Expert Opin Invest Drugs 1999; 6 (11): 1729–41.
77. Kay SR. The positive and negative syndrome scale for schizophrenia (PANSS). Schizophrenia Bull 1987; 13: 261–76.
78. van Kammen DP, Mcevoy JP, Targum SD et al. A randomized, controlled, dose-ranging trial of sertindole in patients with schizophrenia, Psychopharmacology 1996; 124 (1–2): 168–75.
79. Zimbroff DL, Kanejm, Tamminga CA et al. Controlled, dose-response study of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1997; 154 (6): 782–91.
80. Hale A, Azorin J-M, Kasper S et al. Sertindole improves both the negative and positive symptoms of schizophrenia: results from a Phase III trial. Int J Psychiatry Clin Pract 2000; 4: 55–62.
81. Daniel DG, Wozniak P, Mack RJ et al. Long term efficacy and safety comparison of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1998; 34 (l): 61–9.
82. Kanejm, Potkin S, Buckley P. Safety and efficacy of sertindole and risperidone in treatment of resistant patients with schizophrenia (abstact and poster). 10th International Congress on Schizophrenia Research. Savannah, GA, 2005.
83. Schuck P, van Den Ameele H, Jaanson P et al. Case histories illustating the utility of sertindole in clinical practice. CNS Drugs 2004; 18 (Suppl. 2): 31–43.
84. Brown S. Excess mortality of schizophrenia. A meta-analysis. Br J Psychiatry 1997; 171: 502–8.
85. Harris EC, Barraclough B. Suicide as an outcome for mental disorders. A meta-analysis. Br J Psychiatry 1997; 170: 205–28.

Expert Opin. Pharmacother. 2006; 7(13): 1825–34.



В начало
/media/psycho/07_01/59.shtml :: Tuesday, 15-May-2007 12:01:29 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster