Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 3/2007 ОКНО В МИР

Достижение ремиссии при длительной терапии депрессии милнаципраном в дозах 100 и 150 мг/сут (расширенный реферат)


K.Okumura, T.A.Furukawa

Япония

Введение
   
Интенсивное развитие лекарственной терапии депрессии в течение последних 20 лет происходило благодаря появлению ряда новых антидепрессантов, по эффективности не уступающих трициклическим антидепрессантам (ТЦА), но превосходящих их по переносимости. В частности, достижение эффекта наблюдалось в 60-70% случаев при краткосрочном лечении такими новыми антидепрессантами, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН).
   Однако не ясно, происходит ли подобное улучшение при длительном лечении депрессии. Так, согласно данным клинического исследования, в котором оценивалась эффективность ТЦА, частота рецидивов в течение 1 года при депрессии в рамках униполярного и биполярного расстройства составила 35 и 65% соответственно по сравнению с 67 и 68% в группе плацебо. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности ТЦА в профилактике рецидивов униполярной депрессии, однако при лечении депрессии при биполярном расстройстве эффективность их оказалась сопоставимой с плацебо. Согласно данным другого исследования, СИОЗС обеспечивают такую же частоту рецидивов при лечении депрессии в течение 1 года, как и TЦA, при этом лучше переносятся. Это позволяет предположить, что СИОЗС могут быть эффективны при длительной терапии. Кроме того, длительное (24-месячное) лечение СИОЗС оказалось эффективным для профилактики униполярной депрессии с частыми рецидивами.
   Согласно опубликованным результатам клинических исследований, активно используемый в настоящее время СИОЗСН милнаципран был так же эффективен, как ТЦА и СИОЗС при лечении пациентов с депрессией. Как и СИОЗС, милнаципран превосходит TЦA по переносимости, поэтому можно предположить, что он окажется эффективным и при длительном лечении депрессии.
   Результаты исследований, в которых оценивалось влияние дозы милнаципрана на эффективность лечения депрессии, противоречивы. В целом установлено, что эффективность милнаципрана в дозе 50 мг/сут не отличается от таковой плацебо, милнаципран в дозах 100 и 200 мг/сут статистически значимо эффективнее плацебо, а доза милнаципрана 100 мг/сут эффективнее, чем 50 мг/сут. Однако в двух независимых друг от друга исследованиях, в которых сравнивалась эффективность милнаципрана в дозах 100 и 200 мг/сут, получены разные результаты. Мы также изучали эффективность милнаципрана в дозе 200 мг/сут в небольшом предварительном исследовании с участием пациентов с тяжелой депрессией. Однако в этом случае наблюдалась высокая частота развития неблагоприятных явлений, в частности тошноты (40% [4 из 10] пациентов, получавших милнаципран в дозе 200 мг/сут, выбыли из исследования в связи с неблагоприятными явлениями).
   По нашему мнению, такое исследование было весьма актуальным, поскольку оптимальная рекомендуемая доза милнаципрана для японских пациентов с тяжелой депрессией в обычных клинических условиях еще не была определена. В настоящем исследовании мы попытались выяснить частоту ремиссии при использовании милнаципрана в дозах 100 и 150 мг/сут вместо дозы 200 мг/сут, поскольку самая высокая доза не очень хорошо переносилась пациентами, а также эффективность годового лечения в отношении сохранения ремиссии и переносимости у амбулаторных пациентов с тяжелой депрессией.   

Пациенты и методы
   Пациенты.
Одноцентровое открытое неконтролируемое исследование проводилось с мая 2002 г. по сентябрь 2004 г. в больнице Тенри (Нара, Япония). К участию в этом исследовании привлекались амбулаторные пациенты с депрессией, которые соответствовали диагностическим критериям DSM-IV и имели оценку 2 или 3 балла по 7-му пункту ("Работа и интересы") шкалы Гамильтона для оценки депрессии (HDRS). Наш выбор этих специфических критериев включения объясняется тем, что мы хотели выяснить, сможет ли каждый пациент в относительно тяжелом состоянии по 7-му пункту этой шкалы вернуться к своему нормальному ритму жизни, включая работу. Примерно 1/3 амбулаторных пациентов с депрессией, прикрепленных к нашей больнице, соответствовали критериям включения в данное исследование.
   Критериями исключения было наличие в анамнезе аллергической реакции на милнаципран, любое другое сопутствующее психическое заболевание, высокий риск суицида, текущая или возможная беременность, несоответствие, по мнению исследователя, требованиям исследования или интересам больных, включая пациентов с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием, болезнью почек или печени, злоупотребление в настоящее время или в недавнем прошлом алкоголем/наркотиками, клинически значимые отклонения при исходном физикальном обследовании, а также по данным ЭКГ или лабораторных анализов. При включении в исследование каждый пациент был обследован психиатром.
   Лечение. На рис. 1 представлена схема лекарственной терапии, которая использовалась в нашем исследовании. Пациенты получали милнаципран, начиная с дозы 50 мг/сут (в два приема), а через 1-2 нед эту дозу увеличивали до 100 мг/сут (в два или три приема). Клинический эффект лечения оценивали через 12 нед после увеличения дозы до 100 мг/сут. Оценку состояния пациентов проводили по шкале HDRS: ремиссию определяли как состояние, при котором оценка по шкале HDRS составляла Ј7 баллов, а ответившими на терапию считались пациенты, у которых исходный балл по шкале HDRS уменьшился на 50% и более. Пациенты, у которых наблюдалась ремиссия, продолжали лечение милнаципраном в поддерживающей дозе 100 мг/сут и оставались под наблюдением исследователей в течение 1 года. Пациентам со снижением общей оценки по шкале HDRS, которые были признаны ответившими на лечение милнаципраном, но не достигли ремиссии, предоставлялась возможность дальнейшего лечения по своему выбору. Все эти пациенты выбрали увеличение дозы милнаципрана до 150 мг/сут (в два или три приема).
   Основной критерий эффективности лекарственного препарата в этом исследовании - снижение общей оценки по шкале HDRS до Ј7 баллов - оценивался через 12 нед после начала лечения у пациентов, получавших милнаципран в дозе 100 и 150 мг/сут. При этих контрольных обследованиях пациенты, у которых произошло снижение общей оценки по шкале HDRS до Ј7 баллов, т.е. наблюдалась ремиссия, продолжали лечение милнаципраном в поддерживающих дозах 100 или 150 мг/сут и оставались под наблюдением в течение 1 года.
   С ранней фазы лечения милнаципраном большинство пациентов получали сопутствующие бензодиазепины (алпразолам, лоразепам, флунитразепам или этизолам) в качестве успокаивающего или снотворного средства для лечения нарушений сна или повышенной раздражительности. Применение сопутствующих бензодиазепинов не приводило к статистически значимым различиям между пациентами, получавшими лечение милнаципраном в разных дозах (100 и 150 мг/сут). Пациенты также дополнительно могли получать психотерапию.
   У всех пациентов ежемесячно оценивали эффективность и безопасность лечения милнаципраном, а также контролировали соблюдение предписанного режима. Обо всех неблагоприятных явлениях пациенты сообщали по мере их возникновения, эта информация записывалась при начальной оценке, а затем при каждом последующем посещении. Перед началом лечения пациенты получили подробные разъяснения по поводу исследования, включая то, что начальная доза милнаципрана, составляющая 50 мг/сут, будет увеличена до 100 мг/сут, а если при такой дозе не будет достигнут удовлетворительный лечебный эффект, то она будет увеличена до 150 мг/сут. Проведение исследования было одобрено местной этической комиссией. Все пациенты дали письменное информированное согласие об участии в исследовании.
   Статистический анализ. У всех пациентов, соответствовавших критериям включения и получивших хотя бы одну дозу исследуемого лекарственного препарата, была проведена оценка эффективности и безопасности в зависимости от назначенного лечения (анализ intention-to treat, или ITT-анализ). Статистический анализ проводили с использованием парного t-критерия, U-критерия Манна-Уитни и точного критерия Фишера. Все статистические критерии при тестировании гипотез были двусторонними. Статистически значимым считали значение pЈ0,05.   

Результаты
   Характеристики пациентов.
В общей сложности критериям включения в это исследование (исходные критерии включения представлены в табл. 1) отвечал 41 пациент. Из них 8 выбыли до окончания исследования из-за неблагоприятных явлений, отмеченных сразу после первой дозы (50 мг) милнаципрана (n=6; 14,6%), и по желанию пациентов (n=2; 4,9%). Ни один пациент не выбыл из исследования из-за усиления симптомов депрессии.
   Эффективность. В общей сложности 13 пациентов из 41, включенного в исследование, достигли ремиссии после лечения милнаципраном в дозе 100 мг/сут, что соответствовало частоте ремиссии 31,7%. Трое из остальных 20 участников не ответили на лечение милнаципраном и продолжали лечение другими препаратами. Остальные 17 участников были "респондерами" (ответили на милнаципран) и для дальнейшего лечения выбрали увеличение дозы милнаципрана до 150 мг/сут. Несколько позже у 13 пациентов из этой группы была достигнута ремиссия. Таким образом, кумулятивная частота ремиссии составила 63,4%.
   Лечение милнаципраном в дозе 150 мг/сут сопровождалось значительным улучшением оценок по шкале HDRS по сравнению как с исходным уровнем, так и с группой пациентов, получавших милнаципран в дозе 100 мг/сут (рис. 2).
   При детальном анализе оценок по шкале HDRS у пациентов, достигших ремиссии на фоне приема препарата в дозах 100 и 150 мг/сут, было отмечено, что наиболее заметное улучшение происходило по пунктам 1 ("подавленное настроение") и 7 ("работа и интересы"), тогда как по пункту 10 ("психическая тревога") выявлена тенденция к сохранению в виде остаточного симптома (рис. 3).
   Трое пациентов, не отреагировавшие на лечение милнаципраном, продолжили лечение другими антидепрессантами: имипрамином (n=1), хлоримипрамином (n=1) или амоксапином (n=1). У 4 других пациентов терапия была усилена карбонатом лития (n=2) или ТЦА (n=2). Однако и это дополнительное лечение оказалось неэффективным.
   Не обнаружено статистически значимых различий по исходным характеристикам между пациентами, достигшими ремиссии при лечении милнаципраном в дозе 100 мг/сут, и пациентами, достигшими ремиссии при использовании дозы 150 мг/сут (табл. 2).
   Безопасность. Во время исследования наблюдались такие неблагоприятные явления, как тошнота (у 2 пациентов; 4,9%), жажда (у 3; 7,3%), дискомфорт при мочеиспускании (у 2; 4,9%), частый пульс (у одного пациента; 2,4%), учащенное сердцебиение (у одного пациента; 2,4%), пошатывание при ходьбе (у 3; 7,3%) и потливость (у одного пациента; 2,4%). У 4 пациентов одновременно наблюдалось несколько симптомов.
   Ни у одного из пациентов, достигших ремиссии после лечения милнаципраном в дозах 100 и 150 мг/сут, в течение года контрольного наблюдения никаких неблагоприятных явлений зарегистрировано не было.   

Рис. 1. Дизайн клинического исследования и обзор схем лечения.

Таблица 1. Исходные характеристики участников исследования (n=41)

Показатель Значение
Пол (м/ж) 21/20
Возраст (годы) [средняя±СО] 45,2±10,3
Возраст проявления первого 41,9±8,8
эпизода депрессии (годы) [средняя±СО] 3,6±1,6
Продолжительность текущего эпизода  
до начала лечения [средняя±СО] 26/15
Единичные/множественные эпизоды 20,2±3,1
Оценка по шкале HDRS (баллы)  
Примечание. HDRS - рейтинговая шкала депрессии Гамильтона.

Таблица 2. Сравнительные характеристики пациентов, достигших ремиссии на фоне приема милнаципрана в дозах 100 и 150 мг/сут

Характеристика

Доза

Различия между дозами 100 и 150 мг/сут, p
100 мг/сут 150 мг/сут  
Пол (мужской/женский) 7/6 7/6 NSа
Возраст (годы)б 45,2±11,3 44,4±8,3 NSв
Возраст проявления первого эпизода депрессии (годы)б 43,5±10,6 41,0±7,1 NSв
Продолжительность текущего эпизода до начала лечения (мес)б 3,5±2,0 3,2±1,4 NSв
Единичные/множественные эпизоды 10/3 7/6 NS в
Эффективность лечения (общая оценка по шкале HDRS)
В начале исследованияб 20,3 ± 2,2 21,8 ± 3,4 NSв
В конце исследованияб 3,4±1,4 3,2±0,8 NSв
Изменение оценки по шкале HDRSб 16,9±2,8 18,6±3,2 NSв
Примечание. а Точный критерий Фишера; б данные представлены в виде средних±СО; в U-критерий Манна-Уитни; HDRS - шкала Гамильтона для депрессии; NS - статистически незначимо.

Рис. 2. Эффективность милнаципрана в дозе 150 мг/сут. согласно общей оценке по шкале Гамильтона для депрессии (HDRS) (n=17).

Рис. 3. Изменения оценок по отдельным пунктам шкалы Гамильтона для депрессии (HDRS) у пациентов, достигших ремиссии при лечении милнаципраном в дозах 100 и 150 мг/сут.

Обсуждение
   
Результаты этого исследования показали, что милнаципран в дозах 150 и 100 мг/сут эффективен и хорошо переносится пациентами при длительном амбулаторном лечении депрессии. В рандомизированных контролируемых исследованиях установлено, что многие антидепрессанты значительно ослабляют проявление острых симптомов депрессии. Однако в повседневной клинической практике мы часто сталкиваемся с тем, что на фоне проводимого лечения сохраняются остаточные симптомы или наблюдаются рецидивы депрессии. Наше исследование имело очевидные ограничения из-за небольшого размера выборки и отсутствия группы плацебо. Тем не менее это открытое исследование дополняет существующие данные литературы новыми сведениями об эффективности милнаципрана при лечении тяжелой депрессии в реальной клинической практике.
   Согласно результатам анализа объединенного массива данных, частота ремиссии у пациентов, получавших венлафаксин (СИОЗСН) или СИОЗС, составила 45 и 35% соответственно. Однако в контрольной группе, получавшей плацебо, частота ремиссии составила 25%. В нашем исследовании частота ремиссии составила 31,7% при лечении милнаципраном в дозе 100 мг/сут. Кроме того, у многих пациентов, недостаточно ответивших на терапию препаратом в этой дозе, лечебный эффект наступил при увеличении дозы до 150 мг/сут, и, таким образом, кумулятивная частота ремиссии составила 63,4%. У пациентов, достигших ремиссии на фоне приема любой из двух доз милнаципрана (100 и 150 мг/сут), наблюдалось заметное улучшение оценок по шкале HDRS по пунктам 1 "подавленное настроение" и "работа и интересы". В литературе отмечалась важность именно этих остаточных симптомов для определения отдаленных результатов лечения депрессии. Полученные нами результаты позволяют предположить, что милнаципран можно назначать для лечения депрессии в дозе 150 мг/сут, поскольку доза 100 мг/сут не всегда дает удовлетворительный лечебный эффект. Полученные нами результаты указывают на то, что милнаципран в дозе 150 мг/сут эффективен при лечении тяжелой депрессии.
   Ответная реакция пациентов с депрессией на лечение зависит от многих факторов. Например, такие факторы, относящиеся к болезни, как число предыдущих эпизодов и тип депрессии (униполярная или в рамках биполярного расстройства), а также терапевтические факторы, в частности, выбор лекарственного препарата, доза и длительность лечения, существенно влияют на эффективность проводимой терапии и на течение депрессии. По данным некоторых исследований, риск рецидива депрессии зависит от числа предыдущих эпизодов. Так, при наличии только одного предыдущего эпизода, риск рецидива составляет <50% и увеличивается до 50-90% у пациентов, перенесших рецидив депрессии, и более чем до 90% у пациентов с тремя или более предыдущими эпизодами депрессии. В нашем исследовании у большинства пациентов имелся первый эпизод депрессии, что можно считать вполне нормальным явлением при формировании выборки для изучения результатов длительного лечения депрессии. Однако имеются данные о том, что при отсутствии адекватного лечения рецидивы возникают даже после первого эпизода депрессии. Таким образом, эффективное лечение первого эпизода важно для профилактики последующих эпизодов и обеспечивает длительную ремиссию болезни.
   При длительной терапии рекомендуется поддерживать адекватную дозу антидепрессантов. В исследовании, посвященном оценке профилактики рецидивов депрессии, было показано, что лекарственная терапия с применением полной дозы препарата (как и при лечении острого эпизода) более эффективна, чем лечение половинной дозой: средняя продолжительность ремиссии составляла 135 и 75 нед соответственно. Однако если предписанный режим лечения не соблюдается, например, из-за неблагоприятных явлений, это в свою очередь может привести к недостаточной дозировке лекарственного препарата или к недостаточной продолжительности лечения, т.е. снижает эффективность лечения.
   Согласованное мнение об оптимальной дозе милнаципрана при лечении тяжелой депрессии еще не выработано. Однако в недавно проведенном 8-недельном исследовании, в котором изучалась зависимость лечебного эффекта от дозы, было показано, что милнаципран в дозе 150 мг/сут дает лучший лечебный эффект и обеспечивает лучшие показатели ремиссии, чем в дозе 75 мг/сут (при лечении амбулаторных пациентов с депрессией): ответ на лечение отмечался в 85 и 56% случаев соответственно, ремиссия была достигнута в 77 и 52% соответственно. Этот результат был несколько выше, чем кумулятивная частота ремиссии в нашем исследовании после 1 года наблюдения, поскольку в предыдущем исследовании статистический анализ проводился на выборке по протоколу, т.е. в зависимости от полученного лечения.
   В настоящем исследовании из 17 пациентов, ответивших на лечение милнаципраном, но не достигших ремиссии на фоне приема дозы 100 мг/сут (средняя оценка по шкале HDRS 16,8±2,3 балла через 12 нед лечения по сравнению с 22,1±3,0 балла до начала лечения; pЈ0,01), 13 человек достигли ремиссии к 24-й нед после увеличения суточной дозы до 150 мг/сут (средняя оценка по шкале HDRS 6,1±5,3 балла; pЈ0,01). Увеличение суточной дозы милнаципрана со 100 до 150 мг привело к более длительному лечению, что, возможно, оказывало синергическое действие, усиливающее терапевтический эффект милнаципрана.
   Кроме того, результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о том, что при длительном лечении тяжелой депрессии обе дозы милнаципрана (100 и 150 мг/сут) хорошо переносятся пациентами. В нашем исследовании 20% пациентов выбыли из него досрочно. Примерно такие же данные получены в недавно проведенном исследовании по изучению зависимости лечебного эффекта милнаципрана от дозы, из которого досрочно выбыли из исследования 23% пациентов. Необходимо отметить, что в нашем исследовании неблагоприятные явления послужили причиной выбывания в 75% случаев. Все неблагоприятные явления, с которыми было связано прекращение лечения, наблюдались на ранних стадиях терапии, и нам не удалось обнаружить корреляции между неблагоприятными явлениями и ежедневной дозой милнаципрана или продолжительностью лечения. Из 13 пациентов, у которых была достигнута ремиссия на фоне приема милнаципрана в дозе 150 мг/сут и в качестве поддерживающей терапии в течение 1 года получавших тот же препарат в той же дозе, ни в одном случае не наблюдалось рецидива депрессии или каких-либо неблагоприятных явлений на протяжении всего периода контрольного наблюдения. Такой же результат был получен у пациентов, достигших ремиссии на фоне приема милнаципрана в дозе 100 мг/сут.
   Как упоминалось выше, ограничениями этого исследования можно считать незначительный размер выборки и отсутствие группы плацебо. Поэтому полученные нами результаты нуждаются в подтверждении в более крупных контролируемых исследованиях.   

Заключение
   
Лечение милнаципраном в дозе 150 мг/сут приводит к достоверному улучшению показателей по шкале HDRS по сравнению с исходным уровнем и терапией данным препаратом в дозе 100 мг/сут, сопровождается хорошей переносимостью при длительном лечении депрессии. Результаты этого исследования позволяют рекомендовать милнаципран в суточной дозе 150 мг в тех случаях, когда доза 100 мг/сут не дает удовлетворительного терапевтического эффекта при лечении депрессии.
   

Clin Drug Invest 2006; 26 (3): 135-42.



В начало
/media/psycho/07_03/72.shtml :: Saturday, 04-Aug-2007 19:55:37 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster