Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 2/2007 ОКНО В МИР

Практические стратегии при переводе на лечение антипсихотиками II поколения (реферат)


C.U.Correll

США

В журнале ASCP [1] обсуждалась проблема дозирования антипсихотиков (AП) II поколения в реальной практике лечения больных, которые неадекватно отреагировали на рекомендованные дозы. В статье обращено внимание на причины, в силу которых диапазон дозировок, в регистрационных испытаниях, вероятно, не подходит больным, которые систематически исключаются при проведении исследований эффективности.
   Увеличивающееся число новых АП, а также часто неадекватный отклик на лечение у хронически больных делают перевод с одного нейролептика на другой обычным делом при лечении серьезных психических расстройств [2, 3]. Несмотря на то что различные стратегии переключения изучены в нескольких исследованиях, полученные в них данные скудны и противоречивы; поэтому ясности в этом вопросе достичь не удалось.
   Тем не менее несколько авторов придерживаются консервативного подхода, высказываясь в пользу более постепенных алгоритмов перевода с одного препарата на другой [5, 6]. Однако в клинической практике из-за проблем с компенсацией и ограничений во времени клиницисты могут применять и менее консервативные схемы. Например, в ретроспективном исследовании 60 пациентов, переводившихся на амисульприд, 89% из них были переключены путем резкого обрыва предыдущего препарата [5].   

Способы перевода больного с одного антипсихотика на другой
   
Перевод с одного нейролептика на другой оправдан в тех случаях, когда у больного полностью или частично сохраняется психопатологическая симптоматика или медленно идет восстановление утраченных функций. Другими поводами бывают рецидив болезни, несмотря на то что больной следует указаниям врача, или непереносимость препарата из-за его серьезных побочных действий. Основной целью смены препарата является намерение улучшить, а у больных со стабилизировавшимся состоянием поддержать достигнутое или, наконец, не ухудшить переносимость лечения [4, 5].
   Всего можно выделить восемь различных алгоритмов перевода больного с одного препарата на другой в зависимости от быстроты введения нового и прекращения поступления в организм прежнего препарата, а также от того, образуется ли при этом частичный или полный “перехлест” в действии двух веществ:
   1. Перевод путем резкого обрыва: назначения нового АП начинается с лечебной дозы, тогда как прием предыдущего резко обрывается.
   2. Восходящий переход: дозировки нового препарата постепенно повышаются, тогда как прием предыдущего резко обрывается.
   3. Нисходящий переход: новый АП начинают давать в терапевтической дозировке, тогда как дозировки прежнего АП постепенно понижаются.
   4. Перекрестное титрование: постепенное повышение доз нового АП одновременно с постепенным понижением дозировок прежнего препарата.
   5. “Плато переключения”: новый препарат назначают в терапевтической дозе, а резкий обрыв прежнего АП отсрочен.
   6. “Восходящее плато”: дозы нового препарата постепенно наращиваются, а резкий обрыв прежнего АП отсрочен.
   7. “Нисходящее плато”: новый АП назначается в лечебной дозировке, а дозу прежнего начинают постепенно снижать, но не сразу, а через некоторое время.
   8. “Плато перекрестного титрования”: дозы нового АП постепенно увеличивают, тогда как дозировки прежнего препарата начинают постепенно снижать лишь через некоторое время.   

Потенциальные достоинства и недостатки способов резкого обрыва или “взаимоперехлеста” лекарств при переводе с одного АП на другой
   
В общем, любые методы резкого обрыва при переводе с одного препарата на другой чреваты развитием синдрома отмены, но, с другой стороны, они позволяют избежать лекарственных взаимодействий двух веществ, помогая быстрее избавиться от отрицательных действий прежнего лекарства.
   Начало лечения новым АП в терапевтических дозировках позволит быстрее почувствовать его действие, но при этом возрастает риск возникновения нежелательных явлений.
   Принцип перекрестного титрования, особенно методы “плато перехода”, хороши тем, что позволяют уменьшить нежелательные физиологические последствия, связанные как с быстрым началом действия нового препарата, так и с резкой отменой прежнего АП. Однако такие алгоритмы могут и усложнять дело, вызывая сложение побочных явлений, особенно если нежелательные явления двух лекарств совпадают (например, когда оба вызывают заторможенность, ортостатические расстройства, экстрапирамидные симптомы, увеличение пролактина, удлинение интервала QT). Более того, алгоритмы со “взаимоперекрыванием” иногда сбивают с толку пациента, который перестает следовать указаниям врача, считая, что два препарата “мешают” друг другу и даже вредят. В этом случае больному нужно объяснить, что два лекарства назначены лишь на время, как раз для того, чтобы уменьшить, а не усилить побочные действия.
   Вне зависимости от сказанного, алгоритмы “взаимоперекрывающего” перехода с одного лекарства на другое могут увеличивать частоту неоправданной полипрагмазии, особенно в тех случаях, когда в процессе переключения состояние больного улучшается и терапия прекращается до завершения перевода на другой препарат.   

Сравнение доказательных данных о различных алгоритмах перевода от одного препарата к другому
   
В нескольких контролируемых исследованиях [6–9] проведено сравнение первых четырех методов переключения больного с одного АП на другой. В этих исследованиях постепенное снижение или наращивание дозировок в основном происходило в 2- или 3-недельный период (например, от 50 к 100% или от 33,3 к 67% , а затем к 100% – для алгоритма ступенчатого восхождения и от 50 к 0% или от 50 к 25% и затем к 0% – для тактики постепенного снижения соответственно).
   Систематизированных данных, которые позволили бы проверить предположение о том, что при переводе с традиционного на атипичный АП требуется даже более медленное снижение дозировок, на сегодня не существует. При таком сценарии можно ожидать возникновение гиперчувствительности дофаминовых рецепторов, и может потребоваться более длительное время не только для того, чтобы произошло не только снижение их чувствительности, но и уменьшение их числа.
   Общий вывод из результатов рандомизированных испытаний, в которых изучались оланзапин [7, 8], зипразидон [6] и арипипразол [9], заключается в том, что успешность всех изученных тактик перехода с одного препарата на другой одинакова. Однако все эти испытания спонсировались производителями соответствующих препаратов, что могло вносить систематическую ошибку в планирование исследований, заставляя считать, что все схемы подходят любому АП.
   С другой стороны, стало ясным, что нужен индивидуальный подход [5, 10]. Это становится совершенно очевидным, когда речь идет о побочных действиях, которые могут быть как причиной для перехода на новый АП, так и следствием самой перемены лечения. Переход может быть ускорен, если первый АП дал серьезные побочные действия, такие как диабетический кетоацидоз, панкреатит, агранулоцитоз или злокачественный нейролептический синдром. С другой стороны, появление дискинезии в рамках возникшего синдрома отмены или ухудшение состояния вследствие резкого обрыва или постепенного снижения доз первого препарата в рамках тактики постепенного переключения, или перекрестного титрования, или любого из алгоритмов “плато переключения” может заставить врача вернуться к прежнему назначению.
   Как уже обсуждалось в статье [1], систематические ошибки выборки и когорты больных могут ограничивать применимость результатов существующих алгоритмов перевода с одного препарата на другой в конкретных случаях. Еще одним ограничением для обобщаемости таких испытаний является то, что причины перехода с одного АП на другой недостаточно определены. Для результата применения той или иной схемы переключения релевантным может оказаться причина перевода на другой АП: например, он вызван непереносимостью препарата, недостаточной его эффективностью или же по двум причинам сразу. Особенно важно разрешить использование (обычно плохо описанных) алгоритмов для оказания неотложной помощи, таких как применение бензодиазепинов в течение первых 7–10 дней, что может скрыть проявления синдрома отмены, связанных с дофаминовыми, антигистаминными и/или холинергическими эффектами, при резкой отмене препарата в процессе лечения. Клинические проявления могут включать первичные симптомы обострения, ажитацию, бессонницу, тревогу, дискинезию в рамках синдрома отмены и акатизию. Все это может возникать, в частности, в амбулаторных условиях, когда бензодиазепины применяют с большей осторожностью. Наконец, исходя из уникальных психофармакологических свойств АП II поколения, придется разрабатывать схемы переключения с одного препарата на другой не только с учетом индивидуальных особенностей больного, но и с учетом особенностей психофармакологических свойств отдельных АП.   

Соображения по поводу начальных дозировок второго АП
   
При переводе больного на клозапин повышение начальных дозировок обязательно должно быть постепенным, поскольку при быстром увлечении резко возрастает риск ортостатических, сердечных, вегетативных и гемолитических осложнений. Если первый препарат по своей природе вызывает заторможенность и ортостатические расстройства, то в этом случае малопригодными оказываются стратегии “плато перехода”.
   Аналогичным образом, при переходе на рисперидон повышение дозировок должно происходить постепенно из-за риска возникновения экстрапирамидных расстройств, особенно дистонических реакций (если только с самого начала не сочетать его с профилактическим антихолинергическим лечением). Также дело обстоит и с арипипразолом, при назначении которого сразу в полной дозе возможны тошнота, рвота, и в первое время – беспокойство.
   Напротив, при переходе на оланзапин, кветиапин или зипразидон можно использовать быстрое наращивание дозировок, что позволяет добиться более быстрого начала действия лекарства и/или уменьшения побочных явлений. Кветиапин, действительно, может вызывать большую заторможенность и ортостатические расстройства, если дозы увеличивать постепенно (например, достигая дозы 400 мг в течение 5 дней) [11]. Кроме того, как было показано, дозы зипразидона и кветиапина нужно доводить до пороговой величины, при которой проявляется их антипсихотическое или противоманиакальное действие, и у некоторых больных можно будет избежать ребаунд-ажитации, психотической или связанной с синдромом отмены дискинезии после уменьшения дозы или полного прекращения первого АП.   

Соображения об отмене первого АП
   
Тот факт, что стратегии “плато перехода” не получили широкого распространения, объясняется тем, что до настоящего времени большинство АП обладало выраженными седативными свойствами. С момента появления зипразидона и арипипразола появляются данные о наличии у них “активирующих” свойств или способности приводить к ухудшению психотической симптоматики [12–14]. “Активация”, однако, термин неточный. Выражаясь аккуратнее, нужно оценить наличие у них способности вызывать рецидив психоза или ажитации, акатизии, тревоги или бессонницы.
   Альтернативным или по крайней мере дополнительным объяснением некоторых из этих сведений является то, что у обоих этих препаратов, по сравнению с большинством других АП, существенно снижено сродство к гистаминным и/или холинергическим рецепторам. Если резко оборвать или достаточно быстро переключить больного с препарата, обладающего седативными, холинергическими свойствами на зипразидон или арипипразол, можно индуцировать синдром отмены, который может имитировать рецидив психоза или ажитацию, акатизию, тревогу или бессонницу, но по сути будет представлять собой вызванный синдромом отмены феномен “рикошета” (ребаунд-феномен) с возникновением всех этих состояний. Такого сценария помогает избежать алгоритм “плато перехода”, поскольку дает зипразидону или арипипразолу достичь концентрации, достаточной для дофаминергической блокады, до того как большая часть антихолинергического или антигистаминного препарата будет отменена.
   Система со “взаимоперекрытием” или, в идеале, с “плато переходом” подходит для переключения на арипипразол еще по двум другим соображениям. Во-первых, парциальный агонизм дофамину может существенно различаться в зависимости от степени дофаминовой блокады, вызванной предыдущим АП. Когда предыдущий АП отменяется очень резко, до того как арипипразол начнет действовать в полную силу, можно допустить, что арипипразол в условиях гиперчувствительности дофаминовых рецепторов проявит по отношению к ним избыточную агонистическую активность [15]. Во-вторых, если первый препарат резко отменяется, то в зависимости от начальной дозировки и темпа увеличения доз (принимая во внимание 72-часовой период полувыведения арипиразола), может понадобиться от 7 до10 дней лечения для достижения адекватной антидофаминергической активности, чтобы полностью скомпенсировать быструю редукцию дофаминовой блокады.
   Даже при использовании схемы перекрестного титрования при переходе с АП с коротким периодом полувыведения на арипипразол, в противовес технике “плато перехода”, возможно лишь создать “окно” с субоптимальной дофаминовой блокадой, но кроме того потенциально возможно возникновение антигистаминных и антихолинергических симптомов отмены, что клинически может проявиться в побочных эффектах в виде “активации”.   

Заключение
   
Особенности дизайна работ, принципы отбора больных и процедуры исследования ограничивают обобщаемость исследований по переводу больных с одного препарата на другой, целью которых может быть доказательство эффективности изучаемых алгоритмов путем разрешения использования препаратов неотложной помощи в произвольных дозах в период повышенной уязвимости – в течение первых 7–10 дней перевода. Однако, некоторые препараты, особенно бензодиазепины, не могут назначаться в клинической практике очень широко в связи с потенциальной опасностью злоупотребления ими, их парадоксальным активирующим действием у пожилых больных или развитием синдрома отмены в тех случаях, когда быстрый перевод больного в отделение с более свободным режимом пребывания не оставляет времени, чтобы отменить успокоительные средства постепенно.
   Помимо изменений физиологии мозга, возможность развития у больного тревоги, связанной с предстоящим изменением схемы лечения, может в процессе перемены AП ухудшить его состояние в тех случаях, когда бензодиазепины или антигистаминные средства рутинно не используются. Помимо индивидуальных различий между больными и существующих особенностей методов лечения, дифференцированность фармакологических профилей разных АП II поколения может потребовать и различных алгоритмов перевода с одного препарата на другой, в зависимости от степени выраженности антидофаминергических, антигистаминных и антихолинергических свойств каждого из них.
   Для того чтобы обогатить терапевтические руководства и схемы, которые позволят врачам использовать самые безопасные и самые эффективные алгоритмы переключения у определенных групп больных, используя конкретные АП, необходимы дополнительные исследования.



В начало
/media/psycho/07_02/75.shtml :: Sunday, 10-Jun-2007 19:45:19 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster