Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 2/2007 ОТКРЫТАЯ ТРИБУНА

Вклад исследований сна в разработку новых антидепрессантов (расширенный реферат)


O.Le Bon

Франция

Со времени открытия Kupfer и Foster [1] сопряженности депрессии с сокращением интервала между засыпанием и первым эпизодом сна с быстрыми движениями глазных яблок (REMS) в сравнении здоровым контролем взаимосвязь психических расстройств и нарушений сна является предметом интенсивных научных исследований. Через 20 лет в результате масштабного метаанализа [2] были сформулированы следующие выводы. Депрессия обычно сопровождается рядом нарушений сна в сравнении с контрольными здоровыми субъектами: 1) увеличение латентности начала сна; 2) увеличение процентной доли REMS; 3) увеличение плотности REMS; 4) ухудшение непрерывности сна; 5) уменьшение процентной доли медленноволнового сна (МВС) и 6) сокращение REMS-латентности (RL). Хотя относительное влияние возраста, пола и тяжести депрессивного эпизода на нарушения сна еще требует уточнения, отграничение больных депрессией от здоровых лиц на основании показателей сна не представляет больших затруднений. В то же время, как было показано в упомянутом метаанализе [2], ни одно из установленных нарушений сна не позволяет достоверно дифференцировать депрессию от других психических расстройств, таких как паническое расстройство [3], генерализованное тревожное расстройство [4], обсессивно-компульсивное расстройство [5], шизофрения [6], тяжелая деменция [7] или пограничное личностное расстройство [8]. Более того, не удается выявить явных различий между подтипами депрессии (первичная, эндогенная, атипичная и т.д.) в показателях полисомнографии. Возможно, наиболее убедительные различия касаются дифференциации между психотической и непсихотической депрессией [9]. В единичных исследованиях предпринимались попытки использовать противоположный подход, т.е. группировать психические расстройства или их подтипы на основании биологических маркеров [10, 11], однако полученные результаты не подтверждают качественных различий и общих специфичных подтипов. Напротив, выявлены только количественные различия, подтверждающие концепцию "депрессивного спектра".
   Как следствие, сегодня нарушения и изменения сна в целом рассматриваются как более приемлемые для вскрытия нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе психических расстройств и симптомов, а также для понимания собственно сна, чем для разработки диагностических инструментов для клиницистов. Сформулировано несколько теорий для объяснения изменений сна у нелеченых пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР), влияния препаратов на сон таких пациентов и эффектов манипуляций со сном, включая полную депривацию сна или депривацию REMS. Множество интересных вопросов пока разрешены лишь частично. Способны ли эффективные антидепрессанты корректировать нарушения сна, которые выявляются у нелеченых пациентов с БДР? Можем ли мы считать, что те нарушения сна, которые поддаются такой коррекции, связаны прежде всего с депрессией? Влияют ли препараты на депрессию через нарушения сна, или наблюдаемые эффекты являются всего лишь сопутствующими эффектами? Возможно ли заранее предсказать эффективность данного средства терапии через 2 нед после начала его приема? Являются ли нарушения сна признаками биологических черт? Отражают ли они депрессивное расстройство и исчезнут ли они после редукции клинических проявлений депрессивного эпизода? Отражают ли они последствия предыдущих эпизодов? Не менее сложна и ситуация с нейротрансмиттерами. Например, серотонин (5-гидрокситриптамин [5-HT]) является главной мишенью терапии как депрессии, так и нарушений сна. Селективные серотонинергические препараты могут способствовать уточнению связи между этими явлениями. Однако наличие нескольких типов рецепторов (5-HT1A-D, 5-HT2A-C, 5-HT3 и 5-HT4), каждые из которых имеют своих агонистов и антагонистов, не говоря уже об их потенциальных взаимодействиях с рецепторами g-аминомасляной кислоты (ГАМК), норадреналина (NA) или дофамина (DA), означает, что схема, которую предстоит разработать, будет очень сложной. Сегодня исследования сна представляют собой важную часть разработки новых психотропных средств. Почти каждый новый препарат тщательно изучается на предмет его влияния на сон. Поскольку эти данные остаются в собственности держателей патентов и лишь незначительная их часть публикуется в рецензируемых журналах, далеко не всегда представляется возможность точной оценки реального влияния исследований сна на будущее этих препаратов. Но можно предположить, что такое влияние является весьма существенным.
   Возможно, инсомния является главной причиной столь тщательных исследований влияния психотропных препаратов на сон. В последние десять лет нарушения сна привлекают значительное внимание исследователей [12, 13]. Установлено, что более 90% больных депрессией страдают инсомнией, тогда как гиперсомния выявляется лишь у 5-8% пациентов [14]. Стойкая инсомния связана с многократным повышением риска развития БДР в течение 1-3 лет [15], а также с повышением риска повторного депрессивного эпизода [16]. Аффективные расстройства характеризуются высокой распространенностью, но часто остаются нераспознанными у лиц с хроническими нарушениями сна [17]. Соответственно сегодня разработка оптимальной терапии инсомнии становится одной из наиболее важных проблем здравоохранения в индустриально развитых странах. Поскольку психотропные препараты могут улучшать или нарушать засыпание и непрерывность сна, возникает необходимость учитывать инсомнию при разработке и выборе антидепрессантов. Также известно, что антидепрессанты могут провоцировать синдром беспокойных ног или синдром периодических движений конечностей, что приводит к утяжелению инсомнии.
   В этой обзорной статье мы намерены: 1) описать эффекты основных антидепрессантов на сон; 2) оценить, какие признаки соотносятся с благоприятным прогнозом и 3) обсудить теоретические аспекты нарушений сна при депрессии и влияние на сон терапии антидепрессантами.

Влияние антидепрессантов на сон
   Ингибиторы моноаминоксидазы

   Фенелзин, ингибитор моноаминоксидазы (ИМАО), способен почти полностью подавлять REMS через несколько недель терапии [18] как у здоровых лиц, так и упациентов с БДР. Сходное влияние на сон оказывают и другие ИМАО, такие как ниаламид, паргилен и мебаназин. Такое подавление REMS совпадает с началом антидепрессивного эффекта, что позволяет предположить физиологическую связь между подавлением REMS и антидепрессивным эффектом. В большинстве случаев ИМАО не оказывают особо выраженного влияния на МВС, хотя считается, что эти антидепрессанты снижают эффективность сна [19].
   Моклобемид, обратимый ИМАО, предположительно оказывает полярное действие. В одном исследовании показано, что применение моклобемида сопровождается повышением эффективности сна и улучшением REMS с сокращением RL у пациентов с БДР [20], хотя в другом исследовании были получены почти полностью противоположные результаты [21].   
   Трициклические антидепрессанты
   Трициклические антидепрессанты (ТЦА) отличаются от ИМАО по способности подавлять REMS, так как при использовании ТЦА подавление REMS наблюдается незамедлительно после начала приема этих препаратов. Например, кломипрамин значительно подавляет REMS [22, 23] у контрольных субъектов. Имипрамин [24] и дезипрамин [25] также оказывают выраженное подавляющее действие на REMS как минимум у здоровых контрольных субъектов и животных. Однако влияние ТЦА на REMS оказывается менее стойким, чем эффект ИМАО: в длительных исследованиях зафиксированы нормальные и даже повышенные уровни REMS [26]. Доксепин также подавляет REMS [22]. В одном исследовании в группе пациентов с депрессией выявлено подавляющее действие амитриптилина на REMS [27]. После отмены ТЦА часто наблюдается феномен отдачи REMS. Интересно отметить, что не все ТЦА оказывают подавляющее действие на REMS. Например, тримипрамин [28], иприндол [29] и вилоксазин [30] не оказывают значимого влияния на REMS. Как группа в целом ТЦА повышают количество МВС, за исключением кломипрамина [31]. В одном исследовании кломипрамина в группе пациентов с БДР с использованием спектрального анализа показано достоверное увеличение дельта-волн, соответствующих МВС. Применение дезипрамина у пациентов с БДР сопровождалось затруднениями в засыпании [32].   
   Тетрациклические антидепрессанты
   Показано, что миансерин подавляет REMS у крыс [33]. В то же время миансерин не влияет на длительность REMS у здоровых контрольных субъектов [34] и пациентов с БДР [35]. Мапротилин подавляет REMS и увеличивает количество 2-й стадии сна у здоровых контрольных субъектов [36]. Оба антидепрессанта способны увеличивать показатели МВС [33].   
   Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
   
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) флувоксамин подавляет REMS и увеличивает RL у пациентов с БДР, но не оказывает значимого влияния на МВС или дельта-волны по результатам спектрального анализа [32]. Пароксетин сокращает общее время сна и снижает эффективность сна у пациентов с БДР [37, 38], снижая REMS и увеличивая RL.
   У пациентов с БДР применение флуоксетина сопровождается увеличением частоты пробуждений, снижением эффективности сна и уменьшением МВС, а также увеличением RL и редукцией REMS [39, 40]. Терапия пациентов с БДР сертралином связана с увеличением латентности сна и сокращением длительности REMS [41].

Основные эффекты антидепрессантов на сон

  КЗС/БДР REMS (однократный прием) RL (однократный прием) МВС(однократный прием) Эффект (однократный прием) REMS (>21 дня) RL (>21 дня) МВС(>21 дня) Эффект (>21 дня) REMS (феномен отдачи после отмены)
ИМАО
Фенелзин КЗС     - NS          
БДР NS NS   NS - - +++     +
Моклобемид КЗС   NS NS            
БДР (-) +   NS NS +   NS +
ТЦА
Кломипрамин КЗС - - ++ - - - -     - +
БДР - - +++ - - - ++   -  
Амитриптилин КЗС - ++ + + - - +   NS +
БДР - ++ ++ NS - ++   + +
Тримипрамин КЗС NS + NS +   +     NS
БДР NS +   + NS NS   +  
Миансерин КЗС - + + +          
БДР (-) + NS + - +   +  
Тразодон КЗС - + + NS         +
БДР NS NS   + NS NS   +  
Нефазодон КЗС + NS NS NS + NS NS    
БДР NS - - + NS -   +  
СИОЗС
Флуоксетин КЗС - + - - - ++   - +
БДР NS NS - NS (-) +   - NS
Циталопрам КЗС - - ++ NS - - ++   - +
БДР - - ++   - - +   NS +
Флувоксамин КЗС - - ++ NS - - ++   - +
БДР - - ++ - - - +   NS +
Сертралин КЗС - - ++ NS - - ++   - +
БДР - - ++   - - +   NS +
Пароксетин КЗС - - ++ NS - - ++   - +
БДР - - ++ - - - + - NS +
ИОЗН
Ребоксетин КЗС                  
БДР NS NS   - - +   -  
ИОЗСН
Венлафаксин КЗС - - ++   -          
БДР                  
НАССА
Миртазапин КЗС NS + + +          
БДР NS NS   + NS +   +  
Другие антидепрессанты
Тианептин КЗС + - + NS NS       +
БДР + - NS           +
Примечание. NS - незначимо; КЗС - контрольные здоровые субъекты; + - положительный эффект; ++ - выраженный положительный эффект; (-) - легкий негативный эффект; - - негативный эффект; - - - выраженный негативный эффект.

   Циталопрам стойко подавляет REMS, что сочетается с феноменом отдачи REMS после отмены препарата [42]. По данным спектрального анализа, циталопрам не оказывает влияния на дельта-волны.
   Тразодон (100-150 мг/сут) подавляет REMS и увеличивает МВС, а также улучшает субъективные оценки качества сна, как было показано в группе пациентов среднего возраста с инсомнией [44]. По данным Mouret и соавт. [44], терапия пациентов с БДР тразодоном в дозе 400-600 мг/сут сопровождается увеличением общего времени сна и МВС, но без значимых изменений в показателях REMS и RL. В другом исследовании с применением менее высоких доз Van Bemmel и соавт. [45] не выявили изменений в МВС. Нефазодон снижает число пробуждений и повышает эффективность сна, а также стабилизирует [46] или даже увеличивает время REMS у здоровых субъектов и пациентов с БДР [47]. При этом отмечалась редукция МВС. СИОЗС могут провоцировать синдром периодических движений конечностями [48].   
   Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
   Ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) венлафаксин увеличивает время бодрствования, а также 1, 2 и 3-ю стадии сна у здоровых субъектов. Наблюдается выраженное подавление REMS и увеличение RL [47, 49].   
   Норадренергический и специфичный серотонинергический антидепрессант
   
Норадренергический и специфичный серотонинергический антидепрессант (НАССА) миртазапин улучшает сон у здоровых субъектов. Миртазапин сокращает время засыпания и увеличивает глубину сна. Также отмечается увеличение RL и редукция ночных пробуждений [50]. У пациентов с БДР применение миртазапина повышает эффективность сна и увеличивает общее время сна. Влияния на REMS не наблюдали [51].   
   Другие антидепрессанты
   
Показано, что тианептин значительно подавляет REMS у здоровых субъектов [52, 53] и пациентов с коморбидностью депрессии и алкоголизма [54]. Более того, в исследовании с участием молодых здоровых субъектов не обнаружено признаков влияния тианептина в терапевтических дозах (37,5 мг/сут) на электроэнцефалографические (ЭЭГ) параметры сна [55]. В том же исследовании показано улучшение сна на фоне терапии тианептином в соответствии с субъективными оценками пациентов по вопроснику сна Leeds.   
   Резюме эффектов типичных антидепрессантов на сон
   
В таблице обобщаются основные результаты исследований, цитированных в статье. Большинство антидепрессантов подавляет REMS почти незамедлительно (ТЦА, СИОЗС, ИОЗСН и НАССА) или примерное через 2 нед (ИМАО) после начала терапии. Однако существует целый ряд исключений (тримипрамин, иприндол, тианептин, вилоксазин, нефазодон). Глубина сна может увеличиваться (тразодон, нефазодон, миртазапин), оставаться без изменений (большинство ИМАО, флувоксамин) или уменьшаться (кломипрамин, дезипрамин, фенелзин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, венлафаксин). Эффекты длительного применения антидепрессантов пока окончательно не установлены, хотя обнаружена тенденция к постепенной редукции первоначальных эффектов. Выявлен ряд различий в эффектах фармакологических препаратов у здоровых субъектов и пациентов. Результаты спектрального анализа дельта-волн подтверждают данные визуальной оценки глубины сна. Как можно видеть, антидепрессанты обычно оказывают влияние на сон, хотя и различаются по направленности и интенсивности этих эффектов. Действие антидепрессантов на сон связано с их влиянием на нейромедиаторы, которые считаются мишенями для терапии депрессии, но также обнаруживают связь со сном. Различия в эффектах антидепрессантов на сон объясняются разными механизмами действия этих препаратов.   

Прогноз эффективности терапии
   Полисомнографические показатели как    предикторы эффективности   антидепрессантов

   В связи с периодом минимум 2 нед между приемом первой дозы антидепрессанта и развитием его клинического эффекта с редукцией симптомов депрессии выбор оптимального антидепрессанта для каждого пациента приобретает особое значение. Изменения дозы препарата также не сопровождаются немедленным эффектом, а замена антидепрессанта предусматривает период сочетанного приема двух препаратов, который может сопровождаться дискомфортом для пациента. В этом контексте любые маркеры, позволяющие предсказать отставленную эффективность антидепрессанта на основании исходных характеристик пациента или первых признаков его действия сразу после начала терапии (фармакологические, психотерапевтические, изменения сна), могли бы способствовать оптимальному выбору препарата с ускорением терапевтического и смягчением побочных эффектов. Сегодня подтверждена клиническая значимость нескольких таких предикторов.
   • Короткая RL до начала терапии (исходная характеристика) коррелирует с положительным эффектом [56].
   • ЭЭГ-спектральный анализ в течение всей ночи до начала терапии также позволяет предсказать клинический эффект: для будущих респондеров характерна высокая мощность дельта-волн и низкая мощность альфа-, бета- и тета-волн [57]. Однако эти данные не получили подтверждения в другом исследовании пациентов с БДР [58].
   • Высокая плотность REMS до начала терапии связана с неблагоприятным прогнозом, поэтому была выполнена оценка прогностической ценности инициального подавления REMS после назначения антидепрессанта. В исследованиях Kupfer и соавт. [59, 60], Gillin и соавт. [61] показано, что подавление REMS в первые две ночи после начала приема ТЦА соотносится с высоким терапевтическим эффектом. Hochli и соавт. [62] получили сходные результаты при оценке кломипрамина. Эти данные не получили подтверждения в исследованиях СИОЗС. Несмотря на явную ценность, подобные стратегии прогноза редко используются в клинической практике.   
   Специфичные антидепрессанты для определенных подтипов депрессии?
   
Так же как попытки выделения показателей сна, коррелирующих с определенными подтипами депрессии, не привели к существенным результатам, попытки подтверждения связи между воздействием на специфичные подтипы рецепторов и эффективностью терапии при определенных клинических характеристиках пациентов (т.е. более серотонинергическая, более норадренергическая или более дофаминергическая терапия) пока не завершились успехом. По всей видимости, эти неудачи объясняются сложными и недостаточно изученными взаимодействиями нейромедиаторов и рецепторов [32].   

Теории
   
Высказывается ряд аргументов в поддержку гипотезы о тесной связи дизрегуляции сна с базисными патофизиологическими факторами депрессивных расстройств: 1) почти все пациенты страдают инсомнией или гиперсомнией; 2) пациенты с хронической инсомнией в качестве моносимптома характеризуются повышенным риском манифестации или рецидива депрессии; 3) фармакологические препараты, эффективные при депрессии, оказывают влияние на сон, обычно корректируя исходные нарушения сна у пациентов и 4) депривация сна является эффективным методом терапии, который обеспечивает облегчение симптомов депрессии в 50% случаев, хотя этот эффект оказывается кратковременным. Рассмотрим две основные теории, объясняющие эти факты.   

S-дефицит
   
Если депрессия связана с инсомнией, может ли нормализация непрерывности и интенсивности сна быть параллельной или предиктором клинического улучшения? В соответствии с одной из гипотез депрессии первый шаг к излечению - ослабление МВС или спектральной мощности дельта-волн, что в свою очередь освобождает место для REMS и стимулирует более быстрое наступление REMS в ночное время с увеличением количества REMS и сокращением RL [63]. Эта гипотеза основана на разработанной Borbely общей модели регуляции сна [64], в рамках которой процесс "S" представляет ЭЭГ дельта-волны сна, соответствующую глубокому сну (примерно соответствует 3 и 4-й стадии на гипнограммах для визуальной оценки). Один из подходов для подтверждения этой гипотезы предусматривает измерение реакции спектральной мощности на ЭЭГ сна в ответ на терапию антидепрессантом. Выполнено исследование с использованием спектрального анализа, в котором проводили сравнительную оценку эффектов тразодона и циталопрама у пациентов с БДР. Целью исследования был поиск параллелей между потенциальными изменениями и сроками клинического улучшения. В этом исследовании показано, что дельта-волны не претерпевают значимых изменений в течение первых 5 нед терапии, а время изменений в показателях других волн не коррелирует с клиническими изменениями в состоянии пациентов [65]. Более того, антидепрессанты значительно различались по их действию на непрерывность сна от ухудшения до улучшения. Соответственно роль восстановления не-REMS остается неясной.   
   Чрезмерное REMS-давление
   
Vogel и соавт. [66] проанализировали 251 исследование, направленное на оценку влияния разных препаратов (барбитураты, бензодиазепины, антидепрессанты, антипсихотики, литий, опиаты, предшественники аминов и этанол) на REMS у животных, контрольных здоровых субъектов и пациентов с БДР. Авторы пришли к заключению, что все препараты, вызывающие выраженное и стойкое сокращение времени REMS и характеризующиеся феноменом отдачи REMS, после их отмены являются эффективными средствами терапии эндогенной депрессии. Терапия антидепрессантами, а также депривация сна (частичная, REMS-специфичная или полная), электросудорожная терапия или психотерапия действуют параллельно улучшению или посредством коррекции патологических нарушений сна у больных депрессией. Установлено, что во время депрессии RL сокращается и независимо от механизма, лежащего в основе этого феномена, ее необходимо увеличивать; процентная доля REMS, напротив, увеличивается при депрессии, поэтому ее следует уменьшать.
   Однако очевидно, что общее правило для эффективного антидепрессанта - редукция REMS и увеличение RL - имеет много исключений, так как несколько эффективных антидепрессантов не редуцируют REMS (см. таблицу). Следовательно, можно предположить следующее: либо задействовано более одного механизма и только часть антидепрессантов согласуется с этим правилом, либо изменения параметров сна в ходе терапии антидепрессантами лишь косвенно связаны с их эффективностью в отношении депрессии. Более того, степень и сроки подавления REMS обычно не совпадают со сроками клинического улучшения на фоне терапии антидепрессантами (за исключением ИМАО).   

Резюме современных теорий
   
Несмотря на высокую вероятность того, что сон и лежащие в его основе нейрофизиологические механизмы тесно связаны с механизмами развития депрессии, эти расстройства, по всей видимости, не идентичны и мы не может утверждать, что для успешного лечения депрессии обязательно требуется коррекция нарушений сна (редукция REMS, увеличение RL, увеличение МВС/дельта-сна, улучшение непрерывности сна). Сон не может рассматриваться как просто сопутствующий феномен - этому противоречит частая сопряженность депрессии с инсомнией, изменениями структуры сна и модификации в параметрах сна на фоне терапии антидепрессантами. Однако нарушения сна, возможно, не являются обязательным компонентом механизма развития депрессии.   

Заключение
   
В течение более 30 лет исследований сна при депрессиях и других психических расстройствах было получено множество интересных данных. С другой стороны, несколько многообещающих концепций оказались тупиковыми направлениями, что вызвало определенную фрустрацию. Мы по-прежнему не имеем общей и всеобъемлющей теории, объясняющей накопленные факты, касающиеся как исходных характеристик, так и начального этапа терапии. При их рассмотрении следует учитывать большую сложность всех аспектов проблемы. Для начала необходимо отметить, что собственно функция сна пока изучена недостаточно (см. недавно опубликованный обзор по этой теме [67]). Мы не может точно сказать, какой именно сон или какой тип сна рекомендуется данному человеку. Еще один сложный аспект, также мало изученный, - различие между REMS и не-REMS. Сегодня депрессия рассматривается как часть широкого спектра расстройств, варьирующих от тревоги до психоза. Существует большое количество нейромедиаторов, которые могут быть одновременно агонистами и антагонистами по отношению друг к другу, что значительно усложняет оценку функции каждого из них. Поэтому не удивительно, что мы не имеем однозначного простого ответа на поставленный сложный вопрос. Мы определенно нуждаемся в дополнительных знаниях и исследованиях. Одной из областей, в которой исследования сна приносят сегодня явную пользу, является инсомния, которая может предшествовать, сопровождать или утяжелять депрессию. Создание новых антидепрессантов, одновременно эффективных в отношении инсомнии без повышения сонливости в дневное время, несомненно, позволит существенно улучшить комплаентность пациентов и прогноз заболевания.   

Dialogues Clin Neurosci. 2005; 7: 305-13



В начало
/media/psycho/07_02/21.shtml :: Sunday, 10-Jun-2007 19:45:11 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster