Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 1/2007 ОКНО В МИР

Амисульприд в терапии острых психозов (расширенный реферат)


Ph.Nuss*, M.Hummer*, C.Tessier*

*Франция; **Австрия

Лечение острых психозов
   
На этапе острого психотического состояния пациенты находятся в стрессе, ажитированы, контакт и сотрудничество с ними затруднены. В этой ситуации необходимо быстро начинать адекватную терапию для редукции психотической симптоматики и снижения выраженности возбуждения, чтобы предупредить причинение вреда как самому пациенту, так и окружающим [3]. В каждой клинике терапия может иметь особенности; предложен экспертный консенсус с рекомендациями по ведению пациентов в остром психотическом состоянии [1]. Экстренность ситуации при остром психозе обусловлена выраженностью симптоматики, высоким риском суицида и потенциальной опасностью для окружающих [47]. У таких пациентов часто встречается коморбидность с употреблением психоактивных веществ. На этой стадии заболевания особенно важна удовлетворенность как пациентов, так и их родственников врачебной тактикой и хорошей переносимостью терапии.   

Фармакологическая терапия симптомов острого психоза
   
Основой терапии острого психоза являются антипсихотические препараты. Давно обсуждаются преимущества и недостатки перорального и внутримышечного путей введения антипсихотиков. Хотя при внутримышечном введении обеспечивается уверенность персонала в быстром поступлении лекарства в организм, чаще, если это клинически достижимо, предпочтение отдается пероральным формам. Инъекционная форма используется только при отсутствии возможности проведения пероральной терапии [1].
   Инъекционные формы некоторых антипсихотиков плохо переносятся, что может привести к низкому комплаенсу [11].
   Лечащий врач имеет широкий выбор пероральных антипсихотических препаратов. Критериями выбора являются переносимость, скорость наступления эффекта, спектр эффективности и режим дозирования антипсихотика. Побочные эффекты, особенно экстрапирамидные симптомы (ЭПС), являются важным фактором, определяющим краткосрочный и долгосрочный комплаенс (Perkins, 2002). Появление атипичных антипсихотиков, характеризующихся меньшим риском развития экстрапирамидных симптомов, явилось важным достижением медицины. Быстрое наступление антипсихотического эффекта имеет большое значение для контроля симптомов и продолжения терапии. Препараты, лечение которыми может быть начато с терапевтической дозы, предпочтительнее препаратов, при назначении которых необходим период титрования. Наиболее важным является подбор оптимальной эффективной дозы препарата.
   По спектру клинической активности антипсихотики делятся на препараты с седативным и активирующим действием. Эти различия клинического спектра обусловлены тропностью к разным подтипам моноаминовых рецепторов [39, 49]. У ажитированных пациентов выбор антипсихотика с седативным эффектом может выглядеть обоснованным, хотя лечение антипсихотиком без седативного эффекта в комбинации с бензодиазепинами позволяет проводить более адаптированную к состоянию пациента терапию. При плохом контакте с пациентами, обусловленном негативной симптоматикой, предпочтительнее выбор препарата с подтвержденной эффективностью в отношении негативных симптомов. У малоконтактных пациентов наиболее оправданным является выбор препарата с возможностью однократного приема. Необходимо проявлять осторожность при проведении комбинированной терапии с использованием антипсихотиков, имеющих высокую степень лекарственного взаимодействия с другими классами препаратов.
   При терапии острого эпизода важно учитывать необходимость перехода к последующему поддерживающей терапии. Нужно стремиться продолжить лечение препаратом, который оказался эффективен на этапе купирующей терапии, избегая ее изменения. Таким образом, начиная лечение пациента в острой фазе, следует принимать во внимание переносимость антипсихотика при длительном приеме. По возможности предпочтительнее проведение монотерапии в адекватной дозе.  

Рис. 1. Метаанализ эффективности амисульприда в сравнении с антипсихотиками первого поколения (изменение оценки по шкале BPRS) [22].

Рис. 2. Метаанализ эффективности антипсихотиков второй генерации в сравнении с традиционными препаратами [13].

Рис. 3. Метаанализ применения антихолинергической терапии при использовании амисульприда в сравнении с традиционными антипсихотиками [21].

Фармакологическая терапия возбуждения
   
Назначение психиатрами седативных антипсихотиков бывает обусловлено желанием одновременно купировать психотическую симптоматику и возбуждение. Недостатком такой стратегии является невозможность прекращения седативного действия препарата на этапе поддерживающей терапии, когда седация превращается в нежелательный побочный эффект, серьезно влияющий на социальное функционирование. Снижение дозы с целью уменьшения седации может привести к обострению психотической симптоматики.
   Более гибкой стратегией является проведение комбинированной терапии антипсихотиком, не обладающим седативным действием, и бензодиазепинами для раздельного контроля психотической симптоматики и возбуждения. Это позволяет отменить седативную терапию без ущерба для контроля психотической симптоматики при переходе на этап поддерживающей терапии. Препаратами выбора для краткосрочного купирования ажитации у пациентов с шизофренией являются бензодиазепины [51], среди которых предпочтительнее препараты с длительным периодом действия, такие как диазепам, лоразепам и алпрозалам [2]. В клинических исследованиях среди пациентов в острой фазе шизофрении с ажитацией было продемонстрировано преимущество действия комбинации лоразепама и антипсихотика [4, 16]. В случае выраженного возбуждения пациента показано внутримышечное введение лоразепама. Следует избегать длительного применения бензодиазепинов, чтобы не развилась лекарственная зависимость. В случае необходимости длительной противотревожной терапии может назначаться антидепрессант с противотревожной активностью.   

Амисульприд
   
Появление атипичных антипсихотиков стало значительным шагом в терапии шизофрении. Некоторые представители этой группы обладают более выраженным антипсихотическим эффектом [7, 12, 21], и все они реже вызывают неврологические побочные явления при эквивалентном контроле психотической симптоматики по сравнению с традиционными нейролептиками [12, 17, 24]. Поскольку выраженность неврологических побочных явлений являлась основной причиной низкой комплаентности, использование антипсихотиков нового поколения позволило снизить риск досрочного прекращения терапии [19] и обеспечило более длительное соблюдение режима лечения. По этой причине атипичные антипсихотики стали препаратами первого выбора при лечении шизофрении во многих странах (например, рекомендации NICE 2002 [31]).
   Представителем этой группы препаратов является селективный антагонист D2/D3-дофаминовых рецепторов амисульприд [25], высокая эффективность которого при остром психозе показана в 12 рандомизированных клинических исследованиях [12, 17, 21, 29]. В большинстве этих исследований амисульприд превосходил действие традиционных нейролептиков [6, 8, 26, 38, 50] и демонстрировал сходную эффективность с двумя другими атипичными антипсихотиками – рисперидоном [36, 44] и оланзапином [28]. Клинические результаты этих исследований представлены на рис. 1. В целом уровень респондеров при лечении амисульпридом был на 11% выше, чем при терапии традиционными препаратами. В других клинических исследованиях с длительностью наблюдения от 6 до 12 мес были получены данные об эффективности и безопасности амисульприда на этапе противорецидивной терапии [30, 48].
   Метаанализ показал сравнительное превосходство атипичных антипсихотиков над традиционными препаратами [12] (рис. 2).
   Амисульприд продемонстрировал лучшую переносимость при лечении острых психозов по сравнению с традиционными препаратами. Был проведен анализ побочных явлений по данным 11 рандомизированных клинических исследований [10]. При терапии амисульпридом значительно реже наблюдались экстрапирамидные симптомы, а также дискинезия и гипертензия по сравнению с традиционными антипсихотиками. Частота назначения антипаркинсонических препаратов при терапии амисульпридом была на 25% ниже [22] (рис. 3). При прямых сравнительных исследованиях амисульприда с рисперидоном и оланзапином [28, 35, 44] уровень ЭПС и необходимость в антихолинергической терапии были сходными.
   В сравнительном исследовании действия амисульприда и рисперидона сексуальные расстройства у мужчин (нарушение потенции и эякуляции) значительно чаще наблюдались при терапии рисперидоном.
   Выбор дозы. В исследованиях разных доз амисульприда при купировании острых психозов с использованием способов нейровизуализации установлено, что наиболее оптимальной дозой является 800 мг/сут. Это подтверждается и данными клинических исследований с индивидуальным подбором дозы препарата. В таких исследованиях начальная доза амисульприда была стандартной для всех пациентов, а затем изменялась в зависимости от клинического ответа на терапию. Наиболее клинически оправданной считалась конечная доза препарата. При стартовой дозе амисульприда более 800 мг/сут в конечном итоге она снижалась у 50% пациентов [50]. В других исследованиях, в которых стартовая доза амисульприда была меньше 800 мг/сут, ее приходилось увеличивать в течение исследования. На основании клинической оценки врачами оптимальной была признана доза амисульприда, равная 600–800 мг/сут. В исследовании, в котором начальной была доза амисульприда 800 мг/сут, лишь у 17% пациентов она была снижена [26].
   При терапии амисульпридом нет необходимости в титровании дозы. С первого дня лечения амисульприд можно назначать по 800 мг/сут, что связано с его простой фармакокинетикой. Это позволяет достичь стабильной концентрации в плазме крови после повторных назначений уже через 48–72 ч после начала терапии [41].
   Возможность назначения амисульприда в оптимальной терапевтической дозе с первого дня терапии обеспечивает быстрое наступление антипсихотического эффекта, что выгодно отличает данный препарат от других атипичных антипсихотиков, при назначении которых необходимо титрование дозы. В отличие от многих других антипсихотиков амисульприд практически не метаболизируется печеночными ферментами [41], и поэтому его можно назначать в стандартных дозах пациентам с печеночной недостаточностью. Снижение дозы амисульприда необходимо при почечной недостаточности, так как он выводится в неизмененном виде с мочой. В пилотном исследовании препарат показал эффективность при терапии острых психозов у пожилых пациентов в дозе 400 мг/сут.
   Терапия возбуждения. Хотя амисульприд эффективен в отношении психотической симптоматики, он не обладает седативными свойствами, поэтому для купирования выраженного возбуждения необходимо его комбинированное применение с седативными препаратами. Наиболее оправданным является назначение бензодиазепинов, которые могут быть отменены после снижения остроты состояния, так как при переходе к длительной поддерживающей терапии необходимость в седации не возникает. Амисульприд хорошо подходит для такой комбинированной терапии вследствие его уникального для атипичных антипсихотиков фармакокинетического профиля (низкий уровень связывания с белками плазмы крови и отсутствие метаболизма системой цитохромов P-450), обусловливающего минимальный риск межлекарственного взаимодействия [5]. В фармакодинамическом исследовании не было выявлено межлекарственного взаимодействия амисульприда и лоразепама [33].
   В случае выраженной ажитации, когда высок риск агрессии, могут применяться нефармакологические методы (механическая фиксация пациента).   

Заключение
   
Оказание медицинской помощи пациентам с экзацербацией шизофрении основано на анализе симптомов и требует поэтапной коррекции. В первую очередь лечение направлено на снижение страданий пациента. В большинстве случаев эта цель ассоциируется с купированием возбуждения и агрессивного поведения. Амисульприд является оптимальным препаратом первой линии терапии вследствие хорошей эффективности и переносимости. Препарат следует назначать в адекватной терапевтической дозе 800 мг/сут с первого дня лечения без ее титрования. В случае возбуждения необходимо добавить короткий курс бензодиазепинов. Фиксирование больного возможно как крайняя мера. Конечная цель терапии – достижение комплаентности на основе установления партнерских отношений с пациентом. При переходе от купирующего этапа к поддерживающей терапии доза 800 мг/сут, оптимальная на начальном этапе, может быть снижена до минимальной эффективной поддерживающей дозы.

Литература
1. Allen MH, Currier GW, Hughes DH et al. Expert Consensus Panel for Behavioral Emergencies. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of behavioral emergencies. Postgrad Med 2001; Spec No: 1–88.
2. Barbee JG, Mancuso DM, Freed CR et al. Alprazolam as a neuroleptic adjunct in the emergency treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1992; 149: 506–10.
3. Battaglia J. Pharmacological management of acute agitation. Drugs 2005; 65: 1207–22.
4. Battaglia J, Moss S, Rush J et al. Haloperidol, lorazepam, or both for psychotic agitation? A multicenter, prospective, double-blind, emergency department study. Am J Emerg Med 1997; 15: 335–40.
5. Canal M, Gilet G, Simpson H. Lack of drug interaction potential of amisulpride P01-503. Int J Neuropsychopharmacology 2004; 7: S265.
6. CarriПre P, Bonhomme D, LempОriПre T. Amisulpride has a superior benefit/risk profile to haloperidol in schizophrenia: results of a multicentre, double-blind study (the Amisulpride Study Group). Eur Psychiatry 2000; 15: 321–9.
7. Chakos M, Lieberman J, Hoffman E et al. Effectiveness of secondgeneration antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 2001; 158: 518–26.
8. Colonna L, Saleem P, Dondey-Nouvel L et al. Amisulpride Study Group. Long-term safety and efficacy of amisulpride in subchronic or chronic schizophrenia, Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 13–22.
9. Costa e Silva JA. Comparative double-blind study of amisulpride versus haloperidol in the treatment of acute psychotic states. Paris, France, Amisulpride, Expansion Scientifique FranНaise, 1989; 93–104.
10. Coulouvrat C, Dondey-Nouvel L.Safety of amisulpride (Solian): a review of 11 clinical studies. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14: 209–18.
11. Currier GW, Medori R. Orally versus intramuscularly administered antipsychotic drugs in psychiatric emergencies. J Psychiatr Pract 2006; 2: 30–40.
12. Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 553–64.
13. Davis JM, Chen N. Old versus new: weighing the evidence between the first- and second-generation antipsychotics. Eur Psychiatry 2005; 20: 7–14.
14. Delcker A, Schoon ML, Oczkowski B et al. Amisulpride versus haloperidol in treatment of schizophrenic patients–results of a doubleblind study. Pharmacopsychiatry 1990; 23: 125–30.
15. Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA et al. Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine: relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 538–44.
16. Foster S, Kessel J, Berman ME et al. Efficacy of lorazepam and haloperidol for rapid tranquilization in a psychiatric emergency room setting. Int Clin Psychopharmacol 1997; 12: 175–9.
17. Geddes J, Freemantle N, Harrison P et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and metaregression analysis. Br Med J 2000; 321: 1371–6.
18. Hwang TJ, Lee SM, Sun HJ et al. Amisulpride versus risperidone in the treatment of schizophrenic patients: a double-blind pilot study in Taiwan. J Formos Med Assoc 2003; 102: 30–6.
19. Kemmler G, Hummer M, Widschwendter C et al. Dropout rates in placebo-controlled and active-control clinical trials of antipsychotic drugs: a meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 1305–12.
20. Klein HE, Dieterle D, RЯther E et al. A double-blind comparison of amisulpride vs haloperidol in acute schizophrenic patients. Pichot P, Berner P, Wolf R, et al (eds). In Psychiatry: The State of the Art, vol 3: Pharmacopsychiatry. Cambridge, Mass, Perseus Books, 1985; pp. 687–91.
21. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D et al. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new atypical antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials, Schizophr Res 1999; 35: 51–68.
22. Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR et al. Amisulpride, an unusual “atypical” antipsychotic: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2002; 159: 180–90.
23. Martin S, Loo H, Peuskens J et al. A double-blind, randomized comparative trial of amisulpride versus olanzapine in the treatmentof schizophrenia: short-term results at two months. Curr Med Res Opin 2002; 18: 355–62.
24. Martinot JL, Paillere-Martinot ML, Poirier MF et al. In vivo characteristics of dopamine D2 receptor occupancy by amisulpride in schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 1996; 124: 154–8.
25. McKeage K, Plosker GL. Amisulpride: a review of its use in the management of schizophrenia. CNS Drugs 2004; 18: 933–56.
26. MЪller HJ, Boyer P, Fleurot O et al. Improvement of acute exacerbations of schizophrenia with amisulpride: a comparison with haloperidol, PROD-ASLP Study Group. Psychopharmacology 1997; 132: 396–401.
27. Moller MJ, Wetzel H, Eich FX et al. Amisulpride Study Group. Dose-related effects of amisulpride on five dimensions of psychopathology in patients with acute exacerbation of schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2002; 22: 554–60.
28. Mortimer A, Martin S, Loo H et al. for the SOLIANOL study group. A double-blind randomised comparative trial of amisulpride versus olanzapine for six months in the treatment of schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: 63–9.
29. Mota NE, Lima MS, Soares BG. Amisulpride for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev2002; 2: CD001357.
30. Naber D, Arlt J, Lambert M. Amisulpride: A safe and effective option for the long-term treatment of patients with schizophrenia. Int J Psych Clin Pract 2003; 7: 167–75.
31. NICE. 2002. Schizophrenia – atypical antipsychotics: The clinical effectiveness and cost effectiveness of newer atypical antipsychotic drugs for schizophrenia [online]. Accessed on 20 September 2006. URL: http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=32878.
32. Overall JE, Gorham DR. The Brief Psychiatric Rating Scale. Psychol Reports 1962; 10: 799–812.
33. Perault MC, Bergougnan L, Paillat A et al. Lack of interaction between amisulpride and lorazepam on psychomotor performance and memory in healthy volunteers. Hum Psychopharmacol 1998; 13: 493–500.
34. Perkins DO. Predictors of noncompliance in patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry 2002; 63: 1121–8.
35. Peuskens J, Bech P, MЪlller HJ et al. Amisulpride vs. risperidone in the treatment of acute exacerbations of schizophrenia. Amisulpride study group. Psychiatry Res 1999; 88: 107–17.
36. Peuskens J, Moller HJ, Puech A. Amisulpride improves depressive symptoms in acute exacerbations of schizophrenia: comparison with haloperidol and risperidone. Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12: 305–10.
37. Pichot P, Boyer P. Etude multicentrique control_e en double insu, amisulpride (Solian 200) versus halop_ridol _ forte dose dans les _tats psychotiques aigus. Annales de Psychiatrie 1988; 3: 326–32.
38. Puech A, Fleurot O, Rein W. Amisulpride, an atypical antipsychotic, in the treatment of acute episodes of schizophrenia: a dose-ranging study vs. haloperidol. The Amisulpride Study Group, Acta Psychiatr Scand 1998; 98: 65–72.
39. Reynolds GP.. Antipsychotic drug mechanisms and neurotransmitter systems in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand Suppl 1994; 380: 36–40.
40. Riedel M, Eich FX, MЪlller HJ; for the Amielderly group. 1994A randomised, double-blind clinical trial comparing treatment with amisulpride or risperidone for six weeks in elderly patients with schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacology 1994; 15: S515.
41. Rosenzweig P, Canal M, Patat A et al. A review of the pharmacokinetics, tolerability and pharmacodynamics of amisulpride in healthy volunteers. Hum Psychopharmacol 2002; 17: 1–13.
42. RЯlther E, Blanke J. Therapievergleich von Aminosultoprid (DAN 2163) und Perazin bei schizophrenen Patienten, in Therapie mit Neuroleptika–Perazin. Eds: H.Helmchen, H.Hippius, R.T_lle. Stuttgart, Germany, Georg Thieme Verlag, 1988; p. 65–71.
43. Saletu B, KЯfferle B, Gruenberger J et al. Clinical, EEG mapping and psychometric studies in negative schizophrenia: comparative trials with amisulpride and fluphenazine. Pharmacopsychiatry 1994; 29: 125–35.
44. Sechter D, Peuskens J, Fleurot O et al. Amisulpride vs. risperidone in chronic schizophrenia: results of a 6-month, double-blind study. Neuropsychopharmacology 2002; 27: 1071–81.
45. Simpson GM, Angus JW. A rating scale for extrapyramidal side effects. Acta Psychiatr Scand Suppl 1970; 212: 11–9.
46. Speller JC, Barnes TRE, Curson DA et al. One-year, low-dose neuroleptic study of in-patients with chronic schizophrenia characterised by persistent negative symptoms – amisulpride v haloperidol. Br J Psychiatry 1997; 171: 564–8.
47. Steinert T, Wiebe C, Gebhardt RP. Aggressive behavior against self and others among first-admission patients with schizophrenia. Psychiatr Serv 1999; 50: 85–90.
48. Storosum JG, Elferink AJ, van Zwieten BJ et al. Amisulpride: is there a treatment for negative symptoms in schizophrenia patients? Schizophr Bull 2002; 28: 193–201.
49. Tamminga CA. The science of antipsychotics: mechanistic insight. CNS Spectr, 2003; 8 (11 Suppl. 2): 5–9.
50. Wetzel H, GrЯnder G, Hillert A et al. 2003Amisulpride versus flupenthixol in schizophrenia with predominantly positive symptomatology – a double-blind controlled study comparing a selective D2-like antagonist to a mixed D1/D2-like antagonist. Psychopharmacology 2003; 1137: 223–32.
51. Wolkowitz OM, Pickar D. Benzodiazepines in the treatment of schizophrenia: a review and reappraisal. Am J Psychiatry 2003; 148: 714–26.
52. Ziegler B. Study of the efficacy of a substituted benzamide amisulpride, versus haloperidol, in productive schizophrenia, in Amisulpride. Paris, France, Expansion Scientifique FranНaise, 1989; pp. 73–82.



В начало
/media/psycho/07_01/67.shtml :: Tuesday, 15-May-2007 12:01:30 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster