Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 3/2007 ОКНО В МИР

Изучение эффективности и безопасности применения оланзапина при изменении терапии с внутримышечной лекарственной формы на пероральную в сравнении с галоперидолом (расширенный реферат)


P.Wright, K.Meehan, M.Birkett, S.R.Lindborg, C.C.Taylor, P.Morris, A.Breier

Великобритания, Австралия

Введение
   
Внутримышечные формы типичных антипсихотиков используются для достижения седации у пациентов с острым возбуждением при шизофрении, хотя их применение ассоциируется с возникновением экстрапирамидной симптоматики (ЭПС). Атипичные антипсихотики обладают более благоприятным профилем безопасности в отношении возможной индукции ЭПС, но внутримышечные лекарственные формы этих препаратов не всегда доступны. Также клиницисты вынуждены переводить пациентов с эффективной терапии внутримышечными формами типичных антипсихотиков на пероральный прием атипичных препаратов, чтобы избежать применения более старых лекарственных средств при проведении острой и поддерживающей терапии. Назначение возбужденным пациентам типичных антипсихотиков вызывает у них ЭПС во время острой стадии лечения, а изменение терапии связано с риском обострения симптоматики.
   Для лечения острого возбуждения при психических расстройствах была разработана внутримышечная лекарственная форма атипичного антипсихотического препарата оланзапина. Ранее мы сообщали, что у пациентов, страдающих шизофренией, внутримышечные инъекции как оланзапина в дозе 10 мг (n=131), так и галоперидола в дозе 7,5 мг (n=126) эффективно уменьшали выраженность возбуждения в течение 24 ч, однако введенный внутримышечно оланзапин раньше начинал действовать и обладал более благоприятным профилем безопасности в отношении возникновения ЭПС. На стадии лечения внутримышечными формами препаратов оланзапин вызывал достоверно большую редукцию возбуждения через 15 мин (по данным оценки динамики суммы баллов по подшкале возбуждения шкалы оценки позитивных и негативных синдромов [PANSS-EC] редукция составила -4,1 и -2,4 балла соответственно; p<0,001), 30 мин (-6,3 и -4,3 соответственно; p<0,001) и 45 минут (-7,6 и -6,2 соответственно; p=0,01) после первой инъекции. Кроме того, ни один из пациентов, получавших внутримышечно оланзапин, не страдал от острой дистонии, тогда как в группе галоперидола таких больных оказалось 7% (p=0,001). При проведении анализа мы использовали дополнительные данные из ранее проведенного исследования с целью проверить гипотезу о том, что достигнутая при внутримышечном применении оланзапина в дозе 10 мг или галоперидола в дозе 7,5 мг редукция ажитации будет сохраняться после изменения (в течение 4 дней) терапии на пероральные лекарственные формы оланзапина или галоперидола (в дозах 5-20 мг/сут) соответственно. Мы также предположили, что при применении оланзапина сохранится его преимущество в плане возникновения ЭПС.   

Материалы и методы
   
Данное двойное слепое рандомизированное, контролируемое исследование проводилось в больницах Австралии, Австрии, Бельгии, Канады, Чешской Республики, Франции, Греции, Венгрии, Израиля, Южно-Африканской Республики, Испании, Великобритании и Соединенных Штатов Америки. Особенности дизайна исследования 24-часового применения внутримышечных форм антипсихотиков были описаны ранее. Протокол исследования был одобрен местным этическим комитетом, письменная форма информированного согласия была получена у всех вошедших в исследование пациентов или их законных представителей в соответствии с местными законами.
   В исследовании принимали участие госпитализированные больные с верифицированным диагнозом "шизофрения" (в соответствии с критериями DSM-IV), набравшие і14 баллов по шкале PANSS-EC (с оценкой і4 балла не менее чем по одному из пунктов), которые, по мнению исследователей, находились в состоянии возбуждения и которым была показана терапия внутримышечными формами антипсихотиков. Из исследования исключались беременные или кормящие женщины, пациенты с серьезными медицинскими состояниями, для которых лечение в рамках исследования представляло существенный риск. Пациенты были рандомизированы на двойное слепое лечение 1-3 внутримышечными инъекциями оланзапина в дозе 10 мг, галоперидола в дозе 7,5 мг или плацебо (раствор соли) в течение 24 ч. Для того чтобы минимизировать применение плацебо, рандомизация осуществлялась в соотношении оланзапин:галоперидол:плацебо как 2:2:1. Препараты в ампулах выглядели одинаково, все рейтеры и персонал исследования не имели информации о том, в какую группу пациенты были рандомизированы. Принятие решения о введении 2-й и 3-й инъекции осуществлял исследователь, основываясь на своем клиническом опыте. Доза оланзапина, вводимого в виде инъекций, была выбрана, исходя из данных предшествующих исследований. Дозу вводимого внутримышечно галоперидола определяли на основе модальной дозы, рекомендованной для психиатрических исследований (неопубликованные данные, Eli Lilly and Co., 1998), с учетом требования местных этических комитетов некоторых стран для максимальных доз препарата.
   После 24-часового периода внутримышечной терапии начинался 4-дневный этап перорального лечения оланзапином (5-20 мг/сут) или галоперидолом (5-20 мг/сут). Пациенты, принимавшие инъекции плацебо, переводились на прием оланзапина и исключались из данного исследования, поскольку интерес представлял перевод с внутримышечной на пероральную лекарственную форму только активных препаратов, и статистическое сравнение можно было провести только между этими терапевтическими группами. Применение бензодиазепинов запрещалось за 4 ч и более чем через 3 ч после первой инъекции (во время применения внутримышечных инъекций разрешалось ввести 2 дозы, в сумме не превышающие 4 мг эквивалента лоразепама в день; на этапе пероральной терапии - не превышающие в сумме 8 мг эквивалента лоразепама в день). Прием других психоактивных препаратов был запрещен, в том числе не разрешалось профилактическое применение антихолинергических средств.
   Выраженность возбуждения оценивалась по шкале PANSS-EC (напряжение, некооперативность, враждебность, недостаточный контроль импульсивности, возбуждение). Обследования при помощи шкалы проводились на первой стадии исследования до начала лечения, затем каждые 15 мин в течение 2 ч после первой инъекции, в дальнейшем через 4, 6, 12 и 24 ч; на второй стадии исследования обследование проводилось ежедневно. ЭПС оценивалась при помощи шкал Barnes Akathisia Scale (BAS) Global Clinical Assessment и Simpson-Angus Scale15 (SAS).   

Таблица 1. Базовые характеристики и характеристики заболевания у пациентов при вступлении в 4-дневный период пероральной терапии

Характеристика Оланзапин (n=122) Галоперидол (n=116)
Средний возраст
(SD), годы
38,4 (12,2) 38,1 (10,2%)
Пол, муж/жен 77 (63,1%)/45 (36,9%) 81 (69,8%)/35 (30,2%)
Раса, пациенты
белой/черной расы
88 (72,1%)/24 (19,7%) 91 (78,4%)/18 (15,5%)
Другие* 10 (8,2%) 7 (6,0%)
Средний возраст начала    
заболевания (SD), годы 23,4 (8,9%) 24,6 (7,3%)##
Примечание. *Азиаты, испанцы, другие этнические группы; ##n=114.

Рис. 1. Средняя динамика (по визитам) баллов по подшкале возбуждения PANSS-EC (использовался метод замены пропущенных значений предшествующими) за период с базового обследования перед первой внутримышечной инъекцией по 4-й день после начала приема пероральной терапии. Данные на 1-й день приема пероральной терапии не собирались. В течение периода пероральной терапии динамика баллов не различалась между группами. Пункты, включенные в подшкалу PANSS-EC: напряженность, некооперативность, враждебность, недостаточный контроль импульсивности, возбуждение. Каждый пункт оценивался от 1 (отсутствие симптома) до 7 (крайняя выраженность) баллов.

Таблица 2. Средняя динамика (SD) показателей ажитации и ЭПС при терапии оланзапином или галоперидолом

Оценочная шкала Базовое обследование1-го периода

Пероральный период

базовое обследование* конец периода* динамика**
Эффективность PANSS-ECа
оланзапин (n=119) 18,5 (3,3) 11,3 (5,2) 10,7 (5,3) -0,6 (4,8)
галоперидол (n=115) 18,1 (3,2) 11,4 (4,1) 10,2 (4,4) -1,3 (4,4)
ЭПС по BASб        
оланзапин (n=118) 0,69 (0,95) 0,42 (0,76) 0,42 (0,82) 0,00 (0,63)
галоперидол (n=115) 0,73 (0,98) 0,75 (0,93) 0,83 (1,11) 0,09 (0,87)
SASв
оланзапин (n=119) 2,50 (3,97) 1,87 (3,28) 1,63 (2,95) -0,24 (1,51)
галоперидол (n=115) 2,61 (3,80) 3,33 (4,64) 3,47 (4,85) 0,14 (3,28)
Примечание. PANSS-EC - подшкала возбуждения по шкале оценки позитивных и негативных синдромов, BAS - шкала Barnes Akathisia Scale, SAS - шкала Simpson-Angus Scale.
*Через 24 ч после первой инъекции; †через 4 дня после начала перорального приема; **отсутствие достоверных межгрупповых различий.
аПункты шкалы: напряженность, некооперативность, враждебность, недостаточный контроль импульсивности, возбуждение, каждый оценивается от 1 (отсутствие симптома) до 7 (крайняя выраженность) баллов.
бШкала BAS Global Clinical Assessment (пункт 4) оценивается от 0 до 5 баллов, где 0 - отсутствие симптома, а 5 - крайняя выраженность симптома.
вШкала SAS: 10 пунктов, оценивающихся от 0 до 4 баллов, где 0 - отсутствие симптома, а 4 - крайняя выраженность симптома.

Статистический анализ
   
Для выявления межгрупповых различий в динамике показателей по шкале PANSS-EC использовался дисперсионный анализ с применением метода замены пропущенных значений предшествующими (LOCF-анализ). В анализ включались пациенты, прошедшие базовое обследование при вступлении в период внутримышечной и пероральной терапии и имеющие хотя бы одно обследование после начала второго периода. Категориальные данные оценивались при помощи точного критерия Фишера. Анализ проводился при значении двустороннего уровня достоверности при pЈ0,05.   

Результаты
   
Всего в исследование были включены 311 пациентов (204 мужчины, 107 женщин; средний возраст [SD] - 38,2 [11,6] года), которые были распределены в группы оланзапина, галоперидола и плацебо по 131, 126 и 54 человек соответственно.
   В целом 93,1% (122) пациентов, принимавших оланзапин, и 92,1% (116) пациентов, получавших галоперидол, закончили период, в течение которого проводилась внутримышечная терапия, и были переведены на пероральное лечение; 85,5% (112 из 131) и 84,1% (106 из 126) больных; принимавших оланзапин и галоперидол, соответственно, полностью завершили исследование. На момент начала пероральной терапии терапевтические группы не отличались по демографическим и клиническим характеристикам (табл. 1).
   Из 238 пациентов, допущенных к пероральному применению препаратов, у 20 (8,4%) пациентов лечение было завершено досрочно (по 10 пациентов в каждой группе). Девять (3,8%) пациентов вышли из исследования в связи с недостаточной эффективностью (4 - в группе оланзапина, 5 - в группе галоперидола), 4 (1,7%) - в связи с нежелательными явлениями (2 - в группе оланзапина и 2 - в группе галоперидола), 4 (1,7%) - по собственному желанию (3 - из группы оланзапина, 1 - из группы галоперидола) и 3 (1,3%) - в связи с нарушениями протокола или несоблюдением режима лечения (1 - в группе оланзапина и 2 - в группе галоперидола).
   Средняя модальная доза (SD) оланзапина и галоперидола в инъекциях составила 12,7 (5,1) и 9,8 (3,7) мг соответственно. Средняя доза (SD) оланзапина и галоперидола в пероральной лекарственной форме составила 11,3 (5,2) и 9,4 (4,3) мг соответственно. Средняя модальная доза (SD) оланзапина и галоперидола в пероральной лекарственной форме составила 13,2 (5,2) и 11,1 (4,9) мг соответственно.
   Терапевтические группы не отличались по потреблению препаратов бензодиазепиновой группы, однако в группе галоперидола достоверно большему числу пациентов требовалось назначение антихолинергических препаратов в течение периода пероральной терапии (32,8% [38/116] по сравнению с 2,5% [3/122] в группе оланзапина; p<0,001).
   Среди пациентов, вошедших во второй этап исследования, в обеих терапевтических группах за время внутримышечного применения лекарств наблюдалась достоверная редукция показателей по шкале PANSS-EC (SD) (-7,1 [4,8]; p<0,001 в группе оланзапина и -6,7 [4,3]; p<0,001 в группе галоперидола). Динамика этого показателя по терапевтическим группам не различалась. В течение пероральной терапии в обеих группах ежедневно отмечалась редукция показателей по шкале PANSS-EC без достоверных различий между препаратами (см. рисунок, табл. 2).
   В течение пероральной терапии пациенты, получавшие галоперидол, по сравнению с больными из группы оланзапина, жаловались на значительно более выраженные дистонические расстройства (4,3% [5/116] по сравнении с 0% [0/122] соответственно; p=0,026) и акатизию (5,2% [6/116] по сравнению с 0% [0/122] соответственно; p=0,013). Ко времени базового обследования на этапе пероральной терапии были обнаружены достоверные межгрупповые различия суммы баллов по шкалам BAS (F1,221=9,26; p=0,003) и SAS (F1,222=10,10; p=0,002), что отражало общее увеличение выраженности ЭПС в группе галоперидола; однако в течение пероральной терапии динамика этих показателей между группами не различалась (табл. 2). За время второго периода исследования у пациентов, принимавших галоперидол, достоверно чаще возникала акатизия (увеличение балла 4-го пункта по шкале BAS Global Clinical Assessment і2 в любое время; 18,5% [17/92] по сравнению с 6,5% [7/107] в группе оланзапина; p=0,015), однако достоверных различий по частоте возникновения паркинсонизма не было.
   В течение периода пероральной терапии бессонница, тревога и ажитация возникали у і10% пациентов, принимавших галоперидол. В группе оланзапина нежелательные явления не возникали более чем у 10% пациентов. У одного пациента из группы оланзапина были зарегистрированы 2 серьезных нежелательных явления (передозировка, психоз).   

Обсуждение
   
У вошедших в данное исследование пациентов в состоянии острого возбуждения при шизофрении возбуждение редуцировалось в течение первых 24 ч после начала внутримышечного введения оланзапина в дозе 10 мг или галоперидола в дозе 7,5 мг. Данная динамика сохранялась в течение последующих 4 дней после перевода пациентов на терапию пероральными лекарственными формами прежних препаратов (в дозах 5-20 мг/сут). Пациенты в группе галоперидола жаловались на существенно более выраженные дистонию и акатизию по сравнению с пациентами из группы оланзапина, и им чаще требовалось назначение антихолинергических средств.
   За первый 24-часовой период внутримышечной терапии у больных значительно снизился показатель по подшкале PANSS-EC, который в течение последующего 4-дневного периода пероральной терапии продолжал уменьшаться. Сохранение позитивной динамики показателей клинического состояния после перевода пациентов с терапии внутримышечными лекарственными формами на пероральные указывает на то, что клиницисты при необходимости могут без потери эффективности в плане редукции возбуждения переводить пациентов на пероральный прием оланзапина или галоперидола в суточной дозе 5-20 мг. Однако вне зависимости от пути введения пациенты, принимавшие галоперидол, страдали от более выраженной дистонии и акатизии и чаще требовали назначения больших доз антихолинергических средств по сравнению с пациентами из группы оланзапина, что соответствует опубликованным ранее данным. Низкий риск возникновения острой дистонии и акатизии при применении внутримышечных и пероральных форм оланзапина является преимуществом данного препарата над галоперидолом.
   Быстрое купирование возбуждения при применении внутримышечных форм атипичных антипсихотиков с последующим переводом на пероральные лекарственные формы может снизить имеющийся при смене препарата риск обострения симптоматики и возникновения острой дистонии и акатизии. Эти преимущества могут позволить улучшить приверженность пациентов к приему поддерживающей терапии, уменьшая таким образом возможность дальнейших обострений.   

Выводы
   
У участвовавших в этом исследовании пациентов, находящихся в состоянии острого возбуждения при шизофрении, внутримышечные формы оланзапина в дозе 10 мг и галоперидола в дозе 7,5 мг эффективно купировали ажитацию в течение 24 ч. В дальнейшем при переводе пациентов на прием в течение 4 дней пероральных лекарственных форм обоих препаратов (в дозах 5-20 мг/сут) редукция ажитации сохранялась. В течение 4-дневного периода перорального лечения пациенты, принимавшие оланзапин, не жаловались на острую дистоническую симптоматику, и оланзапин продемонстрировал более благоприятный профиль безопасности в отношении возникновения ЭПС, чем галоперидол. Сочетание внутримышечных и пероральных лекарственных форм оланзапина может позволить улучшить результаты при терапии пациентов в состоянии острого возбуждения при шизофрении.

Clin Ther 2003; 25: 1420-8.



В начало
/media/psycho/07_03/57.shtml :: Saturday, 04-Aug-2007 19:55:35 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster