Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 2/2007 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ - ПРАКТИКЕ

Результаты слепого плацебо-контролируемого клинического исследования отечественного препарата Азафен (пипофезин)


Н.Н.Иванец, М.А.Винникова, С.О.Мохначев, Е.О.Бойко, Г.Л.Гуревич, Н.В.Пинская

ННЦ наркологии Росздрава, Москва

Алкоголизм продолжает оставаться одной из важных медицинских проблем во всем мире. Органические и психические последствия злоупотребления алкоголем приводят к снижению качества жизни, существенно влияют на показатели заболеваемости и смертности в популяции.
   Основной задачей психофармакотерапии алкоголизма является подавление стержневого расстройства синдрома зависимости - патологического влечения к алкоголю [1, 2]. В клинической структуре синдрома патологического влечения, как правило, присутствует симптоматика депрессивного круга - снижение настроения, нарушения сна, раздражительность, тревога. В основе этой связи лежит общность основных нейромедиаторных механизмов депрессии и патологического влечения к алкоголю [3, 4]. Антидепрессанты различных групп воздействуют на разные нейромедиаторные системы, приводя в конечном итоге к одному результату - нормализации катехоламинового обмена [5].
   Облигатность, полиморфизм и малоспецифичность аффективных нарушений, как правило, не достигающих уровня депрессии, в структуре патологического влечения к алкоголю требуют разных терапевтических подходов [6]. Высокий уровень соматической патологии в структуре алкогольной болезни, многочисленные нарушения функции печени предъявляют особые требования к переносимости и безопасности выбранной антидепрессивной терапии [7]. Приоритетным направлением разработки современных тимоаналептических средств является большая быстрота и избирательность действия, а также более высокая безопасность применения (отсутствие холинолитических и сердечно-сосудистых нарушений). Высокая частота диссомнических нарушений, тревоги, дисфорий, лабильности аффекта, астенических состояний на всех этапах лечения алкогольной зависимости диктует необходимость применения "мягких" антидепрессантов, обладающих наряду с тимоаналептическим и седативным эффектом противоастеническим действием. Адекватно подобранная тимоаналептическая терапия в структуре комплексного лечения алкогольной зависимости позволяет значительно редуцировать патологическое влечение к алкоголю в постабстинентном периоде, на этапах становления и поддержания ремиссии и способствует достижению лучших терапевтических результатов.
   Оригинальный отечественный препарат Азафен является трициклическим антидепрессантом из группы неселективных ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина и норадреналина. Азафен практически не обладает холинолитическим действием, не влияет на активность МАО. У препарата отсутствует кардиотоксический эффект. По клиническому действию азафен относится к "малым" антидепрессантам и сочетает в себе умеренный тимоаналептический и седативный (транквилизирующий) эффекты. Основной "мишенью" азафена являются состояния, протекающие со снижением настроения в сочетании с астенической и другой неврозоподобной симптоматикой. Позитивное действие препарат оказывает на аффективные нарушения в виде раздражительности, эмоциональной лабильности, склонности к колебаниям настроения в разных диапазонах - от легкой эмоциональной неустойчивости до вспыльчивости, эксплозивности, недержания аффекта. Кроме того, хорошо купирует астенические и депрессивные состояния в сочетании с заторможенностью, вялостью, адинамичностью, снижением энергетического потенциала.
   Целью исследования являлось изучение влияния азафена на аффективные расстройства в структуре патологического влечения к алкоголю на различных этапах заболевания (постабстинентное состояние, этап формирования ремиссии) в сравнении с плацебо.
   В исследование включены пациенты с зависимостью от алкоголя, средней (II) стадии; психическими и поведенческими расстройствами, связанными с зависимостью от алкоголя мужчины; в возрасте от 22 до 55 лет; подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.
   Из исследования исключали пациентов с алкогольной зависимостью конечной (III) стадии; при сочетании алкогольной зависимости с зависимостью от других видов психоактивных веществ (ПАВ); органическим поражением ЦНС различного генеза; в пределириозном состоянии; выраженной соматической и неврологической патологией неалкогольного генеза; хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения; гиперчувствительностью к препарату; принимавшие участие в клинических исследованиях в течение предшествующих 3 мес; получавшие лечение в течение 30 дней, предшествующих включению в исследование, антидепрессантами, антиконвульсантами, нейролептиками, транквилизаторами, ноотропами.   

Материал и методы
   Число пациентов, участвовавших в исследовании
   
Общее количество больных, принимавших участие в исследовании, составило 60 человек, проходивших стационарный курс лечения в клинике наркологии ННЦ наркологии Росздрава РФ. Основная группа (30 человек), получала азафен. В группу сравнения, получавшую плацебо, вошли 30 пациентов. Все больные были мужского пола, их возраст варьировал от 24 до 57 лет, в среднем составил 41,53±9,7 года. Распределение больных по возрастным группам представлено в табл. 1 (статистически достоверных различий по группам не выявлено).
   Профессиональная занятость больных в исследованных группах представлена в табл. 2.
   Диагностику осевых синдромов зависимости проводили по МКБ-10. Соответственно критериям включения выборка была представлена больными со второй (II) стадией алкогольной зависимости.
   Длительность заболевания в представленной выборке варьировала от 5 до 25 лет, средняя длительность в основной группе (n=30) - 14,3±8,3 года, в контрольной (n=30) - 16,4±9,2 года.
   У большинства пациентов основной и контрольной групп был выявлен средний темп прогредиентности заболевания (табл. 3).
   Преобладающей формой злоупотребления алкоголем явилась псевдозапойная и постоянная на фоне высокой толерантности (табл. 4).
   У большинства пациентов (76,7%) имелись признаки токсического поражения печени, у 26,7% признаки кардиомиопатии алкогольного генеза.   

Таблица 1. Распределение исследованных больных по возрастным группам

Возраст пациентов, лет

Основная группа

Контрольная группа

абс. % абс. %
22-25 1 3,3 3 10
26-35 7 23,3 9 30
36-45 13 43,3 8 26,6
46-55 9 30,0 10 33,3

Таблица 2. Профессиональная занятость

Показатель

Основная группа

Контрольная группа

абс. % абс. %
Работающие:
физический труд 8 26,7 9 30
интеллектуальный труд 15 50,0 12 40
Неработающие 7 23,3 9 30
Всего... 30 100 30 100

Таблица 3. Темп прогредиентности заболевания

Темп

Основная группа

Контрольная группа

n % n %
Высокий (до 3 лет) 6 20,0 4 13,3
Средний (4-7 лет) 22 73,3 24 80
Низкий (8 лет и более) 2 6,7 2 6,7
Всего... 30 100 30 100

Таблица 4. Форма злоупотребления алкоголем

Форма

Основная группа

Контрольная группа

n % n %
Псевдозапои 19 63,3 20 66,7
Постоянная на фоне высокой толерантности 6 20,0 7 23,3
Постоянная на фоне низкой толерантности 2 6,7 3 10
Перемежающаяся 3 10,0 0 0
Истинные запои 0 0 0 0
Всего... 30 100 30 100

Таблица 5. Динамика ПВА (средний балл) в течение 8 нед приема азафена в сравнении с плацебо

Группа 0 7 14 28 56
Основная (М±m) 2,1±0,1 1,4±0,1* 0,8±0,1 0,5±0,1 0,04±0,2
Контрольная (М±m) 2,6±0,2 2,2±0,2 1,8±0,2* 1,1±0,1 0,2±0,1
Примечание. * - p<0,05: достоверные различия в группах по сравнению с 0-м днем.

Таблица 6. Шкала динамики ПВА в постабстинентном состоянии и на этапе формирования ремиссии

Симптомы Дни лечения Основная группа (n=30, М±m) Контрольная группа (n=30, М±m)
Осознаваемая потребность в алкоголе 0 2,5±0,7 2,8±0,7
3 2,1±0,8 2,0±0,7
7 1,4±0,9 0,8±0,4
28 0,5±0,7* 0,5±0,4*
56 0,1±0,2 0,0±0,4
Тревога 0 2,3±0,7 2,6±0,7
3 2,03±0,7 2,3±0,7
7 1,4±0,1* 2,1±0,2
28 0,5±0,4 1,5±0,9*
56 0,1±0,2 0,5±0,4
Раздражительность, дисфория 0 1,5±1,1 1,2±0,7
3 1,2±1,0 0,6±0,1
7 0,8±0,8 0,4±0,1
28 0,1±0,3* 0,0±0,0*
56 0,0±0,0 0,0±0,0
Подавленность 0 2,2±0,1 2,6±0,7
3 2,1±0,7 2,4±0,7
7 1,4±0,1* 2,3±0,1
28 0,6±0,8 0,4±0,4*
56 0,1±0,2 0,1±0,2
Чувство страха 0 0,6±0,1 1,9±0,1
3 0,4±0,1* 1,7±0,1
7 0,2±0,3 0,9±0,4*
28 0,0±0,0 0,5±0,1
56 0,0±0,0 0,1±0,1
Чувство вины 0 1,9±0,4 2,7±0,1
3 1,8±0,3 1,8±0,4
7 1,0±0,2* 1,8±0,3
28 0,5±0,8 0,5±0,3*
56 0,0±0,0 0,0±0,0
Расстройства сна (бессонница) 0 1,9±0,1 2,6±0,7
3 1,8±0,1 2,2±0,7
7 1,4±0,1* 1,9±0,9
28 0,2±0,5 0,2±0,1*
56 0,0±0,0 0,0±0,0
Поведенческие расстройства 0 0,6±0,9 0,8±0,4
3 0,3±0,6 0,6±0,4
7 0,3±0,6 0,5±0,1
28 0,1±0,2 0,5±0,1
56 0,0±0,0 0,0±0,0
Примечание. Сравнения внутри группы, * - p<0,05 по сравнению с 0-м днем.

Рис. 1. Динамика показателей шкалы Монтгомери-Асберг для оценки депрессии при применении азафена в сравнении с плацебо.

Рис. 2. Динамика показателей госпитальной шкалы оценки тревоги и депрессии при применении азафена в сравнении с плацебо.

Таблица 7. Шкала Монтгомери-Асберг: средние изменения показателей

Группа

День терапии

0 14 56
Основная 22,7 10,0 (56,5) 0,4 (97,8)
Контрольная 26,5 14,0 (47) 0,5 (98)
Примечание. В скобках - проценты.

Таблица 8. Госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии, динамика тревожной симптоматики

Препарат

День терапии

0 10 28 56
Азафен 10 7,2 3,1 1,4
Плацебо 14,4 12,2 7 1,2

Таблица 9. Результаты применения азафена в сравнении с плацебо по шкале общего клинического впечатления (общее улучшение)

Общее улучшение

День терапии

основная группа

контрольная группа

10 28 56 10 28 56
Очень большое 0 0 1 (3,3) 0 0 0
улучшение            
Большое улучшение 3 (10) 13 (43) 23 (77) 2 (7) 10 (30) 15 (50)
Небольшое улучшение 15 (50) 17 (57) 6 (20) 27 (90) 18 (60) 11 (36)
Изменений нет 12 (40) 0 0 0 0 0
Большое ухудшение 0 0 0 1 (3,3) 1 (3,3) 1 (3,3)
Всего... 30 (100) 30(100) 29 (97) 30(100) 28 (94) 27 (90)
Примечание. В скобках - проценты.

Таблица 10. Динамика биохимических показателей у пациентов исследуемых групп (МЕ/л)

Группа

День терапии

АЛТ

АСТ

0 56 0 56
Основная 96,4±6,2 52,6±17,2* 104,9±8,4 53,3±19,2*
Контрольная 98,7±8,4 53,3±6,8* 99,7±6,5 54,8±5,9*
*p<0,05: внутригрупповая динамика, сравнение с предыдущим обследованием.

Методы
   
Основными методами исследования являлись клинико-психопатологический, математико-статистический. Клиническое исследование азафена проводили с использованием специально разработанного протокола, отвечающего требованиям GCP (качественная клиническая практика). Карта исследования больных включала сведения о социальном статусе, клинико-динамических характеристиках заболевания, результатах обследования физического и психического состояния, данных лабораторных показателей в динамике. Для оценки терапевтической активности препарата использовали следующие шкалы: динамика патологического влечения к алкоголю (идеаторный, аффективный, поведенческий компоненты) в постабстинентном состоянии, на этапе формирования ремиссии; шкала Монтгомери-Асберг (MADRS) для оценки степени выраженности клинических признаков депрессивных расстройств; госпитальная шкала оценки тревоги (HADS) для определения психологических проявлений тревоги и депрессии; количественный учет обострений патологического влечения к алкоголю (ПВА); шкала общего клинического впечатления (CGI) для количественной оценки терапевтической эффективности препарата, его переносимости и безопасности по изменениям в процессе лечения показателей "выраженности заболевания", степени "общего улучшения", "терапевтического эффекта", а также наличия и выраженности побочных эффектов; шкала оценки побочных явлений (UKU) для учета всего спектра возможных осложнений вследствие приема препарата.
   Статистическую обработку полученных результатов проводили при помощи программ SPSS 11.5., Microsoft Excel 2000 с использованием методов описательной статистики (descriptive statistics). В соответствии с поставленными задачами проводили внутригрупповое и межгрупповое сравнение. Различия средних величин признавали достоверными при уровне значимости p<0,05. Для анализа количественных признаков применяли t-критерий Стьюдента, для качественных признаков - критерий хи-квадрат.
   В основной группе в качестве антидепрессанта использовали азафен. В контрольной группе антидепрессанты не использовали, пациентам назначали плацебо.   
   Основная группа
   Начальная доза азафена составила 25-50 мг (1-2 таблетки) 1-2 раза в сутки в обед или вечером. При хорошей переносимости препарата либо отсутствии эффекта (сохранение или нарастание аффективных нарушений) дозу постепенно увеличивали до 150-200 мг. Дозу препарата распределяли равномерно в течение дня. Длительность приема плацебо составила 8 нед.   
   Контрольная группа
   В группе контроля назначали плацебо. Начальная доза также составляла 1-2 таблетки. При отсутствии эффекта (сохранение или нарастание аффективных нарушений) дозу увеличивали до 150-200 мг. Дозу препарата распределяли равномерно в течение дня. Подходы к выбору дозы и кратности приема плацебо были абсолютно идентичны таковым в основной группе, так же как и длительность приема - 8 нед.
   Применяемые терапевтические схемы были максимально стандартизированы. В качестве базисной терапии использовали общепринятые в отечественной наркологии средства. Симптоматическая терапия была представлена препаратами с гепатотропным действием, антиоксидантами, витаминами.
   Безопасность препарата оценивали на основании данных об имевших место в процессе его применения побочных, нежелательных или непредвиденных явлениях с учетом субъективных и объективных критериев. Каждое побочное или нежелательное явление характеризовалось врачом с точки зрения степени тяжести и связи с применением исследуемого препарата. В зависимости от наличия и выраженности побочных или нежелательных явлений выносили заключение о безопасности препарата. Безопасность препарата изучали также по динамике биохимических показателей (АЛТ, АСТ) в начале и в конце исследования в сравнении с плацебо.   

Критерии оценки эффективности препарата
   
Эффект признавали хорошим, если: достигнута редукция симптомов по шкале оценки динамики ПВА не менее чем на 50% к концу 8-й недели терапии; показатели шкалы общего клинического впечатления не превышали 2 баллов на 7-й день наблюдения; редукция симптомов по шкалам Монтгомери-Асберг и госпитальной тревоги и депрессии не менее чем на 50% к концу 8-й недели терапии; отсутствовали побочные эффекты, осложнения, нежелательные явления.   

Результаты
   
Весь период исследования прошли 30 человек основной группы и 27 человек контрольной группы. Причины выхода из исследования будут рассмотрены далее.
   Средняя длительность приема азафена в основной группе составила 59,2±9,3 дня (от 56 дней, фиксированных протоколом исследования, до 107 дней). В контрольной группе средняя длительность приема плацебо составила 49,3±6,5 дня (от 10 до 56 дней, фиксированных протоколом).
   Средняя суточная доза в основной группе составила 80±16,6 мг азафена, в контрольной группе - 75 мг плацебо.
   1. Эффективность терапии
   1.1. Динамика ПВА

   Одним из наиболее важных показателей, свидетельствующих об эффективности терапии, являлась оценка ПВА в динамике, проводившаяся по оригинальной шкале (см. раздел "Материалы и методы"). Как видно из табл. 5, редукцию влечения к алкоголю (средний балл) Учитывали следующие симптомы: осознаваемая потребность в алкоголе, тревога, дисфория, эмоциональная лабильность, нарушения сна. наблюдали в двух группах, но в основной группе это происходило более быстро, уже к 7-му дню, в то время как в контрольной группе редукцию влечения наблюдали лишь к 14-му дню терапии.
   Не на все симптомы, входящие в структуру ПВА, азафен влиял одинаково (табл. 6). Так, наиболее выраженное влияние наблюдали на собственно пониженное настроение (сниженное настроение, подавленность), тревожные расстройства (тревога, чувство страха, вины). Эта симптоматика купирована в основной группе к 7-му дню лечения (p<0,05 к 0-му дню). В контрольной группе редукцию описанных расстройств наблюдали по-разному - от 14-го до 28-го дня (см. табл. 6). Слабое влияние или его отсутствие азафен оказывал на дисфорические и поведенческие расстройства (отсутствие статистической достоверности между группами).
   1.2. Шкала Монтгомери-Асберг для оценки депрессий и госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии
   Представленная на рис. 1 динамика показателей шкалы Монтгомери-Асберг для оценки депрессии свидетельствует о поступательном снижении среднего балла в основной группе в течение всего периода исследования; при этом статистически достоверной разницы с 0-м днем достигли уже к 7-му дню лечения. В контрольной группе (плацебо) также наблюдали улучшение, однако статистически достоверное отличие с 0-м днем наблюдали после 2 нед терапии. Эти данные совпадают с полученными ранее результатами (п. 1.1), что позволяет уже на этом этапе выделить определенный спектр действия азафена.
   К концу лечения (56-й день) средний балл от исходного по шкале Монтгомери-Асберг снизился в основной группе на 97,8%, в контрольной снижение общего балла произошло практически такое же - на 98%.
   В то же время статистически достоверные различия между группами наблюдали к 14-му дню лечения: в основной группе редукция общего балла по шкале Монтгомери-Асберг составила 56,5% по сравнению с 47% в контрольной группе (табл. 7).
   Отсутствие различий между группами к концу лечения (56-й день) позволяет считать этот период оптимальным для стабилизации психических нарушений (а более точно - аффективных расстройств). Статистически значимые различия, полученные через 2 нед исследования, подтверждают терапевтическую эффективность азафена в сравнении с плацебо.
   Тимолептическая активность азафена была подтверждена также данными динамики показателей госпитальной шкалы оценки тревоги и депрессии (рис. 2).
   Важно отметить, что в основной группе редукция как тревожных, так и депрессивных расстройств происходила одинаково плавно (табл. 8).
   Это позволяет сделать вывод о анксиолитическом действии азафена.   
   1.3. Шкала общего (глобального) клинического впечатления
   Шкала общего клинического впечатления (табл. 9) подтвердила терапевтическую эффективность азафена.
   Динамика состояния всех больных (100%) основной группы к концу лечения была положительной, у 77% достигнута оценка как "большое улучшение". Ни у одного из пациентов не было диагностировано "ухудшение состояния". В то же время в контрольной группе улучшение наблюдали у 86%, "большое улучшение" - у 50% пациентов. При этом необходимо отметить, что состояние 3 (10%) пациентов в процессе исследования оценено как "большое ухудшение". Эти пациенты выбыли из исследования, их не удалось оставить в лечебной программе. У одного из них на 10-й день терапии наблюдали срыв, двое других (на 30 и 40-й дни лечения) отказались от дальнейшего лечения, выписаны досрочно, несмотря на проводимую психотерапевтическую работу. Отказ от лечения был связан, несомненно, с нарастанием влечения к алкоголю.   

Безопасность и переносимость терапии
   
Оценку безопасности и переносимости препарата проводили посредством контроля нежелательных явлений, о которых спорадически сообщали пациенты или которые замечал исследователь, а также при проведении стандартных лабораторных исследований (биохимический анализ крови до и в конце исследования).
   Из побочных явлений при применении азафена наблюдали: нарушение концентрации внимания - 1 наблюдение, тремор - 2, головокружение - 1, слабость - 1, снижение полового влечения - 1 наблюдение. Выраженность побочных явлений была слабой, они носили преходящий характер.
   Как видно из табл. 10, к 56-му дню лечения улучшение наблюдали в двух группах, при этом достоверных различий уровня ферментов между группами не выявлено, что позволяет сделать вывод о высокой безопасности азафена.
   На протяжении приема азафен не оказывал значительного влияния на психомоторные и когнитивные функции, что субъективно пациенты отмечали как положительное свойство лекарства. При этом описываемый в литературе седативный эффект препарата в настоящем исследовании проявился слабо, что, по всей видимости, связано с суточной дозой препарата.

Заключение
   
Результаты слепого плацебо-контролируемого исследования показали оптимальное сочетание терапевтической эффективности и безопасности длительного использования азафена.
   В терапевтическом спектре препарата преобладают антидепрессивный и анксиолитический эффекты, которые проявляются практически сразу, к 3-му дню приема препарата.
   Таким образом, наибольшая эффективность азафена проявляется при купировании ПВА с преобладанием в его структуре таких нарушений, как пониженное настроение и тревога. В то же время влияние азафена на дисфорические расстройства и поведенческие нарушения оценено как слабое.
   Профиль безопасности и переносимости азафена оценен как благоприятный и в стационарных, и в амбулаторных условиях лечения.
   Рекомендованная длительность использования - не менее 4 нед.
   Рекомендованные дозы - от 50 до 150 мг в сутки; наиболее часто используемая терапевтическая доза - 75 мг.



В начало
/media/psycho/07_02/33.shtml :: Sunday, 10-Jun-2007 19:45:12 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster