Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 2/2007 ОКНО В МИР

Действие флувоксамина на депрессию, тревогу и другие формы неспецифических психопатологических расстройств при булимии (расширенный реферат)


M.M.Fichter, C.Leibl, R.KrЯger, W.Rief

Германия

Введение
   
Для булимии характерно компульсивное обжорство в сочетании со страхом утраты контроля над потреблением пищи и действиями, направленными против увеличения массы тела (такими, как искусственно вызываемая рвота или злоупотребление слабительными). Заболевание характерно прежде всего для женщин и может иметь серьезные последствия, требующие медицинского вмешательства. Булимия сочетается с другими психическими расстройствами, наиболее часто с тревогой и депрессией.
   Выраженность сопутствующей психопатологической симптоматики при булимии у женщин является неблагоприятным прогностическим фактором (Fichter и соавт., готовится к печати).
   Хотя при булимии ни нейролептики, ни антидепрессанты не были достаточно эффективны, при данном заболевании наиболее действенными все-таки остаются лекарственные средства (Walsh, 1991; Fichter, 1993).
   В контролируемых клинических исследованиях было показано, что трициклические антидепрессанты, традиционные ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) и некоторые другие виды антидепрессантов положительно действуют на специфическую симптоматику булимии (обжорство и рвоту), а также и на сопутствующие депрессивные расстройства. Одним из таких препаратов является селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) флуоксетин (Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study Group, 1992). Действие других препаратов этой группы при булимии систематически не изучалось.
   По-видимому, СИОЗС вызывают меньше побочных эффектов, чем трициклические антидепрессанты и ингибиторы MAO, и подавляют, а не стимулируют аппетит. Оба этих свойства позволяют предположить, что оценка эффективности их применения при булимии весьма целесообразна.
   Действие флувоксамина на депрессивные (Burton, 1991; Mendlewicz, 1992) и обсессивно-компульсивные расстройства (Goodman и соавт., 1989) была подтверждена в контролируемых исследованиях. Также было показано, что флувоксамин уменьшает выраженность депрессии у депрессивных тучных больных (Nutzinger и соавт., 1990). Данные клинических наблюдений и экспериментальных исследований (Fichter и соавт., 1993; 1994) свидетельствуют о том, что при прекращении интенсивной психотерапии в условиях стационара на некоторое время увеличивается риск рецидива заболевания. Целью настоящего исследования являлась проверка, способен ли флувоксамин предотвращать рецидивы в процессе интенсивной поведенческой терапии. Мы рассказываем об улучшении состояния при депрессии, тревоге и других (небулимических, неспецифических) психопатологических расстройствах после прекращения интенсивной поведенческой психотерапии, которая статистически значимо и существенно улучшила состояние всех изученных больных.
   В исследовании проверяли две основные гипотезы: эффективнее ли, чем плацебо, флувоксамин поддерживает состояние, которого удалось добиться с помощью интенсивной поведенческой психотерапией у больных с депрессией, тревогой и другими неспецифическими психопатологическими расстройствами, и действительно ли после завершения терапии у больных, принимавших флувоксамин, неспецифическая психопатологическая симптоматика обостряется в большей степени, чем у получавших плацебо.
   О действии флувоксамина на обжорство, рвоту и другие, связанные с расстройствами пищевого поведения установки и поведенческие феномены, сообщалось ранее (Fichter и соавт., 1996). Данная статья посвящена действию флувоксамина на депрессию, тревогу и другие психопатологические расстройства при булимии.   

Рис. 1. Дизайн и последовательность этапов исследования.

"Долекарственный" период

Период отмены препарата

Поведенческая психотерапия в стационаре, фаза A

Период амбулаторного (поддерживающего) лечения, фаза B

Отмена препарата - амбулаторная фаза C

Время проведения оценок       Завершение больничного лечения 2-я неделя риска возникновение рецидива 4-я неделя риска возникновение рецидива 8-я неделя риска возникновение рецидива 12-я неделя риска возникновение рецидива 16-я неделя риска возникновение рецидива  
  Начало стационарного этапа лечения Назначение лекарства 1-я неделя получения мед/плацебо 2-я неделя получения мед/плацебо 3-я неделя получения мед/плацебо 5-я неделя получения мед/плацебо 7-я неделя получения мед/плацебо 11-я неделя получения мед/плацебо 15-я неделя получения мед/плацебо 4-я неделя отмены препарата
Момент времени -4 -3 -2 -1 0 +1 +2 +3 +4 +5
Время в неделях до (-), и после (+) выписки -16 -3 -2 -1 0 +2 +4 +8 +12 +16

Динамика психопатологических расстройств на протяжении фазы предотвращения рецидивов в выборке, сделанной с учетом назначенного лечения (прошедшие лечение и выбывшие из него)

Диапазон изменений переменных по разным шкалам Группа n Средние оценки

ANOVAa)

выписка (3-я неделя лечения) исход фазы предотвращения рецидивов   эффект времени соотношение группы и фактора времени
Общее психическое состояние:
выраженность FV 37 3,1 3,3 df 1;70 1;70
заболевания по шкале общего клинического впечатления(CGI) 1-7 P 35 3,0 3,7 F 12,63 5,21
HSCL - общая оценка выраженности симптомов 0-4 FV 37 1,8 1,8 df 1;70 1:70
P 35 1,7 1,9 F 3,64 3,44
Депрессия:
HSCL - депрессия 0-4 FV 37 1,9 1,9 df 1;70 1;70
P 35 1,7 2,0 F 4,61 3,74
HDRS - общая оценка (депрессия) 0-64 FV 37 12,3 13,2 df 1;70 1;70
P 35 10,1 15,0 F 7,41 3,24
EDI - несостоятельность 0-3 FV 28 0,6 0,7 df 1;59 1:59
P 33 0,5 0,8 F 11,01 1,5
Навязчивости, компульсии и перфекционизм:
HSCL - обсессивно-компульсивные расстройства 0-4 FV 37 1,8 1,8 df 1;70 1:70
P 35 1,7 2,1 F 3,84 9,41
EDI - перфекционизм 0-3 FV 29 0,8 0,7 df 1;61 l;61
P 34 1,1 1,0 F 0,4 0,0
Тревога:
SCL - тревога 0-4 FV 37 1,7 1,7 df 1;70 1:70
P 35 1,8 1,9 F 0,4 0,6
EDI - страх (взрослой) ответственности 0-3 FV 29 0,5 0,6 df 1:61 1;61
P 34 0,4 0,5 F 1,1 0,2
Межличностное доверие
EDI - межличностное недоверие 0-3 FV 28 0,8 1,0 df 1;60 1;60
P 34 0,5 0,9 F 8,02 0,9
SCL - межличностная синcетивность 0-4 FV 37 2,0 2,0 df 1;70 1:70
P 35 2,0 2,2 F 5,61 1,6
Телесная перцепция:
EDI - интероцептивная настороженность 0-3 FV 29 0,5 0,5 df 1;60 1;60
P 33 0,5 0,6 F 0,7 0,8
HSCL - соматизация 0-4 FV 37 1,6 1,6 df 1;70 1;70
P 45 1,5 1,6 F 3,54 1,5
Примечание. FV - получавшие флувоксамин, P - группа плацебо, n - число случаев, df - степень свободы, ANOVA - статистическая значимость: 1p<0,05; 2p<0,01; 3p<0,001;40,1>p>0,05. a)По ANOVA's не выявлено статистически значимых различий, поэтому эти данные не приводятся.

Рис. 2. Доля ухудшения состояния в фазе профилактики рецидивов (выборка больных, которым было предписано лечение, с учетом выбывших).

 

Рис. 3. Процент рецидивов (CGI>4) в предусмотренный протоколом момент регистрации изменений в фазе профилактики рецидивов (В). Процент рецидивов (CGI>5) в предусмотренный протоколом момент регистрации изменений в фазе профилактики рецидивов.

 

Материалы и методы
   Выборка и дизайн исследования.
Все больные, до того, как были включены в исследование, проходили курс интенсивной поведенческой терапии широкого спектра для госпитализированных больных по методу Fichter (1990 г.). В исследование были включены 72 женщины из 257 пациенток с булимией, отвечавшие критериям включения (28%) и проходившие терапию в одном из трех отделений по лечению расстройств пищевого поведения клиники Roseneck Clinic с декабря 1989 г. по март 1992 г.
   Отобранные больных были сопоставимы с общей выборкой из 257 больных булимией по степени выраженности расстройства пищевого поведения (общая оценка по EDI 1,3±0,4) и по EDI булимия (1,6±0,7 против 1,6±0,6).
   Критериями включения являлись соответствие критериям DSM-III-R для нервной булимии (American Psychiatric Association, 1987) не менее чем в течение последних 6 мес; возраст в от 18 до 50 лет, масса тела, составлявшая 85 и 125% от идеальных показателей соотношения веса по таблицам страховой компании Metropolitan Life Insurance Company (1983 г.). Как этого требовал дизайн исследования по изучению рецидивов, состояние больных после проведенной в стационаре психотерапии на момент их включения в испытание и рандомизацию должно было улучшиться хотя бы до умеренно выраженной степени по шкале выраженности болезни (CGI severity of illness scale). За последнюю неделю пребывания в стационаре у больных могло было быть не более 5 приступов неконтролируемого потребления пищи.
   Критериями исключения из исследования являлись беременность и грудное вскармливание, серьезные соматические заболевания, психотические состояния или остро возникшие мысли о самоубийстве, судороги в анамнезе, инсулинозависимый сахарный диабет, аллергия на широкий спектр лекарственных препаратов, зависимость от психоактивных веществ, а также постоянный прием психотропных средств, лекарств, подавляющих аппетит, и других аналогичных веществ за 2 нед до исследования и во время его проведения.
   Больные, принимавшие синергически действующие психоактивные вещества в средних или высоких дозировках более 4 дней после начала исследования, из анализа исключались Больные, принимавшие сопутствующие психотропные средства очень редко или в чрезвычайно низких дозировках, включались в статистический анализ. В частности, допускалось применение: 1) малых доз психотропных средств растительного происхождения (или в гомеопатических дозах), 2) хлоралгидрата при бессоннице (до 1 г за ночь), 3) малых доз изопрометазина (не более 50 мг/сут), 4) единичные инъекции малых доз (менее одной ампулы с минимальной дозировкой) для купирования острых состояний, 5) низких доз (не более 50 мг) aмитриптилина или обычных дозировок бензодиазепинов (оксазепам, бротизолам, диазепам) не более пяти дней или при более длительном приеме малых или средних дозировок (соответствующих примерно не более чем 5 мг/сут диазепама) в течение менее чем 1/3 длительности периода приема исследуемого препарата или периода его отмены. Согласно этим условиям трое больных исключены из исследования на этапе отмены исследуемого препарата.. Больные, принимавшие такие лекарства только в период отмены исследуемого препарата (off medication phase), включались в анализ в период приема исследуемого препарата (medication phase), но их результаты не учитывались при анализе в период отмены основного лекарственного средства (off medication phase).
   Больные подписывали информированное согласие. Для каждой участницы исследования был собран общий медицинский анамнез, проводилось соматическое обследование, электрокардиография, стандартные и биохимический анализы крови, общий анализ мочи. Схематически исследование представлено на рис. 1.
   Во время пребывания в больнице испытуемые проходили курс поведенческой психотерапии на основе методики Fichter (1990 г.), которая включала широкий спектр поведенческих методов: информирование больного о его заболевании, советы по адекватному питанию, тренировку телесной и эмоциональной перцепции, развитие социальных навыков в ролевой игре, когнитивно-поведенческую терапию, мотивацию больных к проявлению собственной инициативы и ответственности и др.
   В исследовании можно было выделить несколько этапов (А, В и С).
   Этап А. Фаза пребывания в клинике. Проводили 4 оценки: первую - при поступлении в больницу (-4), вторую - непосредственно перед рандомизацией на лечебную и контрольную (плацебо) группы (-3), третью (-2) и четвертую (-1) - примерно через 1 или 2 нед, после начала лечения препаратом или плацебо.
   Этап B. Поддерживающее лечение для предотвращения рецидивов. В течение этого времени проводили пять оценок: перед выпиской (+1), через 4 нед после выписки (+2), через 8 нед (+3) и 12 нед после выписки (+4). На этом этапе все больные получали флувоксамин или плацебо.
   Этап C. При перехода к этапу отмены лечения назначения в обеих группах резко менялись не менее чем на 4 нед, после чего (на 16-й неделе после выписки) состояние больных вновь оценивали для определения наличия симптомов отмены флувоксамина (+5).
   Из 81 пациенток, которым изначально планировалось назначить изучаемый препарат или плацебо, 9 были исключены из исследования, поскольку после предшествующей поведенческой терапии не наблюдалось существенного улучшения их состояния и в последнюю неделю их пребывания в стационаре имели место более 5 эпизодов обжорства. Таким образом, было проанализировано состояние 72 пациенток.
   В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования проводился сравнительный анализ эффективности длительного применения флувоксамина, назначаемого в гибких дозировках, и плацебо. Протокол был одобрен местным этическим комитетом. Больные получали одинаковые капсулы, которые содержали 50 мг флувоксамина или плацебо. За 3 нед до окончания психотерапии в стационаре было начато лечение: больные утром получали по одной капсуле флувоксамина или плацебо с пошаговым увеличением дозы каждые 3-4 дня.
   К окончанию стационарного этапа лечения больные получали до трех капсул в сутки (доза, эквивалентная 150 мг флувоксамина в лечебной группе). На протяжении катамнестического периода мы старались как можно реже вмешиваться в амбулаторное лечение больных. Средняя доза препарата в группе получавших флувоксамин на этапе предотвращения рецидивов (В) составила 188 мг/сут (от 100 до 300 мг; SD±41). В группе плацебо больные в среднем получали по 4,4 капсулы в сутки (разброс 3-6; SD±89). Подробнее особенности детали дизайна исследования описаны в работе Fichter и соавт. (1996 г.).
   Методы оценки, используемые при изучении психопатологии, типичной для расстройств пищевого поведения (таких как обжорство и рвота), описаны Fichter и соавт. (1996 г.). Для оценки динамики психопатологических расстройств в нашем исследовании использовали:
   a) оценку экспертов:
   • шкалу Гамильтона для оценки тяжести депрессии из 21 позиции HDRS (Hamilton, 1967). Врач-исследователь мог выставлять оценки от 0 до 64 баллов;
   • шкалу общего клинического впечатления (CGI). Для общей оценки выраженности психопатологических расстройств дополнительно использовали шкалу "выраженность расстройства" ("severity of illness"; National Institute of Mental Health, 1976): шкала имела семь градаций тяжести (от 1 до 7), наивысший балл, который (как и у всех других, используемых в данном исследовании) соответствовал наибольшей выраженности изучаемого расстройства. Переход значений этой дополнительной шкалы рубежа >5 пунктов считался рецидивом;
   б) шкалу самооценки:
   • реестр расстройств пищевого поведения [The Eating Disorder Inventory - EDI (Garner и соавт., 1983)] состоит из шкал, оценивающих специфическую для этих расстройств психопатологию (которую мы здесь не рассматриваем) и измеряющих выраженность неспецифических психопатологических расстройств: дополнительной шкалы "несостоятельность" ("ineffectiveness"), "страх (взрослой) ответственности" ("maturity fears"); перфекционизм (повышенная требовательность к себе - "perfectionism"), "межличностное недоверие" ("interpersonal distrust"), и "интероцептивная настороженность" ("interoceptive awareness"). Каждая шкала ранжировалась от 0 (минимальная выраженность) до 3 (максимальная выраженность психопатологического расстройства);
   • перечень симптомов Hopkins (the Hopkins Syptom Checklist - HSCL) из 85 позиций (Derogate и соавт., 1974) заполнялся каждым больным при каждом визите. HSCL также содержит дополнительные шкалы оценки: "соматизации" ("somatisation"), "обсессивности-компульсивности" ("obsessive compulsiveness"), "межличностной отзывчивости" ("interpersonal sensitivity"), "депрессивности" ("depression") и "тревожности" ("anxiety"), а также общую среднюю оценку - "общий показатель выраженности симптоматики" ("general symptomatic index").
   Статистический анализ. Основной анализ был сосредоточен на выборке больных, которым назначалось лечение (с учетом выбывших из исследования), и оценке состояния всех пациенток, начавших лечение. Кроме того, был проведен анализ состояния больных, прошедших полный курс лечения (без выбывших). Если не было других указаний, полученные данные приписывали выборке, которой было предписано лечение (intent-to-treat sample). Для фазы В, т.е. для этапа по изучению предотвращения рецидивов, проводились многомерные дисперсионные анализы (MANOVA); переменные с одинаковым содержанием (например, "депрессия") относили к одной группе и также проверялись. Только для выборки завершивших испытание дополнительно проводился двухфакторный анализ для оценки каждой из трех основных фаз испытания. Все виды дисперсионного анализа проводились с двухуровневым групповым фактором и двухуровневым повторным измерением (кроме вычисления для этапа предотвращения рецидивов в полной выборке, при котором использовался двухуровневый фактор группы и трехуровневый фактор времени).
   Результаты интерпретировали на основе двустороннего тестирования и признавались статистически значимыми при p<0,05 или тенденции, если возможность ошибки составляла 0,10>p>0,05. При коррекции для двух тестов статистическая значимость определялась как p<0,25 и тенденция как 0,05>p>0,025. Для всех дисперсионных анализов (ANOVA's) с трехуровневыми повторными измерениями факторов степень свободы была скорректирована на основе рекомендаций Huynh и Feldt (1976 г.).
   Различия в числе обострений (определялись по дополнительной шкале "выраженность заболевания" >5), анализировались с использованием критерия Манна-Уитни. Переменными являлись: а) число больных хотя бы с одним рецидивом в течение фазы В (этап предотвращения рецидивов) и б) число больных с рецидивом в точке (+4), т.е. в конце фазы В. Т-тест применяли для анализа групповых различий по выраженности и продолжительности побочных действий и по факту применения психотерапии или лекарственного лечения в период амбулаторного наблюдения.   

Результаты
   
Из 72 больных 24 (33%) выбыли (n=19) или были исключены из испытания из-за низкого уровня флувоксамина в плазме крови (n=5). Исключенных было больше в группе, получавших флувоксамин (19 из 37; в группе плацебо 5 из 35). Тошнота, головокружение и заторможенность чаще встречались у больных, получавших флувоксамин. Серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было.
   В идеале в начале исследования группы должны быть совершенно одинаковыми по релевантным переменным, что на практике почти не достижимо. По большинству изучавшихся переменных наши выборки были достаточно сходны, однако в группе флувоксамина было больше испытуемых старшего возраста (25,2 против 23,7 года), несколько больных с нервной анарексией и несколько испытуемых, родственники которых также страдали расстройствами пищевого поведения.
   Среди завершивших исследование в группе флувоксамина было больше больных, ранее получавших лечение от булимии, и несколько женщин, чьи родственники также страдали расстройствами пищевого поведения. Выяснилось также, что при выписке из больницы и в начале фазы предотвращения рецидива среди получавших флувоксамин, несмотря на проведенную рандомизацию, оказалось больше больных с более высокими оценками выраженности неспецифических психопатологических расстройств.
   В группе плацебо тенденция к улучшению состояния в период госпитализации оказалось более выраженной. Однако с учетом выбывших пациенток в этом случае динамика групповременной зависимости не была статистически значимой, а наблюдалась только тенденция, выявленная с помощью дополнительной шкалы EDI ("межличностное недоверие").
   В выборке завершивших исследование по той же дополнительной шкале было выявлено статистически значимое различие "групповременной" зависимости, кроме того по шкале CGI "выраженность заболевания" наблюдалась тенденция, указывающая на то, что в группе плацебо на протяжении фазы госпитализации улучшение было бЧльшим.
   В фазы В и С группы не различались по количеству оказываемых медицинских услуг как в больнице, так и при амбулаторном лечении (в обеих выборках). Подробнее состав групп (оставшиеся и выбывшие) представлен в статье Fichter и соавт. (1996 г.).
   Изменения в период А: 13 переменных, представленных в таблице, покрывают такие области, как общее психическое здоровье, депрессивность, навязчивости, компульсии и перфекционизм, тревожность и телесная перцепция, оценивались с точки зрения возможных различий между группами и динамики стационарного лечения. Динамика всех 13 переменных оказалась статистически значимой (ANOVA).
   Важнейшим для данного исследование был поиск различий между группами плацебо и флувоксамина в период поддерживающего лечения для предотвращения рецидивов (фаза В). Первым шагом было выделение следующих пяти групп переменных, составивших основу для многомерного дисперсионного анализа (MANOVA).
   1. Переменные, имеющие отношение к депрессии (HSCL - "депрессия," HDRS - "общая оценка," EDI - "несостоятельность").
   2. Переменные, имеющие отношение к навязчивости и тревоге (HSCL - "обссесивно-компульсивные симптомы," HSCL - тревога," EDI - "перфекционизм").
   3. Переменные имеющие отношение к глобальной оценке неспецифической (в большей степени, чем к специфичной для расстройств пищевого поведения) психопатологии (CGI, HSCL - общий показатель выраженности симптоматики").
   4. Переменные, имеющие отношение к телесной перцепции (EDI - "интероцептивная настороженность", HSCL - "соматизация").
   5. Переменные, имеющие отношение к социальной тревоге и недоверию (HSCL - "личностная чувствительность, EDI - "межличностное недоверие").
   На основе многовариантного анализа была обнаружена статистически значимая "групповременная" зависимость только для сложной переменной "навязчивости и тревожные расстройства"; состояние больных, получавших флувоксамин, оставалась стабильным, тогда как у получавших плацебо оно ухудшалось.
   Кроме того, при определении "групповременной" зависимости для сложной переменной "общая оценка выраженности неспецифической психопатологической симптоматики" была обнаружена почти статистически значимая тенденция в том же направлении: стабильность состояния больных группы флувоксамина и его ухудшение в группе плацебо (p<0,054).
   Следующим шагом был одномерный дисперсионный анализ (ANOVA) 13 переменных. В целом (пренебрегая влиянием временного фактора) межгрупповых различий на этапе поддерживающей терапии (фаза B) обнаружено не было, кроме дополнительной шкалы EDI "перфекционизм" (p<0,05).
   Это означает, что группа получавших плацебо отличалась большей выраженностью показателей "перфекционизм" на всем протяжении фазы предотвращения рецидивов (фаза B). Течение болезни в обеих группах были сходными (легкое улучшение в обоих случаях). Результаты оценки взаимодействия времени и групп на этапе (фаза B) соответствует гипотезе о том, что флувоксамин предотвращает рецидивы по таким показателям, как общее психическое состояние, депрессия, обсессии, компульсии и перфекционизм (рис. 2).
   Различия между группами в зависимости от временного фактора ("групповременная" зависимость) были статистически значимыми при оценках выраженности расстройства по шкале CGI и дополнительной шкале "обсессивность/компульсивность", перечню симптомов HSCL. Также наблюдалась ожидаемая тенденция по "общему показателю выраженности симптоматики" HSCL, оценке выраженности депрессии по HSCL и по HDRS.
   При условии, что моментом возникновения рецидива считалось достижение значения "5" по шкале "выраженность болезни" CGI, у 3 (8,1%) из 37 больных, получавших флувоксамин, у 11 (31,4%) из 35 больных группы плацебо были зарегистрированы рецидивы до окончания фазы B (критерий Манна-Уитни: U=496; z=-2,5; p<0,05) (рис. 3).
   На этапе предотвращения рецидивов (этап В), в группе больных, закончивших исследование, статистически значимые групповременные различия (group-by-time interactions) обнаружены по большему числу переменных: по CGI (шкале "выраженность болезни"), HSCL ("обсессивность-компульсивность"), HSCL (общей оценке), HDRS (общей оценке), HSCL ("депрессия") и EDI ("межличностное недоверие"). Однако по разным методам подсчета числа лиц с "рецидивом" на этапе В статистически значимых различий между сравниваемыми группами выявлено не было. По CGI ("выраженность болезни" на момент времени +4 - конец фазы предотвращения рецидива B) в группе получавших флувоксамин зарегистрировано 1,1% рецидивов против 33,3% рецидивов в плацебо-группе (U-тест Манна-Уитни статистически незначимо). На этапе предотвращения рецидива (этап В в группах флувоксамина и плацебо было выявлено 27,8 и 43,3% больных с рецидивом соответственно U-тест Манна-Уитни; статистически незначимо).
   Статистический анализ на стадии отмены препарата (этап С) проводился только для выборки больных, полностью прошедших испытание (completer sample), поскольку для выборки больных, которым было назначено лечение (с учетом как прошедших терапию, так и исключенных из исследования - intent-to-treat sample) "отмена препарата" являлась последней точкой сбора данных.
   У большей части больных, прошедших испытание, "групповременного взаимодействия" не обнаружено. Только по дополнительной шкале HSCL "обсессивно-компульсивные и тревожные расстройства", а также по дополнительной шкале EDI "перфекционизм" наблюдалась тенденция, позволявшая думать, что состояние больных, леченных флувоксамином, на этапе С ухудшалось по сравнению таковым в группе плацебо. Однако данная тенденция не была ярко выраженной.   

Обсуждение
   
Как было показано ранее, флувоксамин эффективен при лечении основного расстройства у больных депрессией (Feighner и соавт., 1989; Hamilton и соавт., 1989; March и соавт., 1990; White и соавт., 1990; Goneto и соавт., 1990; Perez, Ashford, 1990; Dejonghe и соавт., 1991; Barrelet и соавт., 1991; Phanjoo и соавт., 1991; Rahman и соавт., 1991).
   Также было установлено, что антидепрессанты, включая ингибиторы обратного захвата серотонина, эффективны при лечении расстройств пищевого поведения у больных булимией (Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study Group, 1992; Pope и соавт., 1983; Hughes и соавт., 1986; Agras и соавт., 1987; Kaplan и соавт., 1987; Freeman, Munro, 1988; Blouin и соавт., 1988; Barlow и соавт., 1988; Mitchell и соавт., 1989; Solyom и соавт., 1990; Walsh и соавт., 1991; Buckner, 1991; Gold-bloom, Olmsted, 1993). Ранее на выборке, аналогичной представленной в данном исследовании, мы наблюдали, что флувоксамин эффективно предотвращает рецидивы обжорства и применения слабительных препаратов.
   У больных булимией нередко наблюдаются признаки депрессии и других неспецифических психопатологических расстройств, которые успешно лечатся с помощью разных антидепрессантов (Fichter, 1993).
   В данном исследовании внимание было сосредоточено на изучении возможности профилактики рецидивов неспецифических психопатологических расстройств при булимии у женщин с помощью такого СИОЗС, как флувоксамин.
   В исследованиях, в которых антидепрессанты применялись совместно с поведенческой психотерапией, антидепрессанты оказались неэффективными, если не имело место положительное действие психотерапии (Fichter и соавт., 1991; Marcus и соавт., 1990; Mitchell, Croat, 1984; Mitchell и соавт., 1990). Поскольку вполне вероятно, что в этих исследованиях произошло наложение воздействий, в данной работе применялся другой подход, позволяющий избежать смешения оценок рандомизированного контролируемого испытания и неконтролируемого действия сопутствующего лечения.
   Проводившаяся в стационаре психотерапия, предшествовавшая нашему исследованию, способствовала существенному улучшению пищевого поведения больных. Основной целью нашего исследования являлась проверка предположения о том, что на последующем этапе амбулаторной профилактики рецидивов флувоксамин будет эффективнее, чем плацебо, поддерживать уже достигнутое улучшение состояния больных, сдерживая развитие таких неспецифических психопатологических расстройств, как депрессия, тревога и обсессивно-компульсивные расстройства. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом испытании было продемонстрировано, что по показателю "выраженность заболевания" шкалы CGI, оценивающему степень выраженности неспецифических психопатологических расстройств, флувоксамин статистически значимо предотвращает рецидивы.
   Кроме того, профилактическая способность (предотвращение рецидивов) флувоксамина выявлена и по показателям дополнительной шкалы HSCL ("обсессивно-компульсивные симптомы"). Известно, что такие СИОЗС, как флувоксамин, могут существенно редуцировать симптомы, патогномоничные для обсессивно-компульсивного расстройства (Perse и соавт., 1987; Corrraux и соавт., 1990; Goodman и соавт., 1990). Полученные нами данные хорошо согласуются с этим.
   Кроме того, наиболее выраженное ухудшение, появившееся в течение фазы предотвращения рецидивов, было зарегистрировано у больных (рис. 2), получавших плацебо, однако чаще оно не являлось статистически значимым. Подобная тенденция наблюдалась по дополнительной шкале HSCL ("депрессия") и HDRS ("общей оценке").
   На протяжении фазы предотвращения рецидивов ни по одной из переменных, оценивающих уровень тревоги, межличностного недоверия или телесной перцепции, результаты в группе флувоксамина не были хуже таковых у пациенток, получавших плацебо. Согласно общему стандарту проведения исследований психопатологических нарушений мы сначала представляем данные для полной выборки больных, которым было назначено лечение (inten-to-treat sample).
   Такой подход в нашем исследовании при сравнении с результатами в выборке больных, полностью прошедших лечение, имел свои преимущества и недостатки. В исследовании с довольно высоким уровнем выбывания больных каждый случай, который может быть сохранен для анализа, снижает вероятность ошибки второго рода при интерпретации статистических результатов. Анализ выборки больных, завершивших исследование, в отдельных случаях свидетельствовал о статистически значимых профилактических свойствах флувоксамина, тогда как аналогичный анализ данных полной выборки тех, кому назначено было лечение, продемонстрировал лишь тенденцию к этому.
   Другим возможным объяснением этих данных, свидетельствующих в пользу флувоксамина, могло быть то, что на этапе предотвращения рецидивов, паценты двух групп в амбулаторных условиях могли получать разный объем лечебных вмешательств. Однако данные показывают, что группы не различались по объему назначаемых общемедицинских вмешательств, психологического консультирования и психотерапии. Поэтому маловероятно, чтобы другое лечение, кроме флувоксамина или плацебо, могло повлиять на "групповременные" различия.
   Методологическими ограничениями настоящего исследования являлись размер выборки, различия в числе выбывших из испытания и некоторое, хотя и несущественное, отличие выборок в момент начала фазы профилактики рецидива сразу после интенсивного психотерапевтического лечения в стационаре. Нежелательные явления явились серьезной причиной для больных из группы флувоксамина, покинувших испытание в 22% случаев исключения из исследования. Сходная частота прекращения лечения при назначении флувоксамина при других заболеваниях представлена в работе Wagner и соавт. (1993 г.).
   Однако нежелательные явления уменьшали желание следовать указаниям врача (compliance) еще у 6 больных (5 из которых были исключены из испытания из-за низкого уровня препарата в плазме крови). Таким образом, побочные действия явились причиной исключения 14 больных из 37 испытуемых группы флувоксамина, что уменьшает практическую ценность данного препарата при профилактике рецидивов при булимии.
   Согласно нашему клиническому опыту побочные явления встречаются реже, если наращивание доз происходит постепенно. В нашем исследовании серьезных побочных явлений зарегистрировано не было.
   На протяжении последней, краткой (4 нед) фазы отмены лекарства серьезных симптомов отмены препарата не наблюдалось, но некоторая (ожидаемая) тенденция имела место.



В начало
/media/psycho/07_02/78.shtml :: Sunday, 10-Jun-2007 19:45:19 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster