Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 2/2007 ОКНО В МИР

Выбор пациентов для терапии пролонгированным атипичным антипсихотиком (реферат)


T.Lambert

Австралия

Когда в практике появляются новые антипсихотические средства, первыми кандидатами для их назначения зачастую становятся резистентные пациенты, не дававшие адекватного ответа на проводимую ранее терапию. Около 20–45% пациентов считаются частичными респондерами на лечение, при применении более строгих критериев многие из них могут быть признаны терапевтически резистентными [1–3]. Считается, что для подобных пациентов терапией выбора является клозапин – наиболее эффективный антипсихотик в случаях резистентности, хотя исследования в этом направлении еще продолжаются. По этой причине пациенты с выявленной терапевтической резистентностью не могут быть лучшими кандидатами для назначения новых антипсихотических средств.
   С появлением на рынке Рисполепта Консты, первого пролонгированного атипичного антипсихотика, назначаемого в инъекциях каждые 2 нед, вновь возник вопрос, какие пациенты могут приобрести максимальную выгоду от назначения такого типа препаратов. Дискуссия привела к выделению шести целевых групп пациентов. Они были выделены с целью помочь клиницистам в подборе наиболее подходящих больных для Северо-Западной программы психического здоровья в Мельбурне в 2005 г. Поскольку определение данных профилей пациентов было признано полезным клиниками других штатов, мы надеемся, что данные рекомендации по выбору пациентов, уже прошедшие тестирование, помогут широкому кругу психиатров в принятии решений о назначении медикаментозной терапии.

“Прямоугольное колебание”, или замкнутый круг несоблюдения режима лечения
   
Давно известно и широко признано, что прием антипсихотиков играет основную роль в предупреждении обострений и повторных госпитализаций в фазу поддерживающей терапии [4]. Сохраняющаяся высокая частота обострений, превышающая все ожидания, является всемирной проблемой психиатрической помощи. Улучшение лишь этого показателя может привести к значительному снижению болезненности, смертности, улучшению качества жизни и сокращению как прямых, так и непрямых затрат на лечение [5]. Для случаев, когда у пациента подозревается (скрытый нонкомплаенс) или отчетливо прослеживается (открытый нонкомплаенс) несоблюдение режима терапии, предназначены депонированные антипсихотики [6–8].
   Поверхностный взгляд на проблему соблюдения режима лечения при шизофрении предполагает, что две трети пациентов частично или полностью не соблюдают предписанный режим лечения [9, 10]. Тем не менее нонкомплаенс не является постоянным феноменом, а испытывает постоянные колебания на протяжении времени [11]. В течение 1 года у 67% пациентов наблюдаются периоды пропусков терапии различной длительности [12]. В результате успешного лечения некоторые пациенты, достигшие симптоматической ремиссии, решают, что они не нуждаются в дальнейшем лечении [13]. Результатом прекращения лечения, как правило, является обострение, развивающееся у 100% пациентов, не принимающих терапию в течение 3 лет [14]. Клинически можно наблюдать циклическое течение болезни с улучшениями симптомов и функционирования в ответ на антипсихотическую терапию с последующими периодами быстрого нарастания симптомов и социальной дезадаптации. Частота циклов напрямую зависит от периодов соблюдения и несоблюдения режима терапии. Если нарисовать график динамики симптомов и/или функционирования, то получится прямоугольное колебание (см. рисунок).
   Пациенты с подобными колебаниями симптомов и функционирования должны быть выявлены как можно раньше после постановки им диагноза шизофрении, поскольку их психосоциальное функционирование имеет тенденцию к снижению с каждым обострением и, кроме того, подобное течение болезни является предиктором развития терапевтической резистентности [15, 16]. Особенно важно выявить данный феномен у молодых пациентов, так как с помощью назначения пролонгированного атипичного антипсихотика возможно улучшение соблюдения режима лечения и разрыв подобного “прямоугольного колебания”. Эта цель вполне реалистична даже для пациентов с первым эпизодом, когда есть возможность предотвращения развития всех последующих эпизодов [17]. Результаты европейского исследования StoRMi и ранние данные австралийских клиник демонстрируют, что причиной перевода на Консту с пероральных атипичных антипсихотиков является прежде всего проблема несоблюдения режима лечения, результирующая в недостаточную эффективность и плохую переносимость терапии [18, 19].   

Феномен “вращающихся дверей”
   
Феномен “вращающихся дверей” относится к пациентам с частыми госпитализациями [20]. Поскольку данный термин не имеет точного определения, мы считаем пациентов с двумя госпитализациями или обострениями и более в течение 18 мес подходящими под данное определение. Необходимо подчеркнуть, что в основе данного феномена также лежит склонность к несоблюдению режима лечения, поэтому перевод подобных пациентов на депонированные антипсихотики приводит к клиническим улучшениям и фармакоэкономическим выгодам [21]. Предполагается, что пролонгированный атипичный антипсихотик должен показать еще большую клиническую и экономическую выгоду [22].
   Причины частых обострений не до конца ясны и не всегда связаны с недостаточным соблюдением режима терапии, но принцип остается тем же: после 2 обострений или более в течение 18 мес пациенту рекомендуется назначение пролонгированного атипичного антипсихотика.   

Недостаточная эффективность, несмотря на адекватный комплаенс
   
Когда достигается длительная симптоматическая стабилизация, у некоторых пациентов отдельные симптомы могут ухудшаться, несмотря на стабильность остальных. Подобное ухудшение может происходить даже в случае адекватного соблюдения предписаний врача. Например, пациент получает антипсихотик, эффективный в отношении позитивных симптомов, но не имеющий достаточной эффективности по отношению к негативным или когнитивным симптомам и способный последние даже ухудшить, как это бывает в случаях применения нейролептиков первых поколений [23]. Индивидуальная чувствительность к фармакодинамике также должна приниматься во внимание. Каков бы ни был механизм, недостаточное улучшение вышеназванных симптомов приводит к снижению критики и ухудшению соблюдения режима терапии [24, 25]. Распознавание недолеченной основной психопатологической симптоматики для клиницистов должно служить сигналом тревоги о возможном несоблюдении в будущем режима лечения данным пациентом. Пролонгированный рисперидон в этом случае может играть двоякую роль: с одной стороны, уверенность всех участников лечебного процесса в наличии препарата в плазме крови, с другой стороны – известная эффективность рисперидона в отношении широкого спектра симптомов шизофрении при меньшем количестве побочных эффектов в сравнении с пероральной формой рисперидона [17, 26].
   Другими причинами, способными повлиять на недостаточное соблюдение режима терапии, являются нарушения пищеварения, в результате которых лишь незначительное количество лекарственного препарата достигает головного мозга [27]. В этом случае у парентеральных пролонгированных антипсихотиков есть несомненные преимущества: они минуют все фармакокинетические преграды всасывания, первичный печеночный метаболизм, при этом выделяя в плазму крови стабильное количество антипсихотического вещества, которое сохраняется в плазме достаточно долго, тем самым предотвращая “эффект обрыва” [14, 28, 29].   

Плохая переносимость при адекватном контроле симптомов
   
Если пациент демонстрирует хороший клинический ответ на препарат в отношении психопатологии (т.е. уменьшение как позитивных, так и негативных симптомов), но у него отмечаются побочные эффекты на проводимое лечение, психиатр взвешивает соотношение выгод и рисков для данного пациента, и зачастую решение о продолжении терапии принимается с точки зрения выгоды в эффективности. На самом деле такой подход может привести к значительному уменьшению симптоматики и повышению значимости нежелательных явлений для самого пациента. Зачастую пациент сам соизмеряет собственные выгоды и риски на основании личного представления о здоровье и болезни. Такие побочные эффекты, как седация, дисфория и дефицитарные симптомы, связанные с приемом нейролептиков, расцениваются пациентами как значительный вред собственному здоровью, в то время как медики больше фокусируются на экстрапирамидной симптоматике [30]. Как сами побочные эффекты, так и нарушение терапевтического альянса между пациентом и врачом вследствие различного отношения к побочным эффектам терапии приводят к ухудшению соблюдения режима лечения. Пролонгированный атипичный антипсихотик в подобной ситуации способствует уменьшению побочных явлений благодаря стабильной концентрации в плазме крови, а также обеспечивает соблюдение терапевтического режима, даже если у пациента уже сформировалось отрицательное отношение к лечению.
   Необходимо принимать во внимание и врожденные особенности фармакодинамики. Например, у отдельных групп пациентов при хорошем терапевтическом ответе уровень чувствительности рецепторов таков, что на фоне стандартных терапевтических доз развивается множество побочных явлений (например, реакция на галоперидол или клозапин у лиц азиатских национальностей). Подобная повышенная чувствительность может явиться причиной нарушений режима терапии, как было описано выше. Пролонгированный рисперидон, конечно, не лишен побочных явлений, но у большинства пациентов вызывает достоверно меньше седации и антихолинергических побочных явлений, поскольку среднесуточная доза ниже, чем при приеме перорального эквивалента [31]. Таким образом, для тех пациентов, у которых высока значимость побочных явлений, назначение пролонгированного антипсихотика является обоснованным с точки зрения дальнейшей перспективы лечения.   

Циклы обострений/стабилизации и психосоциальная деградация.

Пациенты, получающие депо традиционных нейролептиков
   
Среди больных шизофренией, наблюдающихся в государственных учреждениях, от 25% [32] до 42% [33] больных в Австралии и 24% в Новой Зеландии получают депо традиционных нейролептиков [34]. В обеих странах этот факт контрастирует с широким применением атипичных антипсихотиков. Широкое применение депо нейролептиков особенно популярно в клиниках принудительного лечения и местах лишения свободы, поскольку в этих системах затруднен контроль над приемом препаратов пациентами и высок риск частичного или полного несоблюдения режима терапии. Многие пациенты, получающие депо традиционных нейролептиков, соответствуют критериям назначения пролонгированного атипичного антипсихотика, но поскольку традиционные депо им были назначены задолго до появления Консты, эти пациенты продолжают прием старых препаратов. Перевод таких пациентов на пролонгированный атипичный антипсихотик преследует три основные цели: 1) поддержание соблюдения режима терапии; 2) устранение проблем, связанных с приемом традиционных нейролептиков [35]; 3) воздействие на все группы симптомов, свойственное атипичным агентам [22]. Сегодняшние данные говорят о том, что около 30–40% переводов на атипичный пролонг осуществляется с депо традиционных нейролептиков [36]. Но необходимо помнить, что пациенты с небольшой длительностью заболевания являются более предпочтительной целевой группой для пролонгированного рисперидона, чем пациенты, получающие традиционные депо на протяжении долгих лет.

Дилемма: пациенты, резистентные к препаратам, и пациенты, резистентные к лечению
   Как говорилось в вводной части, терапевтически резистентные пациенты в рутинной клинической практике не должны являться главной целевой аудиторией для назначения пролонгированного атипичного антипсихотика. Тем не менее, перед тем как прийти к выводу, что пациент является терапевтически резистентным, необходимо проверить и оценить множество факторов [1]. Некоторые из этих факторов можно скорее отнести к понятию “резистентный к лечению”, а не к понятию терапевтической резистентности. Несоблюдение режима лечения – главный из этих факторов. Если врач не видит ожидаемого эффекта от назначенного препарата у конкретного пациента, то перед тем как выискивать фармакокинетические объяснения данному факту, нужно проверить, принимает ли пациент данный препарат вообще (если препарат не принимается, он не может оказывать эффекта). К сожалению, и в реальной жизни, и в клинических исследованиях [37] выявить нонкомплаенс бывает крайне сложно, и подчас только перевод на пролонгированные инъекционные формы может дать объяснение недостаточному эффекту лекарства в прошлом, связан ли он с недостаточным терапевтическим ответом или с несоблюдением режима приема препарата.
   Таким образом, если возникает двусмысленность в понимании, относится ли пациент к терапевтически резистентным или просто не соблюдет режим лечения, можно провести краткий тестовый период с назначением пролонгированного антипсихотика. При этом необходимо заранее поставить цели для подобного тестового периода: временные рамки, ожидаемая редукция симптомов, методы измерения эффективности и т.д. Если в ожидаемые сроки врач не видит существенного улучшения и результаты не соответствуют ожидаемым, врач вправе расценивать пациента как терапевтически резистентного и решать вопрос о назначении ему клозапина. В то же время если у пациента получены ожидаемые результаты, то следует продолжать вести его на пролонгированном антипсихотике.   

Заключение
   
Нами представлены шесть возможных клинических сценариев для перевода на Рисполепт Консту. Нужно добавить, что существует множество факторов риска и предикторов несоблюдения режима терапии, которые клиницист всегда должен иметь в виду, выбирая препарат для длительной поддерживающей терапии каждого конкретного пациента. Базируясь на обзорах Fenton и соавт. [38], Young и соавт. [39], Lacro и соавт. [40], основными предикторами несоблюдения режима лечения являются: снижение критики, негативное отношение к лекарствам, эпизоды нарушения режима терапии в анамнезе, зависимость от психоактивных веществ, недавнее начало заболевания, неадекватная терапия после выписки из стационара, неблагоприятная обстановка в семье и отсутствие альянса врач–пациент. К необязательным предикторам нонкомплаенса можно отнести: возраст, этническую принадлежность, пол, семейное положение, образование, когнитивные нарушения, тяжесть позитивных симптомов, тяжесть побочных явлений, высокие дозы нейролептиков, наличие аффективных симптомов, путь введения препарата.
   Помня обо всех этих факторах и о влиянии несоблюдения режима терапии на долгосрочный прогноз заболевания, врач может добиться ремиссии у большинства пациентов с помощью назначения пролонгированного атипичного антипсихотика в адекватных дозах. Кроме того, психосоциальные терапевтические методики способны раскрыть свой лечебный потенциал только на основе солидного основания в виде эффективной фармакотерапии.   

Литература
1. Pantelis C, Lambert TJ. Managing patients with ‘treatment-resistant’ schizophrenia. Med J Australia 2003; 178 (Suppl.): S62–6.
2. Peuskens J. The evolving definition of treatment resistance. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl.): 4–8.
3. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine. Archives of General Psychiatry 1988; 45: 789–96.
4. Doering S, Muller E, Kopcke W et al. Predictors of relapse and rehospitalisation in schizophrenia and schizoaffective disorder. Schizophrenia Bulletin 1998; 24: 87–98.
5. Kane JM, Aguglia E, Altamura AC et al. Guidelines for depot antipsychotic treatment in schizophrenia. European Neuropsychopharmacology 1998; 8: 55–66.
6. Davis JM, Matalon L, Watanabe MD, Blake L, Metalon L. Depot antipsychotic drugs. Place in therapy. Drugs 1994; 47: 741–73.
7. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 1997; 154: 1–63.
8. Kane JM, Leucht S, Carpenter D, Docherty JP. Expert consensus guideline series. Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders. Introduction: methods, commentary, and summary. J Clin Psychiatry 2003; 64 (Suppl.): 5–19.
9. Oehl M, Hummer M, Fleischhacker WW. Compliance with antipsychotic treatment. Acta Psychiatrica Scandinavica, Supplementum 2000; 102: 83–6.
10. Cramer JA, Rosenheck R. Compliance with medication regimens for mental and physical disorders. Psychiatric Services 1998; 49: 196–201.
11. Dirks JF, Kinsman RA. Nondichotomous patterns of medication usage: the yes–no fallacy. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1982; 31: 413–7.
12. Williams CL, Johnstone BM, Kesterson JG, Javor KA, Schmetzer AD. Evaluation of antipsychotic and concomitant medication use patterns in patients with schizophrenia. Medical Care 1999; 37: AS81–6.
13. Kelly GR, Mamon JA, Scott JE. Utility of the health belief model in examining medication compliance among psychiatric outpatients. Social Science & Medicine 1987; 25: 1205–11.
14. Davis JM, Kane JM, Marder SR et al. Dose response of prophylactic antipsychotics. J Clin Psychiatry 1993; 54 (Suppl.): 24–30.
15. Curson DA, Barnes TR, Bamber RW, Platt SD, Hirsch SR, Duffy JC. Long-term depot maintenance of chronic schizophrenic out-patients: the seven year follow-up of the Medical Research Council fluphenazine/placebo trial. II. The incidence of compliance problems, side-effects, neurotic symptoms and depression. Brit J Psychiatry 1985; 146: 469–74.
16. Sheitman BB, Lieberman JA. The natural history and pathophysiology of treatment resistant schizophrenia. J Psychiatric Research 1998; 32: 143–50.
17. Keith SJ, Kane JM, Turner M, Conley RR, Nasrallah HA. Academic highlights: guidelines for the use of long-acting injectable atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2004; 65: 120–31.
18. Moller HJ, Llorca PM, Sacchetti E et al. Efficacy and safety of direct transition to risperidone long-acting injectable in patients treated with various antipsychotic therapies. International Clin Psychopharmacology 2005; 20: 121–30.
19. Lambert TJ, Emmerson B, Hustig H et al. On behalf of the e-STAR Study Group (2005). Evaluation of Australian patients from the e-STAR survey considered for initiation on a long acting novel antipsychotic (LANA) – a retrospective analysis. Poster presented at WPA section of Epidemiology and Public Health, Brisbane Australia, 5–7 July.
20. Weiden P, Glazer W. Assessment and treatment selection for ‘revolving door’ inpatients with schizophrenia. Psychiatric Quarterly 1997; 68: 377–92.
21. Glazer WM, Ereshefsky L. A pharmacoeconomic model of outpatient antipsychotic therapy in ‘revolving door’ schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 1996; 57: 337–45.
22. Edwards NC, Rupnow MF, Pashos CL et al. Costeffectiveness model of long-acting risperidone in schizophrenia in the US. Pharmacoeconomics 2005; 23: 299–314.
23. Lambert TJ, Castle DJ. Pharmacological approaches to the management of schizophrenia. Med J Australia 2003; 178 (Suppl.): S57–61.
24. Keshavan MS, Rabinowitz J, DeSmedt G et al. Correlates of insight in first episode psychosis. Schizophrenia Research 2004; 70: 187–94.
25. Nakano H, Terao T, Iwata N et al. Symptomatological and cognitive predictors of insight in chronic schizophrenia. Psychiatry Research 2004; 127: 65–72.
26. Ehret MJ, Fuller MA. Long-acting injectable risperidone. Ann Pharmacother 2004; 38: 2122–7.
Полный список литературы можно посмотреть на нашем сайте
в Интернете: www.consilium-medicum.com

Australasian Psychiatry. March 2006; 14(1): 38–42.



В начало
/media/psycho/07_02/55.shtml :: Sunday, 10-Jun-2007 19:45:18 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster