Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 3/2007 В ФОКУСЕ

Психофармакологические основы дофаминовой гипотезы шизофрении: критический анализ


А.М.Балашов

Московский НИИ психиатрии Росздрава, кафедра психиатрии ФУВ РГМУ Росздрава

Начало статьи см. на стр. 3

Введение
   
Основной постулат ДГШ обусловливает развитие шизофрении повышенным функционированием в ЦНС дофаминергических путей передачи информации. Предполагается, что вследствие этого нарушается работа иннервируемых областей, а ведущая роль отводится дезорганизации префронтальной коры [4]. В формировании этой системы взглядов базовая роль принадлежит фармакологическим наблюдениям, в частности обнаруживаемой дофаминблокирующей активности антипсихотических препаратов [5]. В пионерских работах, рассматривавших механизм действия нейролептиков Характеристика препаратов, исходно обозначенных J.Delay и P.Deniker как "нейролептики", включает наличие побочных экстрапирамидных реакций. Дальнейшее развитие психофармакологии и внедрение в практику атипичных нейролептиков с минимизированными экстрапирамидными эффектами вызвало появление нового термина "антипсихотики", который предлагается использовать в качестве общего наименования [1]. В настоящем обзоре обозначения "нейролептик" и "антипсихотик" применяются как синонимичные., описано нарушение метаболизма катехоламинов под действием аминазина и галоперидола [6, 7], что позволило одному из авторов указанных публикаций принять участие в формулировке исходных положений ДГШ. Дальнейшее развитие этой гипотезы сместило акцент с медиаторной на рецепторную компоненту дофаминовой системы [8, 9]. За корректировку ДГШ были ответственны две группы причин: во-первых, прямые исследования не подтверждали наличие существенных изменений метаболизма дофамина (ДА) при шизофрении, во-вторых, появились и быстро прогрессировали радиологические технологии [10], позволявшие непосредственно определять связывающие параметры рецепторов и, что более важно для настоящего рассмотрения, устанавливать рецепторные мишени для фармакологических средств. Подробно история эволюции теоретических воззрений на патогенетическую значимость моноаминов освещается в недавно вышедшей на русском языке книге основоположников ДГШ [11]. Поскольку указанное издание характеризуется достаточной полнотой привлеченных для апологетики ДГШ аргументов и является наиболее свежей совокупной публикацией, доступной отечественному читателю, в дальнейшем рассмотрении упор сделан на приведенные в нем данные.   

Таблица 1. Сродство антипсихотических препаратов к ДР

Препарат

КD (нМ)

ДР1 ДР2 ДР3 ДР4
Галоперидол 120 1,3 3,2 2,3
Клозапин 141 83 200 20
Рисперидон 75 3,1 9,6 7
Оланзапин 31 11 50 27
Зипразидон 130 3,1 7,2 32
Кветиапин 455 160 940 >103
Амисульприд >103 2,8 3,2 >103
Примечание. Сродство оценивается как обратная величина равновесной константы диссоциации (КD), приведенной в таблице.

Адаптировано из [11].

Таблица 2. Сродство антипсихотических препаратов к недофаминовым рецепторам

Препарат

КD (нМ)

5HT1A 5HT2A 5HT2C 5HT3 5HT6 H1 M1 a1 a2
Галоперидол >103 78 >103 >103 >103 >103 >103 46 360
Клозапин 6,5 2,5 8,6 95 11 23 1,9 3,9 11,6
Рисперидон 488 0,2 25,8 >103 >103 155 >103 2 3
Оланзапин >103 5 11,3 57 10 7 1,9 19 228
Зипразидон 2,5 0,4 0,7 - 76 47 >103 13 310
Кветиапин >103 295 >103 >103 >103 11 120 7 87
Амисульприд >103 >103 >103 >103 >103 >103 >103 >103 >103
Адаптировано из [11].

 

Таблица 3. Аминазиновый эквивалент антипсихотических препаратов и их сродство к ДР2

Препарат КD к ДР2 (нМ) Аминазиновый эквивалент (усл. ед.)
Амисульприд 2,8 1
Кветиапин 160 1
Клозапин 83 2
Зипразидон 3,1 2
Галоперидол 1,3 30
Оланзапин 11 30
Рисперидон 3,1 75
Адаптировано из [11].

Молекулярно-фармакологические критерии патогенетической значимости рецепторных систем
   
Значимость результатов фармакологического исследования мишеней нейролептиков для создания ДГШ невозможно переоценить. Собственно, внимание к ДА проявилось лишь в связи с "обнаружением у всех антипсихотиков ДА-блокирующих свойств" [12]. Термин "дофаминблокирующий" в рецепторных исследованиях получил более точное наполнение - антагонист ДА-рецепторов (ДР).
   Когда у всего ряда препаратов обнаруживается общая мишень - это действительно серьезный аргумент. Это достаточное условие для выдвижения предположения о вовлеченности системы-мишени в формирование терапевтического эффекта, однако не являющееся необходимым для патогенетических спекуляций. Обоснованность патогенетической значимости рецепторной системы в рамках фармакологической методологии зависит от выполнения ряда необходимых условий, а именно:
   • терапевтически эффективные препараты должны связываться исследуемыми рецепторами с высоким сродством;
   • рецепторы должны принадлежать системе, локализованной в органах и тканях, нарушение функций которых определяет нозологию, для лечения которой используются препараты;
   • должна наблюдаться прямая зависимость между фармакологической активностью препаратов и их сродством к исследуемым рецепторам.
   Подчеркнем еще раз, перечисленные условия хотя и не удовлетворяют критерию "достаточности", являются необходимыми для дальнейших теоретических построений. При невыполнении хотя бы одного из перечисленных требований вывод о патогенетической значимости системы-мишени, так же, впрочем, как и вывод о конкретном рецепторном механизме действия обсуждаемых препаратов, не представляется корректным. Посмотрим, как обстоит дело с триадой: шизофрения - антипсихотики - ДА-рецепторы.   

Рецепторный спектр активности антипсихотиков
   
Итак, ДГШ основывается на предположении, что механизм становления как лечебного, так и побочных эффектов антипсихотических препаратов связан с блокадой ими ДР [13]. Сам этот факт хорошо документирован в научных публикациях. Действительно, как видно из табл. 1, и типичные нейролептики, и атипичные антипсихотики достаточно эффективно взаимодействуют с различными субпопуляциями ДР. Хотя большинство приведенных показателей свидетельствует о высокой специфичности связывания соединений с ДР, нетрудно заметить, что значения величины КD KD - равновесная константа диссоциации комплекса рецептор-лиганд; величина, обратная сродству. Чем меньше константа, тем выше сродство, и наоборот.

существенно варьируют внутри каждой подгруппы рецепторов и разница превышает 2 порядка.
   Сам по себе факт существенных различий в аффинитете не имеет критической значимости, а в клинической практике недостаточное сродство наименее специфичных препаратов может преодолеваться назначением более высоких доз. В отсутствие дополнительных факторов, таких как побочные эффекты, сравнение дозирования разных препаратов в пределах одной фармакологической группы не несет никакой практической нагрузки. Однако для более ясного понимания значимости этого вопроса мы сопоставим данные радиолигандного и клинико-фармакологического анализа (табл. 2). Вместе с тем требования первого из представленных выше условий имеют в виду, что сродство препаратов к предполагаемым мишеням должно быть выше сродства к иным рецепторам. Рецепторный спектр связывания нейролептиков достаточно хорошо известен, и в табл. 2 приведены соответствующие значения КD для серотониновых (5НТ), гистаминовых (Н), мускариновых (М) и a-адренорецепторов.
   В целом специфичность рецепторного взаимодействия антипсихотических препаратов за пределами АД-системы значительно ниже, однако существуют впечатляющие исключения. Так, клозапин демонстрирует наивысшую активность в отношении мускариновых рецепторов М1-типа, несколько меньшую для 5HT2A, тогда как его способность связываться с ДР на 1-2 порядка ниже. Аффинность рисперидона убывает в ряду 5HT2A>a1>a2>ДР2, а зипразидон лучше связывается с 5HT2 всех трех исследованных подтипов, чем с ДР2 и тем более с остальными подтипами ДР. Читатель сам может продолжить анализ и убедиться в серьезных затруднениях в выделении преимущественного рецепторного связывания антипсихотиков. Отметим, что приведенные наблюдения становятся еще более значимыми на фоне принципиально сходной фармакологической активности обсуждаемых препаратов. Более того, в настоящее время все больше сторонников находит точка зрения о клинической однотипности антипсихотиков и их возможной полной взаимозаменяемости в психиатрической практике.
   Сделаем предварительное заключение: существующие на сегодняшний день данные не позволяют с уверенностью постулировать механизм развития антипсихотического эффекта нейролептиков, в частности, первое из вышеперечисленных условий не выполняется по отношению к любому из исследованных рецепторов. Хотя в этом негативный вывод созвучен совокупной точке зрения большинства исследователей, занимающихся психофармакологией, парадоксальным выглядит то, что из публикации в публикацию продолжает кочевать неочевидное утверждение о блокаде ДА-рецепторов, в частности подтипа ДР2, как основном механизме, реализуемом при купировании психотической симптоматики. Рассмотрим этот аспект подробнее.   

Антипсихотики как блокаторы ДР2-рецепторов
   
Как следует из данных, приведенных в табл. 1, антипсихотические препараты обладают высоким сродством к ДР2, для большинства соединений величины КD колеблются в диапазоне 10-9 М, что соответствует аффинности нейромедиаторов. Первое из указанных условий выполняется (в отсутствие сравнения с рецепцией за пределами ДА-системы).
   Однако этого мало, необходимо удовлетворить третье из предложенных условий, которое, впрочем, достаточно легко проверяется. Для этого следует сопоставить значения сродства препаратов к ДР2, например, приведенные в табл. 1, с количественными характеристиками их клинической эффективности. В табл. 3 представлены такие результаты.
   Прежде чем приступить к анализу, необходимо сделать некоторые замечания по режиму дозирования антипсихотиков. В реальной клинической практике назначаемые дозы одного и того же препарата существенно варьируют, размах колебаний может превышать порядок (например, клозапин, тиоридазин). Поэтому вопрос о сравнении эквипотенциальных количеств антипсихотиков представляет собой самостоятельную задачу. Одна из идей состоит в сравнении эффективности препаратов с эталоном - аминазином и вычислении соответствующих "аминазиновых эквивалентов". Очевидно, чем больше величина эквивалента, тем большие дозы препарата требуются для достижения эффекта и меньше относительная активность препарата.
   Второе замечание имеет отношение к собственно определению клинической эффективности препаратов. До недавнего времени в психиатрии господствовал интуитивно-описательный подход, и сколько-нибудь объективная оценка состояния больного была существенно затруднена. Это приводило к многочисленным конфликтам между соперничавшими школами. Однако сегодня в исследовательскую психиатрию стали все больше проникать методы доказательной медицины. Потребность в сопоставлении результатов, получаемых разными коллективами авторов, особенно при заключении о действенности медикаментозных средств, а следовательно, формализации данных, вызвала к жизни психометрические шкалы, дающие возможность получать информацию в численном виде. Тем не менее заполнение шкал и проставление балльных оценок остается делом либо врача, либо самого пациента, т.е. по-прежнему остается значительным вклад субъективного фактора. При строгом подходе шкальную методологию следует квалифицировать как полуколичественную систему. Имея в виду, что указанные обстоятельства могут вносить существенную погрешность в окончательный результат, продолжим рассмотрение.
   Для удобства восприятия в табл. 3 препараты ранжированы по последнему столбцу, в котором приводятся значения аминазинового эквивалента. Даже внешний анализ свидетельствует, что численные ряды в столбцах не коррелируют между собой. Читателю предоставляется самостоятельное право проверить это утверждение, например с помощью непараметрической статистики. Результат будет негативный.
   Хотя формально математический подход позволяет составить уравнение регрессии, задача не может быть решена без существенных семантических потерь в отношении большинства препаратов, сродство которых характеризуется КD в наномолярной области. Это означает, что не наблюдается не только прямой зависимости, но и корреляции между определяемыми параметрами Коэффициент корреляции по Spearman RS=-0,29 (tN-2=-0,67, p>0,05).. Следовательно, третье необходимое условие не выполняется. Приведенный анализ результатов, на которые, напомним, опираются основоположники ДГШ, не представляет возможности принять гипотезу об обусловленности антипсихотического действия нейролептиков блокадой ДР2. Вывод может представляться парадоксальным и противоречащим большинству взглядов, излагаемых в научной литературе. Вместе с тем очевиден кажущийся характер данного парадокса, само существование которого возможно только лишь при упрощенном, механистическом подходе к пониманию организации работы ЦНС. Непреодолимое противоречие возникает при попытке применения простой схемы:  
нейролептик ® блокада ДР ® эффект.
   Приведенный логический анализ опровергает только эту схему, но не возможность вовлеченности ДА-трансмиссии как в действие антипсихотических препаратов, так и в развитие шизофрении. Более адекватная картина может быть создана, если между блоками "блокада ДР" и "эффект" расположить дополнительное звено, отражающее внутри- и межсистемные процессы. Таким образом, антипсихотическая активность нейролептиков, вероятно, не является непосредственным следствием блокады ДР, а отражает более сложный феномен, в реализацию которого также вовлечены иные нейрофизиологические и нейрохимические системы в их комплексном взаимодействии К сходному выводу можно прийти, проводя сепаратный анализ любых иных рецепторных систем, для которых известна их роль как молекулярных мишеней антипсихотических препаратов, в том числе атипичных.. Причинно-следственные взаимоотношения в дезорганизации работы ЦНС при шизофрении, которые и составляют категорию "патогенез", сегодня неясны, однако понятно, что их разработка в будущем требует привлечения достижений медико-биологической науки не только психофармакологического плана.   

Заключение
   
Следует иметь в виду, что успехи нейролептической психофармакотерапии выглядят впечатляющими по сравнению с лечебными технологиями, применявшимися в предшествующий период. С другой стороны, сравнение эффективности лечения в первой и второй половинах XX века (и вплоть до сегодняшнего дня) сослужило плохую службу, ясно видимую при ретроспективном анализе. Если описать эффективность медикаментозной терапии в изъявительном, а не сослагательном наклонении, то мы вынуждены будем констатировать ее неудовлетворительный уровень:
   1) душевные расстройства неизлечимы с помощью современных подходов;
   2) вопрос о принципиальной некурабельности или временного характера существующего положения остается открытым главным образом ввиду отсутствия четких патогенетических представлений;
   3) критерии курабельности заболеваний имеют выраженный конвенциональный, т.е. более субъективный, чем объективный характер;
   4) меньшая часть пациентов достигает ремиссии, даже при условии заниженных категориальных требований;
   5) существенная часть пациентов вообще не поддается фармакологическому лечению;
   6) современные лекарственные средства приводят к возникновению вторичной лекарственной резистентности.
   В совокупности современную клиническую психофармакологию следует квалифицировать как паллиативную, синдромологическую, не основанную на адекватных патогенетических представлениях. В соответствии с этим ни одно фармакологическое наблюдение не может рассматриваться в качестве патогенетического доказательства. Подобная логика представляет собой petitio principii, т.е. вывод из того, что само еще надо доказать. Понятно, что существует только один перспективный путь - разработка лекарств, основанная на знании патофизиологии, которое в свою очередь зависит от молекулярной характеристики шизофрении [14].
   Молекулярно-генетические исследования, проводившиеся в соответствии с господствовавшими взглядами ДГШ, также не дали дополнительных свидетельств в пользу этой гипотезы. Высказывается мнение, что результаты молекулярно-генетических исследований сводят к нулю значимость прежних представлений о роли дофамина в этиопатогенезе шизофрении [15]. Подробное рассмотрение генетической компоненты как свидетельства адекватности ДГШ выходит за рамки настоящего обзора и будет предметом специального исследования, а анализ психофармакологических данных не поддерживает основные положения дофаминергической гипотезы, которая в настоящем виде не представляется фармакологически обоснованной и требует существенной коррекции.   

Литература
1. Мосолов С.Н. Полвека антипсихотической фармакотерапии: основные итоги и новые рубежи. В кн.: Дофаминовая. с. 14-49.
2. Мосолов С.Н. Полвека антипсихотической фармакотерапии: основные итоги и новые рубежи. В кн.: Новые достижения в терапии психических заболеваний. М.: ЗАО "Изд-во Бином", 2002; 47-81.
3. Seeman P. Anti-schizophrenic drugs-membrane receptor sites of action. Biochem Pharmacol 1977; 26 (19): 1741-8.
4. Tamminga CA. The neurobiology of cognition in schizophrenia. J Clin Psychiatry 2006; 67 (Suppl. 9): 9-13.
5. Niemegeers CJ, Laduron PM. Pharmacology and biochemistry of haloperidol. Proc R Soc Med 1976; 69 (Suppl. 1): 3-8.
6. Carlsson A, Kehr W, Lindqvist M. Agonist-antagonist interaction on dopamine receptors in brain, as reflected in the rates of tyrosine and tryptophan hydroxylation. J Neural Transm 1977; 40 (2): 99-113.
7. Carlsson A, Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain. Acta Pharmacol 1963; 20: 140-4.
8. Crow TJ, Johnstone EC, Longden A, Owen F. Dopamine and schizophrenia. Adv Biochem Psychopharmacol 1978; 19: 301-9.
9. Toru M. Schizophrenia and dopamine. Tanpakushitsu Kakusan Koso 1978; 23 (4): 303-16.
10. Goldstein A, Lowney LI, Pal BK. Stereospecific and nonspecific interactions of the morphine congener levorphanol in subcellular fractions of mouse brain. PNAS USA 1971; 68: 1742-7.
11. Там же: 149 с.
12. Дофамин в этиологии и патофизиологии шизофрении. В кн.: Дофаминовая теория патогенеза шизофрении. 2007; 87-96.
13. Tomioka S, Ishigooka J. Theory in antipsychotic drug therapy for schizophrenia. Seishin Shinkeigaku Zasshi 2006; 108 (6): 614-8.
14. Tamminga CA, Holcomb HH. Phenotype of schizophrenia: a review and formulation. Mol Psychiatry 2005; 10 (1): 27-39.
15. Winterer G, Weinberger DR. Genes, dopamine and cortical signal-to-noise ratio in schizophrenia. Trends Neurosci 2004; 27 (11): 683-90.



В начало
/media/psycho/07_03/4.shtml :: Saturday, 04-Aug-2007 20:03:08 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster