Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 3/2007 ОКНО В МИР

Эффективность флувоксамина при лечении поведенческих нарушений у пациентов, страдающих лобно-височной дегенерацией (реферат)


M. Ikeda, K. Shigenobu, R. Fukuhara, K. Hokoishi, N. Maki, A. Nebu, K. Komori, H. Tanabe

Подразделение нейропсихиатрии Эхимского университета, Эхим, Япония

Введение
   
Лобно-височная дегенерация (ЛВД) представляет собой наиболее распространенную форму корковой деменции, которая наблюдается в предстарческом возрасте и по частоте следует за болезнью Альцгеймера [1]. Это понятие является новой нозологической единицей, которая подразумевает деменцию лобного типа, включая фронтотемпоральную деменцию (ФТД), семантическую деменцию (СД) и прогрессирующую афазию с нарушением беглости речи. К характерным клиническим проявлениям ЛВД относились поведенческие нарушения, аффективные расстройства и когнитивные нарушения. В частности, такие поведенческие нарушения, свойственные больным ЛВД, как расторможенность, утрата общественного самосознания, избыточное потребление пищи, персеверации или стереотипы в поведении, а также импульсивность, представляют собой серьезные препятствия лечению и уходу за больными с ЛВД [2]. У больных с нарушениями в рамках подтипов ЛВД, особенно с ФТД и СД, отмечаются весьма схожие отклонения в поведенческой сфере [3-6]. Среди таких характерных поведенческих нарушений стереотипное поведение и избыточное потребление пищи намного чаще наблюдаются при ЛВД, чем при других типах деменции [4, 6, 7], и обусловлены нарушениями обмена серотонина [8-10].
   В то время как несколько лекарственных средств, такие как ингибиторы холинэстеразы, зарекомендовали себя как эффективные методы терапии болезни Альцгеймера [11], лишь незначительное количество препаратов оценивали в ходе лечения ЛВД. Однако после выявления того, что в головном мозге пациентов, страдающих ЛВД, наблюдается уменьшение степени образования рецепторных связей с серотонином [12], было обнаружено, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут ослаблять выраженность поведенческих нарушений у больных ЛВД [13]. Целью настоящего исследования являлось изучение эффективности СИОЗС флувоксамина в отношении множества поведенческих нарушений при ЛВД (особенно стереотипного поведения).   

Материалы и методы
Материалы
   
В период с августа 1999 до мая 2000 г. в амбулаторные отделения клиник при Эхимском университете (Эхим) и клиники Зайдан Низама было направлено 16 больных (10 женщин и 6 мужчин) в возрасте от 51 года до 75 лет (средний возраст±стандартное отклонение=70,0±3,9 года) с подозрением на наличие у них ЛВД (табл. 1). Средняя продолжительность заболевания составила 4 года (диапазон от 2 до 6 лет), а средний балл при проведении оценки с помощью краткой шкалы оценки психического статуса (КШОПС) [14] составил 13,4 (диапазон от 0 до 29). Всем больным был поставлен диагноз ЛВД проспективно на основе результатов клинико-неврологического обследования и оценки поведенческой сферы, нейропсихологического тестирования, а также нейровизуализации в соответствии с критериями ЛВД [1]. У всех испытуемых результаты однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) соответствовали диагнозу ЛВД, при этом на момент его постановки у всех пациентов определялись двусторонние участки гипоперфузии в лобно-височных областях. Среди этих больных с ЛВД, у 11 выявлена ФТД (включая 5 пациентов с деменцией по пиковскому типу: больные с выраженной степенью четко очерченной зоны атрофии в лобной и передней височной долях, по данным магнитно-резонансной томографии - МРТ), а у 5 больных - СД. У всех больных в анамнезе имелось указание на постепенно развивающиеся и прогрессирующие нарушения в поведенческой и когнитивной сферах, существующие как минимум на протяжении 2 лет. Ни у одного из испытуемых в анамнезе не было указания на применение нейролептиков, перенесенный инсульт, алкоголизм, депрессию или маниакальное состояние до дебюта деменции. Больных, которые после первоначального обследования в амбулаторном отделении нашей клиники были госпитализированы, в исследование не включали. Исследование проводили только после получения письменного информированного согласия со стороны испытуемых или их родственников.

Критерии оценки
   
Факт наличия поведенческих нарушений устанавливали с помощью нейропсихиатрического опросника (НПО) [15], а также опросника оценки стереотипий (ООС) [7]. Оба эти опросника представляют собой надежные и достоверные методы, предназначенные для оценки поведенческой сферы у больных, страдающих деменцией. НПО заполняется лицом, осуществляющим уход за больным, при этом данный опросник позволяет оценить 10 стандартных поведенческих нарушений, характерных для деменции, таких как бредовые расстройства, галлюцинации, возбуждение/агрессивность, депрессия/дисфория, тревога, эйфория, апатия/безразличие, расторможенность, раздражительность/лабильность, а также нарушения двигательной поведенческой сферы. Кроме того, основные лица, осуществляющие уход за больным, отвечали на вопросы, представленные в недавно разработанном опроснике ООС, который позволяет оценить нарушения, затрагивающие 5 четко определенных стандартных поведенческих актов (потребление и приготовление пищи, передвижение, речь, двигательная активность, суточные ритмы), которые часто наблюдаются у пациентов, страдающих ЛВД.
   ООС заполняется так же, как и НПО. На основе заданных скрининговых вопросов лицо, ухаживающее за больным, отмечает нарушения поведения у пациента на протяжении последних 2 нед в рамках данного исследования. Если респондент отвечает, что расстройства поведения имели место, продолжается более тщательная оценка поведенческой сферы с помощью дополнительных вопросов, позволяющих получить более подробную информацию о характерных признаках поведенческих нарушений. После ответов на все дополнительные вопросы лицо, ухаживающее за больным, должно указать частоту поведенческих расстройств (от 1 до 4 баллов), а также их степень тяжести (от 1 до 3 баллов). В рамках такого метода разделы, на которые были получены отрицательные ответы в процессе скринингового опроса, изучению не подвергаются, в то время как данные, касающиеся характера, степени тяжести и частоты нарушений, учитываются по каждому разделу в случае предоставления положительного ответа на скрининговый вопрос. В рамках НПО получается балл для 10 субшкал, а ООС - по 5 субшкалам. В каждом случае проводится балльная оценка частоты и степени тяжести, при этом возможно подсчитать суммарный балл путем умножения этих двух значений. Оценку когнитивных нарушений проводили с помощью шкалы КШОПС.

Программа исследования
   
Флувоксамин, моноциклический специфический ингибитор обратного захвата серотонина, назначали в ходе открытого 12-недельного клинического испытания. Начальная дозировка флувоксамина составляла 50 мг/сут. На протяжении первых 8 нед подбирали дозу путем постепенного ее повышения на 50 мг в сутки на основе результатов оценки клинического эффекта и нежелательных явлений. Оценку с помощью НПО и ООС осуществляли нейропсихиатры на 0, 2, 4, 8 и 12-й неделях. Кроме того, проводили оценку с помощью КШОПС на 0 и 12-й неделях. На протяжении 12-недельного периода исследования сопутствующих лекарственных препаратов не назначали, при этом не проводили каких-либо новых мероприятий, направленных на реабилитацию, реализацию образовательных программ или проектов по медицинскому обслуживанию. Кроме того, не допускали внесения изменений в режим ухода за больным в домашних условиях, пациентов не госпитализировали, а также не предпринимали никаких мер по изменению окружающей обстановки.

Статистический анализ
   
С целью статистического анализа баллов НПО и ООС в динамике применяли тест Фридмана и ранговый тест Уилкоксона. Сравнение показателей по шкале КШОПС осуществляли с помощью парного t-критерия Стьюдента.   

Таблица 1. Клинические данные больных

Больной Диагноз Пол Возраст, лет Длительность заболевания, годы КШОПС
1 СД Ж 75,1 5 8
2 ФТВ Ж 72,3 2 8
3 ФТВ Ж 66,8 5 17
4 ФТВ М 74,0 4 14
5 ФТВ Ж 68,9 6 0
6 ФТВ Ж 70,5 3 22
7 ФТВ Ж 60,3 2 0
8 СД Ж 66,0 6 0
9 ФТВ М 66,2 2 23
10а ФТВ Ж 72,8 6 2
11 ФТВ М 66,1 4 22
12 СД М 51,9 3 5
13 ФТВ Ж 66,4 6 20
14 СД М 57,8 3 26
15 ФТВ М 66,0 3 29
16 СД Ж 73,8 5 13
а Выбывшая из исследования больная.

Таблица 2. Баллы, полученные больными с ЛВД (n=15) в течение 12-недельного клинического испытания флувоксамина

Показатель До включения в исследования На 2-й нед На 4-й нед На 8-й нед На 12-й нед
КШОПС 13,8±9,5 - - - 14,0±10,1
Общее количество баллов по НПО 32,8±15,8 27,3±16,1* 24,6±15,7* 22,8±14,3* 21,9±14,3*
Бредовые расстройства 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Галлюцинации 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Возбуждение/агрессивность 5,3±4,4 (11) 3,6±4,1 (10) 3,5±3,7 (7) 3,0±3,3 (10) 2,0±2,2 (10)
Депрессия/дисфория 1,2±2,8 (5) 1,0±2,0 (5) 0,4±1,0 (3) 0,4±1,0 (3) 0,4±1,0 (3)
Тревога 1,6±2,6 (5) 1,4±2,1 (5) 1,1±2,1 (5) 0,4±1,0 (3) 0,4±1,0 (3)
Эйфория/приподнятое настроение 1,6±2,2 (7) 1,7±2,2 (7) 2,8±3,2 (9) 2,5±3,3 (8) 2,5±3,4 (8)
Апатия/безразличие 5,2±4,3 (11) 6,0±4,2 (11) 5,3±4,1 (11) 5,3±4,1 (11) 5,1±4,2 (11)
Расторможенность 4,7±4,3 (11) 4,2±3,8 (11) 3,8±4,0 (9) 3,8±3,9 (9) 3,8±3,9 (9)
Раздражительность/лабильность 3,3±4,6 (7) 2,6±3,8 (6) 1,8±2,4 (7) 1,8±1,8 (8) 1,4±2,0 (5)
Нарушения двигательной поведенческой сферы 0,6±3,3 (14) 8,1±3,4 (14) 6,0±3,5* (14) 5,9±3,4* (14) 6,0±3,7* (14)
Общее количество баллов по ООС 23,6±11,5 16,9±9,5* 14,0±9,4** 11,1±8,3** 11,6±9,8**
Потребление и приготовление пищи 4,1±4,3 (10) 3,7±3,4 (10) 2,3±2,7 (8) 2,1±2,1* (8) 2,1±2,1* (8)
Передвижение 5,3±4,5 (11) 2,7±2,3* (11) 2,8±2,4* (10) 2,1±1,8 (10) 2,0±2,4** (9)
Речь 5,2±5,0 (9) 3,9±5,0 (9) 2,6±2,7* (8) 1,8±2,1** (8) 2,2±2,5* (8)
Двигательная активность 6,2±4,1 (12) 5,6±3,9 (12) 4,3±2,8 (12) 3,3±3,1* (10) 2,8±3,1** (9)
Суточные ритмы 3,6±4,5 (9) 2,5±4,0 (6) 2,5±4,0 (6) 2,3±4,0* (6) 2,4±4,0* (6)
Примечание. Максимально возможное общее количество баллов по НПО составляет 120, а по ООС - 60. В скобках число больных с основными симптомами психических нарушений, согласно НПО/ОСС. * p<0,05 по сравнению с исходными данными; ** p<0,01 по сравнению с исходными данными.

Результаты
   
Флувоксамин хорошо переносили все испытуемые. Нежелательные явления отличались очень легкой степенью тяжести, при этом снижение дозировки потребовалось лишь при лечении одного участника в связи с утратой аппетита. Доза препарата варьировала от 50 до 150 мг/сут. Средняя дозировка на 12-й нед составила 110 мг/сут. Один испытуемый был исключен из исследования по причине дорожно-транспортного происшествия в ходе лечения.
   Общее количество баллов по опросникам НПО и ООС, полученных на всех 5 временных точках, а также баллы по шкале КШОПС, полученные на 2 временных сроках, представлены в табл. 2. Что касается суммарного балла НПО и ООС, основной фактор "времени" оказался достоверным (p=0,035 и p=0,002 соответственно). Среди субшкал НПО с помощью теста Фридмана был выявлен достоверный эффект "времени" в отношении подраздела для оценки расстройств двигательной поведенческой сферы (p=0,001). Среди субшкал ООС с помощью теста Фридмана удалось выявить достоверный эффект "времени" в отношении поведения, связанного с потреблением и приготовлением пищи (p=0,020), передвижением (p=0,010), речевой активностью (p=0,018), подвижностью (p=0,006), а также суточными ритмами (p=0,020). Результаты анализа с применением рангового теста Уилкоксона свидетельствуют о том, что баллы НПО и ООС на всех 4 временных точках на фоне терапии оказались достоверно ниже, чем таковые на исходном уровне. Баллы по шкале КШОПС составили 13,8±9,5 до лечения и 14,0±10,1 после него, что отражает отсутствие достоверных изменений (p=0,76).   

Обсуждение
   
Результаты свидетельствуют о том, что нарушения двигательной поведенческой сферы, а также нарушения поведения, связанного с потреблением и приготовлением пищи, передвижением и другими стереотипными поведенческими актами, подвержены влиянию терапии флувоксамином. Если учитывать значительное количество публикаций, свидетельствующих о эффективности СИОЗС при лечении таких отличающихся друг от друга патологических состояний, как обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) и связанные с ним нарушения [16, 17], депрессия [18, 19], а также нарушения пищевого поведения [20, 21], то неудивительно, что данные препараты эффективны и при лечении широкого спектра психических и поведенческих нарушений у больных с ЛВД, при этом не вызывают изменений в когнитивной сфере.
   До настоящего времени не предпринимались систематические попытки лечения больных с ЛВД [22]. Лишь в ходе одного открытого клинического испытания проверяли гипотезу о том, что дисфункция лобной доли, характерная для больных данным состоянием, может быть обусловлена изменениями в серотонинергической системе [13]. В рамках этого исследования выявлено улучшение со стороны поведенческих нарушений при ЛВД на фоне лечения сертралином, флуоксетином или пароксетином, однако объективной оценки результатов терапии не проводили. Кроме того, известно, что СИОЗС различаются по действию и профилю побочных эффектов [23]. С учетом характерных поведенческих расстройств, свойственных больным с ЛВД, необходимо выбрать соответствующий арсенал адекватных методов оценки результатов терапии, которые являются чувствительными при определении влияния лекарственных препаратов на поведенческую сферу. Недостатки методов оценки в предыдущем исследовании мы компенсировали определением эффективности и безопасности применения флувоксамина при лечении больных, страдающих ЛВД, с помощью тщательно отобранных и весьма достоверных методов оценки результатов. НПО представляет собой опросник, применяемый в клинической практике, который был разработан специально для проведения всесторонней оценки нейропсихиатрических симптомов у больных с деменцией, данный метод показал чувствительность в отношении эффективности лекарственной терапии [24, 25]. Однако с помощью этого метода невозможно адекватно оценить диапазон компульсивных, повторных и эксцентричных поведенческих стереотипий, характерных для ЛВД [26]. ООС представляет собой точный психометрический метод, при этом он, так же как и НПО, может применяться для эффективной и всесторонней оценки стереотипных поведенческих расстройств при ЛВД [7]. Путем одновременного использования НПО и ООС обеспечивается более углубленная и всесторонняя оценка степени выраженности психических нарушений и психопатологических проявлений в динамике у пациентов, страдающих ЛВД.
   Выявление психопатологической основы стереотипных поведенческих нарушений при ЛВД может прояснить механизмы, обусловливающие аналогичные расстройства в поведенческой сфере при идиопатическом ОКР. Для ЛВД характерен широкий диапазон поведенческих стереотипий, начиная от сложных ритуалов, сопровождающихся навязчивыми мыслями, что невозможно отличить от проявлений идиопатического ОКР, до простых повторных высказываний и стереотипных двигательных проявлений [7]. У больных с ЛВД такие поведенческие нарушения часто дебютируют с навязчивого стремления к потреблению пищи и булимии. Однако в отличие от больных с идиопатическим ОКР или с нарушением пищевого поведения почти все больные с ЛВД не способны самостоятельно осознать избыточный и необусловленный характер навязчивых мыслей и повторных двигательных актов. Нейрогенные основы широкого спектра стереотипных поведенческих расстройств могут проясниться в будущем в результате исследований с применением нейровизуализации с целью оценки поведенческих расстройств при ЛВД.
   При лечении флувоксамином наблюдали уменьшение выраженности стереотипных поведенческих нарушений у больных ЛВД. В ходе данного клинического испытания также отмечена положительная динамика, хоть и незначительная, со стороны всех психиатрических проявлений, за исключением апатии/безразличия. Выявлено, что поведенческая расторможенность и нарушения контроля влечений обусловлены уменьшением активности центральных звеньев серотонинергической системы, а также снижением содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты в цереброспинальной жидкости. Депрессию также связывают с уменьшением способности к реагированию со стороны серотониновых рецепторов 2-го типа [13]. Предполагают, что СИОЗС позволяют купировать эти проявления, так же как и оказывают положительное воздействие на стереотипии и нарушения пищевого поведения у представителей популяций, не страдающих ЛВД, путем усиления воздействия серотонина на постсинаптические рецепторы [16-21]. Результаты нескольких небольших исследований, основанных на данных аутопсии больных с ЛВД, свидетельствуют о том, что при этом заболевании отмечается значительная степень потери серотонина в постсинаптическом отделе [12, 27].
   Также следует иметь в виду некоторые недостатки данного исследования. Во-первых, нами были отобраны пациенты, наблюдающиеся в амбулаторном отделении, что обусловило небольшой размер выборки. Во-вторых, мы не может отрицать вероятность того, что результаты настоящего исследования были частично обусловлены плацебо-эффектом. Необходимость проведения двойным слепым методом клинического испытания подтверждается тем, что система подсчета баллов по НПО и ООС зависит от субъективной оценки лица, осуществляющего уход за больным. В-третьих, мы не проводили оценку различий по эффективности флувоксамина среди подгрупп больных с ЛВД, что обусловлено относительно небольшим числом пациентов. В-четвертых, мы не проводили сравнения эффективности флувоксамина с другими препаратами группы СИОЗС. Таким образом, для подтверждения полученных нами результатов необходимо проведение рандомизированных клинических испытаний с применением плацебо или других СИОЗС в качестве контроля.



В начало
/media/psycho/07_03/68.shtml :: Saturday, 04-Aug-2007 19:55:36 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster