Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 2/2007 ОКНО В МИР

Кветиапин: ведение больных в остром состоянии в условиях больницы (расширенный реферат)


J.Peuskens, S.Kasper, C.Arango, P.L.Bandinelli, M.Gastpar, N.Keks, S.Mitchell, T.Oral, K.Timdahl, E.Vieta

(Нидерланды, Австрия, Германия, Италия, Великобритания, Испания)

Введение
   
Несмотря на последние достижения в лечении шизофрении и биполярной мании, ведение больных в остром состоянии в условиях стационара остается для клиницистов серьезной проблемой. Такие больные часто чрезвычайно возбуждены и непослушны, а нередко враждебны и агрессивны. В связи с этим успешное лечение должно быть быстрым, эффективным и хорошо переносимым. Острые поведенческие расстройства требуют от клинициста не только быстрого устранения острой симптоматики, но и действий, направленных на последующее улучшение состояния, которое зависит от правильного начала лечения.
   В статье очерчен круг проблем принимающего решение врача отделения больницы, в которое поступают больные в остром состоянии, и рассматриваются различные доступные терапевтические средства краткосрочного и долгосрочного лечения. Анализируются различные лекарственные средства и их адекватное дозирование при острых расстройствах поведения. И наконец, решается вопрос о том, остается ли продолжительный прием традиционных нейролептиков наилучшим методом лечения, несмотря на наличие эффективных и лучше переносимых альтернативных средств.   

Стационар
   Определение понятия "стационар"

   Мы используем термин "стационар" в широком смысле, имея в виду все больничные отделения для больных в остром состоянии, а не только для небольшого числа (приблизительно 1-5%) пациентов с агрессивным поведением, требующим режима стеснения или парентерального введения лекарств [1]. Способы лечения острых расстройств в разных учреждениях и отделениях больниц у различных типов пациентов с неодинаковой выраженностью болезни отличаются. Нередко острые психические расстройства изначально лечат в отделениях неотложной терапии университетских клиник или больниц общего профиля.
   Специализированные психиатрические больницы и отделения стационаров располагают средствами, предназначенными для предотвращения самоубийства и лечения острых психотических расстройств или обострений, ажитации, агрессии или паники.
   Предметом обсуждения является также создание для психически больного окружения, максимально приближенного к нормальному. Среди предлагаемых улучшений наиболее актуально создание альтернативных традиционным формам обслуживания в отделениях неотложной терапии методов, таких как мобильные бригады неотложной помощи в кризисных ситуациях, более широкое использование современных руководств по ведению этой категории больных, создании более комфортных условий для них, окружение, изолированное от палаты общей неотложной помощи, более вдумчивый подход к пациентам, а также юридические права, как и у здоровых [2].   

Общие соображения по ведению острых расстройств поведения
   
Острые расстройства поведения представляют собой быстро меняющиеся состояния, острота которых диктует необходимость срочного принятия решений. Врачи должны немедленно вмешаться, не всегда имея достаточной информации о больном. Во многих случаях у врача нет возможности выяснить, как это обычно рекомендуется, детали диагноза, общий и психиатрический анамнез, сопутствующие заболевания и ранее назначавшееся лечение.
   В таких случаях врач должен быть готов к изменению лечебной тактики при получении новых сведений.
   В этих условиях от врача требуются предельно понятные действия, чтобы не потерять доверие у психотического или маниакального больного и тех, кто о нем заботится.
   Первые действия врача должны быть направлены не только на устранение маниакальных или иных психотических проявлений, но и на установление с больным продуктивных и доверительных отношений.
   Конечно, желательно немедленно купировать ажитацию, устранить тревогу и свести к минимуму риск нанесения больным повреждений себе или окружающим.
   Нужно установить ясные правила и разъяснять их больному, если не во время острого состояния, то по крайней мере сразу после разрешения чрезвычайной ситуации. Кроме того, больного, его семью и персонал нужно соответствующим образом проинструктировать, чтобы не вызвать у них ощущение того, что от них что-то скрывают.
   В последующие дни или недели следует заняться лечением основного заболевания.
   Не следует стремиться сразу же медикаментозно устранить двигательное возбуждение и тревогу, поскольку заторможенность пациента помешает врачу установить с ним контакт, необходимый для дальнейшего лечения.
   Экспертные руководства и исследования рекомендуют избегать физического стеснения больного или помещения его в одиночную наблюдательную палату, напротив, следует использовать поведенческие методы, способные утихомирить больного, создать положительно влияющую окружающую среду, помогающую нормализовать его поведение [1].
   Несмотря на то что такая тактика является неотъемлемой частью ведения больных в остром состоянии в отделении неотложной помощи, в большинстве случаев показано и лекарственное лечение.   

Факторы, определяющие выбор лечения
   Лечение с учетом интересов больного
   Невозможно переоценить важность "запечатления" (инпринтинг) положительных событий в период лечения острого состояния, так как первые отрицательные впечатления могут привести к отказу больного от лечения и, возможно, даже к посттравматическому стрессовому расстройству [3-5], что может только навредить больному, лишив его желания в дальнейшем лечиться амбулаторно [6]. Субъективное чувство дисфории - собирательный термин целого ряда клинических проявлений (дисфория, ангедония, акатизия, акинезия, уменьшение витальности и эмоциональное безразличие), которые часто возникают при лечении нейролептиками.
   Считается, что такая симптоматика сопутствует отказу от долгосрочного лечения, худшему клиническому исходу, отказу от назначаемого лечения или психиатрического вмешательства при первых признаках обострения [7, 8]. Эта симптоматика может быть крайне неприятной для больного, особенно когда возникает между 4 и 48 ч от момента начала лечения, в период, известный как "начальная дисфорическая реакция". Другими причинами отказа больного следовать назначениям является недопонимание с его стороны, отказы от такого лечения прежде, негативное отношение к лекарствам вообще и плохой контакт с лечащим врачом [9].
   Следовательно, врач должен обсуждать с больным предстоящее лечение с учетом предпочтений больного и его прошлого опыта [1]. Эти рекомендации согласуются с результатами исследований, проводившихся в отделениях для больных в острых состояниях, и материалами рабочего форума, в которых указывалось, что больные приветствуют повторные консультации и хотели бы сами выбирать лечение [2].   

Руководства по лечению
   
Существует несколько терапевтических руководств ведения больных в остром состоянии в условиях стационара. Несмотря на их чрезвычайную значимость для повседневной практики, они могут и не отражать быстро меняющуюся текущую ситуацию.
   Наиболее широко в Великобритании используют: руководства Национального института клинического мастерства (National Institute for Clinical Excellence - NICE - guidelines [10]) и надежные руководства по частным вопросам (local Trust guidelines), такие как "Быстрое успокоение при ведении психически больных с риском неизбежного насилия" [11].
   В США к аналогичным документам относится серия руководств, выработанных на основе мнений экспертов (Expert Consensus Guideline series [1, 12]). Все эти руководства включают ряд общих мест, например рекомендации по оценке соматического здоровья больных и назначаемых в этой связи лекарств и ранжирование по приоритетам методов быстрого успокаивания больных. В них также сказано, что предпочтительно начинать с приема лекарств внутрь и только потом, при необходимости, переходить к внутримышечным, а затем и к внутривенным инъекциям.
   В качестве легко применимых в отделениях реанимации рекомендуются рутинные способы мониторинга жизненно важных функций с целью наблюдения за возможными побочными эффектами лечения. Лечение одним препаратом позволяет избежать риска фармакокинетических взаимодействий и запутанных схем назначения лекарств, сложных для больного и младшего медицинского персонала.
   В руководствах по лечению также отмечено, что при расстройствах поведения назначение какого-то одного препарата предпочтительнее, несмотря на известный факт о том, что сочетание нейролептика с бензодиазепином может дать быстрый результат.   

Сравнение лекарственных форм для введения внутримышечно и приема внутрь
   
Несмотря на рекомендации руководств начинать лечение с лекарственных форм, принимаемых внутрь, традиционные нейролептики продолжают вводить внутримышечно [1, 12, 13]. Например, в проведенных исследованиях по купированию двигательного возбуждения или агрессии было показано, что практикующие психиатры предпочитают вводить нейролептики внутримышечно [14-16]. Между тем подавляющее большинство больных в острых состояниях соглашаются принимать лекарства внутрь, что дает хорошие результаты, и лишь незначительный процент (1-5%) находятся в столь остром состоянии, что требуют физического стеснения, изоляции или парентерального введения лекарств [1].
   Более того, многие больные в период лечения острых расстройств воспринимают внутримышечные инъекции как оскорбительные и насильственные действия, а результаты исследования больных в остром состоянии показали, что 93% из них предпочитают получать лекарства в виде таблеток и капсул [2]. Поэтому, хотя внутримышечное введение представляется наиболее простым способом назначения лекарств, врач, сам того не желая, может вызвать у больного отрицательные первые впечатления и неудовлетворенность лечением, что приведет к неприятию лечения в долгосрочной перспективе.   

Выбор лекарственных форм для приема внутрь
   
К препаратам выбора для применения в острых отделениях относятся традиционные и атипичные нейролептики и бензодиазепины [1, 12, 17]. Для купирования психотической тревоги у острых больных можно применять краткий курс бензодиазепинов как отдельно, так и в комбинации с нейролептиками [1, 12]; однако длительное использование бензодиазепинов может привести к возникновению серьезной зависимости от них [18]. Нужно подчеркнуть, что сочетание бензодиазепинов с клозапином или внутримышечно назначаемым оланзапином может привести к избыточной седации и подавлению деятельности сердца и дыхания [12, 19].
   Кроме того, седативное действие некоторых бензодиазепинов подавляет настроение и психомоторные навыки, как это бывает при алкогольной интоксикации, с последующей парадоксальной агрессивностью или расторможенностью, что может серьезно навредить отношениям врача с больным [20]. Поскольку большинство атипичных нейролептиков обладает как нейролептическими, так и транквилизирующими свойствами, при их применении уменьшается потребность одновременного назначения бензодиазепинов.
   Например, мягкое и преходящее транквилизирующее действие, которое иногда наблюдается на начальных этапах лечения кветиапином [21], может успокаивать больных в острых возбужденных состояниях. Несмотря на имеющиеся в настоящее время эффективные и значительно лучше переносимые способы лечения, в отделениях неотложной помощи все еще продолжают применять традиционные нейролептики [12].
   Хотя традиционные препараты многими врачами признаются действенными средствами первой линии терапии у больных в острых состояниях, они обладают целым рядом побочных действий, таких как экстрапирамидные проявления, акатизия [22, 23], субъективное чувство дисфории [22], что может привести к отрицательному первому опыту, отказу следовать врачебным назначениям, последующему рецидиву болезни [6]. Эти явления в дальнейшем могут повлечь за собой отказ вообще принимать нейролептики, отрицательное восприятие лечения в остром периоде и необходимость прибегнуть к фармакологическому вмешательству.
   Применение атипичных нейролептиков в целом реже вызывает дисфорические расстройства и, соответственно, чаще вызывает благоприятное чувство благополучия. В одном открытом клиническом испытании сравнивали эффективность и безопасность традиционных нейролептиков и атипичных нейролептиков (рисперидон, оланзапин, клозапин и кветиапин) с помощью опросника отношения пациента к назначаемому лекарству (Drug Attitude Inventory). Было показано, что применение респеридона, оланзапина или кветиапина реже вызывает у больных дисфорические реакции, чем традиционные средства (p<0,05).
   Несмотря на то что все атипичные нейролептики переносятся больными лучше, чем традиционные средства, некоторых врачей так и не удается убедить в их действии на острые расстройства поведения, и они считают их неэффективными, с медленным началом действия [25].
   Несмотря на это, в Руководстве экспертов (the Expert Consensus Guidelines) по лечению шизофрении, которое было разработано шестьюдесятью ведущими специалистами в этой области, у больных в остром состоянии рекомендуется применять атипичные нейролептики в качестве препаратов первой линии [26].
   Все возрастающее число доказательных исследований показывает, что при правильно подобранных дозировках атипичные нейролептики столь же хорошо действуют при острых состояниях, как и традиционные средства. Например, при лечении острых психотических состояний в отделении неотложной помощи назначаемый внутрь рисперидон плюс лоразепам оказался таким же эффективным, как внутримышечно вводимый галоперидол плюс лоразепам, и столь же действенным, как внутримышечно вводимый зуклопентиксол плюс лоразепам [27, 28].
   Аналогично принимавшийся внутрь оланзапин вместе с лоразепамом оказался столь же действенным для купирования острого двигательного возбуждения у больных шизофренией, шизофреноформными или шизоаффективными расстройствами, как и лоразепам с галоперидолом, также совместно назначаемые внутрь [29].
   Кроме того, при острой ажитации у больных шизофренией, шизофреноформным или шизоаффективным расстройством оланзапин и галоперидол, каждый из которых вводили внутримышечно, оказались равными по эффективности на протяжении более 24 ч [30]. У больных с острой психотической ажитацией вводимый внутримышечно зипразидон оказался эффективнее вводимого внутримышечно галоперидола по общему снижению выраженности симптоматики [31]. В одном натуралистическом исследовании, проводившемся в психиатрическом отделении неотложной помощи, внутримышечно вводимый зипразидон эффективно купировал ажитацию у больных, состояние которых требовало физического стеснения, включая тех, у кого ажитация сочеталась с алкогольным или наркотическим опьянением [32].
   В другом исследовании внутримышечно вводимый апипразол был столь же эффективен, как и галоперидол, при купировании ажитации у больных шизофренией и сопутствующими ей расстройствами [33]. Post-hoc-анализ 6-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого испытания показал, что кветиапин лучше купировал агрессивность и враждебность, чем галоперидол, у больных с острой симптоматикой при шизофрении, при этом его действие на ажитацию было узконаправленным и не связано с действием на другую психотическую симптоматику [34].
   Эти данные подкреплены последним post-hoc-анализом трех 6-недельных клинических испытаний, показавших, что по сравнению с плацебо кветиапин статистически значимо снижал агрессивность и враждебность (p<0,05) и статистически значимо редуцировал продуктивную симптоматику (p<0,001), заставляя думать, что некоторые из этих действий могут быть связаны напрямую [35].
   У 33 больных с различными психиатрическими расстройствами при переводе их с традиционных нейролептиков (клотиапин, галоперидол, промазин, зуклопентиксол или хлорпромазин) на кветиапин произошло снижение показателей краткой шкалы рейтинга психиатрических симптомов (Brief Psychiatric Rating Scale - BPRS) по субшкале оценки тревоги и враждебности [36]. В этом итальянском 4-летнем открытом ретроспективном испытании измерявшееся по шкале Morrison (Morrison Scale) агрессивное поведение имело отрицательные значения у 29 (88%) человек и лишь умеренно положительные - у 4 (12%) испытуемых [36].   

Кветиапин в отделении стационара для лечения больных в остром состоянии
   
Недавно опубликованы обнадеживающие результаты применения кветиапина у больных в остром состоянии. Например, комбинированный анализ результатов трех двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний, проводившихся на госпитализированных больных с серьезным обострением шизофрении, показал, что кветиапин действует на широкий спектр симптомов, включая эмоциональное возбуждение, напряжение, депрессию, продуктивную и негативную симптоматику. Причем существенное улучшение отмечено в течение 1-й недели терапии [37].
   В проспективном натуралистическом исследовании 36 психотических больных с признаками агрессии показано, что кветиапин, применявшийся в средней дозировке 203 мг в первые сутки, приводил к быстрому улучшению состояния, снижая показатели подшкалы "направленной вовне агрессии", шкалы измерения очевидной агрессии (Overt Aggression Scale - OAS) на 83% по сравнению с исходными значениями (pЈ0,001) и общую оценку OAS на 39% (pЈ0,01 по сравнению с исходными значениями) в первые сутки применения препарата (рис. 1) [38].
   Более того, крайне редко возникала потребность переводить больного с кветиапина на другой нейролептик, в частности, потому, что вызываемый им седативный эффект, в основном мягкий и преходящий, уже на ранних этапах лечения исчезал [21].   

Правильное дозирование
   
Несмотря на то что подбор эффективных дозировок нейролептиков в стационаре является самым важным для успешного лечения больных, во многих случаях этот процесс ограничивается рекомендациями производителя препарата, мнение которого основано на результатах первых контролируемых клинических испытаний. В настоящее время очевидно, что вопреки рекомендациям специальных руководств у острых больных можно ускорить начало действия такого атипичного нейролептика, как кветиапин, увеличив его начальную дозировку [25].
   Ретроспективный анализ историй болезни 137 стационарных больных в остром состоянии, получавших атипический нейролептик (оланзапин, рисперидон или кветиапин) в течение 2001 г., показал, что из 37 больных, лечившихся кветиапином, 32 получали большую начальную дозу препарата, чем рекомендовал производитель (20 больных получали 150-400 мг в первые сутки; 5 - 300 мг и более в первые сутки и 500 мг и более во вторые сутки) [39].
   Результаты этого анализа также показали, что между клинической эффективностью рисперидона, оланзапина и кветиапина не было различий при оценке, сделанной по времени наступления действия и времени выписки больных. Более того, психотическая симптоматика редуцировалась у 18 из 20 больных, получавших кветиапин в увеличенных начальных дозировках [39].
   Для больных в остром состоянии переносимость препарата столь же важна, как и эффективность. Имеющиеся данные говорят о том, что в срок менее 5 дней можно увеличивать дозы кветиапина до терапевтических величин без ущерба для переносимости (см. таблицу).
   В одном многоцентровом плацебо-контролируемом рандомизированном двойном слепом пилотажном исследовании 69 стационарных больных шизофренией в острой форме, в котором сравнивали безопасность и переносимость трех схем начала лечения кветиапином (400 мг во 2, 3 и 5-е сутки), было показано, что общее число нежелательных явлений во всех группах было одинаковым, а степень их выраженности - умеренной [40].
   Аналогичные данные были получены в 14-дневном исследовании 20 больных шизофренией и шизоаффективным расстройством. Быстрое наращивание начальной дозировки кветиапина (200, 400, 600 и 800 мг/сут от 1-го к 4-му дню соответственно) дало незначительный уровень побочных явлений средний и слабой степени выраженности.
   Кроме того, в течение 1-й недели лечения наблюдали быстрое улучшение показателей по шкале BPRS (исходное значение 64,2; 7-е сутки - 46,4; на 14-е сутки - 45,9) и по шкале выраженности акатизии Barnes - Barnes Akathisia Rating Scale - BARS (исходное значение 0,8; на 7-е сутки - 0,2; на 14-е сутки - 0,2) [41].

Рис. 1. Редукция средних показателей подшкалы "направленная вовне агрессивность", шкалы нескрываемой (очевидной) агрессии (Overt Agression Scale - OAS) в 1 и 2-й дни у больных с агрессивной формой психоза, леченных кветиапином (LVCF - перенесение последнего значения вперед) [38].

Переносимость быстрого и стандартного наращивания начальных дозировок кветиапина при лечении острой шизофрении или биполярной мании [40-44, 46, 47]

Источ- ник Число больных Диагноз Тип исследования Длительность Дозировки Результаты эффективности Результаты переносимости
[40] 69 Острая шизофрения Многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное двойное слепое пилотажное 8 дней 400 мг/сут, дни 2, 3 или 5, затем 400 мг/сут Не оценивался Относительная частота НЯ одинакова в обеих группах, расцененных как умеренно выраженные; наиболее часто сообщалось о головной боли и ажитации; 3 выбыли из-за ажитации. Одно серьезное, связанное с лечением НЯ в виде синкопы, не повлекшее выбывания
[41] 20 Острая шизофрения (n=7) или острое шизоаффективное расстройство (n=13) Открытое пилотажное 14 дней Быстрое1 увеличение доз вначале, затем гибкое дозирование
400-800 мг/сут День 7: 800 мг/сут День 14: 753 мг/сут
Быстрое улучшение по BPRS на первой неделе лечения. 8 НЯ в интервале 1-7-й день и еще 4 с 7-го по 14-й день. Одно выбывание из-за ажитации. Наблюдалось 6 связанных с лечением НЯ: ортостатическая гипотензия (и последующая рефлекторная тахикардия); тошнота, головокружение, гипертензия и запор - все слабой или умеренной степени выраженности. При оценке по BARS и SAS - не было EPS
[42] 40 Острая (рецидивирующая) шизофрения Рандомизированное 14 дней Быстрое и стандартное2 наращивание вначале, затем гибкое дозирование (400-800 мг/сут). Средняя доза: при быстром наращивании 763,3 мг/сут; при стандартном 600 мг/сут Серьезное, статистически значимое улучшение по PANSS-EC к 4 и 5-му дню при быстром увеличении дозы, по сравнению со стандартным По оценке BARS и SAS статистически значимых различий между группами не было. Большее число случаев заторможенности и головокружения в группе быстрого наращивания; не было статистически значимых различий по частоте НЯ. Никаких серьезных НЯ в обеих группах. В группе быстрого наращивания двое выбыли на 5 и 8-й дни из-за заторможенности
[43] 269 Острая шизофрения (n=138) или острое шизоаффективное расстройство (n=131) Многоцентровое открытое, затем гибкое дозирование 2 нед Быстрое и стандартное наращивание вначале, (400-800 мг/сут). Средняя доза: при быстром наращивании: 786 мг/сут; при стандартном - 508 мг/сут Статистически значимое улучшение по BPRS и CGI-S в обеих группах Количественно большее, но относительно низкое в процентном отношении число больных с 1 и более из выборочных НЯ в течение 1 нед в группе быстрого наращивания; большинство различий - в большем числе случаев сонливости в "быстрой" группе. Отсутствие статистически значимых различий по числу выбываний из-за НЯ; наиболее часто: гипотензия, тахикардия, сонливость и заторможенность. Один случай не связанной с лечением ажитации в группе быстрого наращивания
[44] 10 Острая биполярная мания Натуралистическое Серия случаев   300 мг/сут в 1-й день, с последующим увеличением на 300 мг/сут (n=4) или 300 мг/сут каждый 3-й день(n=6) до достижения финальной дозы 1200 мг/сут, 8 человек. Также получали стабилизаторы настроения 50% улучшение по CGI-BP и YMRS к концу 1-й недели в обеих группах сравнения У 3 не было никаких НЯ; у 5 - заторможенность, статистически значимо преобладавшая в группе, в которой увеличение дозировок проводили за 1 день, по сравнению с той, в которой увеличение проводили за 3 дня
[46] 20 Острая биполярная мания Открытое проспективное рандомизированное пилотажное 21 день Быстрое и стандартное наращивание вначал(в комбинации с литием, вальпроатом или топиаматом), затем гибкое дозирование. Средняя доза при быстром наращивании 485,7 мг/сут; при стандартном 421,9 мг/сут.е Статистически значимое улучшение по YMRS и CGI-S в обеих группах сравнения Отсутствие различий при оценке по BARS и SAS; в обеих группах не было серьезных НЯ; нет статистически значимых различий в относительной частоте возникновения НЯ; наиболее часто: сухость во рту, заторможенность, головная боль, головокружение. Из-за заторможенности в группе быстрого увеличения дозировок выбыло 2 больных и 1 - в группе сравнения
[47] 29 Острая биполярная мания Открытое многоцентровое Фаза II пилотажное 21 день Быстрое наращивание вначале, затем гибкое дозирование (400-800 мг/сут). Средняя доза 600 мг/сут Cтатистически значимое улучшение по YMRS и CGI-S с 5-го дня до конца лечения Наиболее часто: сухость во рту, заторможенность гипотензия; отмечено 9 серьезных и связанных с лечением НЯ (беспокойство, отек, дизартрия, сомноленция, недержание мочи, спутанность, гипергидроз и гипотензия). Выбываний из-за НЯ не было. Улучшение EPS при оценке по BARS и SAS
Примечание. 1Быстрое увеличение: 200, 400, 600, 800 мг/сут в период с 1-го по 4-й день соответственно.
2Стандартное: 50, 100, 200, 300, 400 мг/сут в промежуток с 1-го по 5-й день соответственно.

Рис. 2. Сравнение быстрого и стандартного методов наращивания дозировок кветиапина: средние изменения средних значений шкалы PANSS-EC по сравнению с исходными показателями.

 

 

 

Рис. 4. Кветиапин, оланзапин и рисперидон: изменения средних значений общей оценки по PANSS по сравнению с исходными [49].


   В исследовании 40 больных с обострением шизофрении и шизоаффективного расстройства быстрое наращивание начальных доз кветиапина в основном хорошо переносилось, без появления серьезных нежелательных явлений (НЯ) и статистически значимо не отличалось по относительной частоте НЯ от больных, которым проводилось стандартное наращивание начальных дозировок (50, 100, 200, 300 и 400 мг/сут, с 1-го по 5-й день соответственно) [42].
   Быстрое наращивание доз приводило к большему числу случаев заторможенности и головокружения по сравнению со стандартной схемой. Быстрое наращивание доз, однако, вызвало более быстрое начало действия лекарства и большую эффективность, чем стандартная схема, что было продемонстрировано статистически значимым улучшением состояния при оценке по шкале продуктивной и негативной симптоматики [Рositive and Negative Syndrome Scale - Excitatory Component (PANSS-EC)] на 4-е сутки (36,4 по сравнению с 13,1%) и 5-е сутки (39,9 по сравнению 15,3%) при p<0,05 для обоих случаев (рис. 2).
   Эти результаты подтвердились в другом, более крупном многоцентровом испытании, включавшем 269 госпитализированных больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, в котором использовали те же схемы быстрого и стандартного наращивания дозировок [43].
   В этом исследовании быстрое наращивание дозировок кветиапина больными переносилось хорошо, не сопровождалось существенными НЯ и статистически значимо не различалось в обеих группах по числу больных, прекративших лечение из-за НЯ на 7-е сутки (3 и 2 соответственно).
   Быстрое наращивание доз у больных с острым маниакальным состоянием дало такие же результаты. Например, натуралистическое изучение 10 острых случаев биполярной мании (из которых 3 госпитализированы, а 7 - амбулаторные больные) показало, что резкое увеличение начальных дозировок кветиапина до значений, выходящих за рамки обычно рекомендуемых (300 мг в день 1, с последующим возрастанием на 300 мг каждый день или каждый 3-й день, вплоть до окончательной дозы в 1200 мг/сут), имело быстрое противоманиакальное действие. Это было доказано 50% улучшением по шкале общего клинического впечатления Clinical Global Impression (CGI) для биполярного расстройства и шкале оценки мании Young Mania Rating Scale (YMRS) к концу 1-й недели [44].
   Эти результаты показывают преимущество по сравнению с оланзапином, для которого в одном из последних исследований, чтобы достичь такого же уровня редукции симптоматики, потребовалось 3 нед [45]. Серия случаев, описанная Oral и соавт. [44], показала, что быстрое наращивание дозировок кветиапина до 1200 мг/сут к 4-му дню хорошо переносилось больными при низком уровне НЯ: у 3 (30%) больных вообще не было побочных явлений.
   В открытом проспективном пилотажном испытании кветиапина, применявшегося в совокупности со стабилизаторами настроения у 20 больных с острой формой биполярной мании, быстрое наращивание доз препарата хорошо переносилось, не давало серьезных НЯ и по их числу статистически значимо не отличалось от группы, получавшей стандартную схему наращивания первичных доз [46].
   Эти результаты подкреплены также в открытом пилотажном исследовании 29 стационарных острых больных с биполярной манией типа I, в котором применяли такую же схему быстрого наращивания дозировок (но без контрольной группы) [47].
   Быстрая эскалация доз кветиапина (средняя доза в момент контрольного визита 609 мг/сут) в основном хорошо переносилась, и возникавшие НЯ в этом исследовании по большей части расценивались как слабые и умеренные (наиболее частыми НЯ были заторможенность, гипотензия и сухость во рту). Никто из больных не прекратил лечения из-за побочных явлений. Более того, быстрое наращивание доз при измерении по шкале BARS и шкале Simpson-Angus статистически значимо уменьшало число экстрапирамидных расстройств (p<0,05 и p<0,01 соответственно).
   Это исследование показало, что быстрое наращивание дозировок кветиапина быстро устраняет симптомы маниакального состояния, дает статистически значимое улучшение оценок по YMRS и CGI-Severity в течение 5 дней (p<0,001; против отправных значений) [47].
   Все эти исследования подтверждают, что быстрое наращивание доз кветиапина хорошо переносится, а большая часть НЯ расценивается как слабые или умеренные.
   Несмотря на то что наиболее частым НЯ был седативный эффект, в основном он был слабовыраженным и преходящим и в отделениях для больных с острыми состояниями даже оказывался полезным, снижая агрессивность пациентов.
   В начале лечения кветиапином может иногда встречаться ортостатическая гипотензия, для профилактики которой рекомендуется проводить мониторинг этого явления у больных с острым состоянием, особенно со сниженным объемом циркулирующей крови.
   В исследовании Pae относительная частота (incidence) ортостатической гипотензии при быстром увеличении начальных дозировок кветиапина составила 6,7% [42], что было сравнимо с таковой при стандартной схеме наращивания доз в небольшом исследовании, расценившем ее как повышенную. Однако цифры были сопоставимы при обеих схемах: быстрого (2/13 больных; 15,4%) и стандартного (1/7 больных; 14,3%) наращивания начальных дозировок [46].
   Таким образом, несмотря на несоответствие имеющимся рекомендациям производителей, клинический опыт и результаты быстрого наращивания начальных доз кветиапина показали, что в стационарных условиях у больных шизофренией или биполярной манией кветиапин можно начинать давать в дозировке 200 мг/сут, увеличивая ее на 200 мг/сут каждый день, чтобы к 4-му дню она составляла 800 мг/сут (рис. 3) [42, 43, 46, 47].
   Альтернативный режим дозирования, основанный на клинической практике, предлагается и для научных изысканий в будущих клинических испытаниях (N.Keks, личное сообщение). Согласно этой схеме начальную "тестовую дозу" кветиапина в 100-200 мг назначают больному в острой стадии болезни в первый день лечения и через 2 ч проводят оценку жизненно важных функций, чтобы установить эффективность и переносимость такой "тестовой дозировки".
   Учитывая реакцию больного на этой стадии, процесс можно повторить, вплоть до подбора оптимально эффективной дозы, без ущерба для переносимости. Эта схема дозирования также включена в Согласительное руководство экспертов (Expert Consensus Guidelines) по дозированию лекарств в отделениях стационаров для больных с острыми состояниями [12].
   Как было показано в ранее упомянутом исследовании Ganesan и соавт., средняя доза кветиапина, назначавшаяся таким больным в стационаре, составляла от 100 до 800 мг/сут, и большинство НЯ в этом исследовании были слабо или умеренно выраженными, не приводившими к выбыванию больных из испытания [38].   

Сравнение кветиапина с другими атипичными нейролептиками
   
Сравнение атипичных нейролептиков при лечении острой формы шизофрении проводили в нескольких исследованиях, однако промежуточные результаты одного 8-недельного рандомизированного испытания гибких дозировок кветиапина (400-800 мг/сут; в средней дозе 592 мг/сут), оланзапина (10-20 мг/сут; в средней дозе 15,2 мг/сут) и рисперидона (4-8 мг/сут; в средней дозе 4,5 мг/сут) показали сравнимую эффективность всех трех препаратов, на что указывали результаты общей оценки шкалы PANSS (рис. 4) [49].
   Другие, парные сравнения лечения в отделениях для больных с острыми состояниями показали сравнимую антипсихотическую эффективность для зипразидона и рисперидона [50], амисульприда и оланзапина в улучшении клинических исходов, социального функционирования и качества жизни [51], для зипразидона и оланзапина в улучшении общей выраженности болезни [52], для амисульприда и рисперидона в лечении острой шизофренической симптоматики [53] и, наконец, для кветиапина и рисперидона при лечении острой шизофрении [54].
   Хотя только что опубликовано клиническое испытание эффективности антипсихотического лечения (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness - CATIE), в котором проводили попарное сравнение атипичных нейролептиков (и одного конвенционального препарата - перфеназина) у больных шизофренией. Результаты этого исследования не релевантны для пациентов, находящихся в отделениях больниц для больных с острыми состояниями.
   В исследовании CATIE получены данные больных с хронической шизофренией, из которых только 28% находились в стадии обострения на момент включения в испытание [25, 55]. Аналогично дело обстоит и с исследованием "Применение новейших нейролептиков при выраженной шизофрении" (the Latest Antipsychotics in Severe Schizo-phrenia - CUtLASS), которое не ограничивалось только пациентами для больных с острыми состояниями [56].
   Для таких отделений очень важна быстрота начала действия препарата, эффективность которых зависит от концентрации в плазме крови. Принимаемый внутрь оланзапин (включая таблетированную лекарственную форму для рассасывания) требует 5-8 ч для того, чтобы его концентрация в плазме крови достигла максимума, а потому не всегда годится для быстрого лечения.
   Аналогично дело обстоит и с перорально принимаемым галоперидолом, максимум концентрации которого достигается через 4 ч, тогда как максимальная концентрация в плазме крови рисперидона и кветиапина наступает примерно через 2 ч [57].
   Решая вопрос о подборе наиболее подходящего лечения для больного с острым состоянием, нужно принимать во внимание седативный/успокаивающий эффект атипичного нейролептика. У зипразидона и арипипразола по сравнению с другими атипичными нейролептиками начало адекватного седативного действия отсрочено [12]. По этой причине арипипразол редко используют для первичного лечения острых поведенческих расстройств [48, 58].
   Как класс в целом атипичные нейролептики имеют лучший профиль переносимости, чем конвенциональные препараты; однако есть отчетливое различие между отдельными препаратами в плане возникновения экстрапирамидных расстройств, акатизии, гиперпролактинемии/сексуальной дисфункции, склонности к увеличению массы тела, диабетогенности и дизрегуляции жирового обмена [59, 60]. Кроме того, есть данные о возникновении мании при употреблении зипразидона [61] и усилении ажитации при применении арипипразола [62].
   Поскольку отдельные больные по-разному реагируют на лечение атипичными нейролептиками, для достижения максимального эффекта лечения необходимо принимать во внимание профиль переносимости препарата на всем протяжении лечения от острого состояния до последующего длительного вмешательства. Это взывает к длительной психиатрической помощи, в осуществлении которой участвуют не только врач и пациент, но и более широкое профессиональное сообщество.
   Кветиапин в широком диапазоне дозирования показал хорошую переносимость у больных шизофренией и манией, с уровнем экстрапирамидных расстройств (включая акатизию) и плазменного пролактина, близкими к таковым при применении плацебо [63, 64].
   Есть данные о том, что атипичные нейролептики оказывают различное воздействие на массу тела; кветиапин занимает здесь среднее положение. Его действие на массу тела в основном происходит в течение первых 12 нед лечения и обратно пропорционально начальной массе тела больного [65, 66].
   Как было указано в обзоре, выполненным Allen и соавт. [2], такой благоприятный профиль переносимости, вероятно, влияет на предпочтительность для отделений больных с острыми нарушениями именно этого вида лечения.
   В этом обзоре выявлено, что после бензодиазепинов кветиапин является наиболее предпочтительным препаратом, за которым следуют рисперидон и оланзапин. По сравнению с этими препаратами кветиапин, даже в больших дозах, вероятно, благодаря хорошему профилю переносимости не вызывает EPS.
   Многие больные шизофренией страдают еще и депрессивными расстройствами, существенно осложняющими их жизнь, поэтому применение нейролептиков, обладающих также и антидепрессивными свойствами, таких как кветиапин, может стать весьма полезным.
   В сравнительном 4-месячном исследовании рисперидона и кветиапина для лечения шизофрении и других психотических расстройств у 728 больных показано, что в группе леченных кветиапином показатели шкалы выраженности депрессии Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression) были лучше, чем при применении рисперидона (p<0,05) [67].
   Атипические нейролептики хорошо справляются и с биполярной депрессией. Например, в 8-недельном плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом испытании, включавшем 542 больных с биполярной депрессией I и II типов (с быстрой сменой фаз и без нее), было показано, что кветиапин (300 или 600 мг/сут) статистически значимо улучшал состояние с 1-й недели терапии (неделя 1) плоть до окончания испытания. Средние отклонения от начальных значений к 8-й неделе (неделя 8) по шкале оценки выраженности депрессии Montgomery-Asberg составили: для кветиапина в дозе 300 мг/сут - 16,39±0,91; для кветиапина в дозе 600 мг/сут - 16,73±0,91; p<0,001 по сравнению с плацебо [68].
   Кветиапин обладает еще и анксиолитическими свойствами, что может оказаться полезным при лечении сопутствующей тревоги у больных с острой формой болезни. По данным уже упоминавшегося исследования Calabrese и соавт. [68], кветиапин при сравнении с плацебо статистически значимо снижал тревогу по показателям шкалы оценки тревоги Hamilton (p<0,001).
   Это свойство может оказаться полезным не только при лечении в остром периоде. Анализ данных дополнительной открытой фазы трех рандомизированных клинических испытаний кветиапина у больных шизофренией показал, что начальное улучшение состояния при тревоге продержалось длительное время (156 нед) [69].   

Заключение
   
Ведение больных, находящихся в остром состоянии, в условиях стационара остается серьезной проблемой для врачей, которые нередко должны быстро принимать решения, не имея достаточных сведений о больном. Важно, чтобы врач постарался установить с больным такие отношения, которые позволят в согласии с ним лечить его в условиях максимально возможной свободы и использовать максимально быстродействующие, эффективные лекарства, которые хорошо переносятся больным.
   Несмотря на то что вводимые внутримышечно традиционные нейролептики еще могут применяться при некоторых формах острых расстройств поведения, представляется, что их использование при наличии доступных и эффективных альтернативных средств распространено шире, чем требуется.
   В реальности доказательные данные об эффективности и переносимости назначаемых внутрь атипичных нейролептиков, которые рассматривались в этой статье, потеснят рутинную практику применения вводимых внутримышечно традиционных нейролептиков, и на смену ей в отделении для больных с острыми состояниями придут атипичные нейролептики, назначаемые per os.
   Более того, учитывая распространенную практику назначения таким больным нейролептиков вместе с бензодиазепинами, атипичные нейролептики, обладающие седативными свойствами, такие как кветиапин, вероятно, позволят сократить широкое применение бензодиазепинов.
   Кветиапин подтвердил свою эффективность и хорошую переносимость при большинстве клинических состояний, требующих помещения больных в стационар, таких как острая шизофрения, острое маниакальное состояние и биполярная депрессия. Клинический опыт и только что полученные результаты изучения быстрого наращивания начальных доз кветиапина показали, что для ускорения начала действия лекарства у больных в острых стадиях болезни дозировки кветиапина можно быстро увеличивать без ущерба для переносимости и приятия лечения пациентом.
   Обобщая полученные данные, можно утверждать, что кветиапин должен рассматриваться как эффективный препарат альтернативного выбора для лечения острых состояний госпитализированных больных и долгосрочной поддерживающей терапии.



В начало
/media/psycho/07_02/67.shtml :: Sunday, 10-Jun-2007 19:45:19 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster