Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 3/2007 ОКНО В МИР

Лечение шизофрении палиперидоном в таблетках длительного высвобождения: 6-недельное плацебо-контролируемое клиническое исследование (расширенный реферат)


J.Kane, F.Canas, M.Kramer, L.Ford, С.Gassmann-Mayer, P.Lim, M.Eerdekens

США, Испания, Бельгия

Палиперидон в таблетках длительного высвобождения (палиперидон ДВ) - новый психотропный препарат, проходящий клинические исследования, был создан благодаря запатентованной технологии OROS(r) (корпорация ALZA, штат Калифорния, США). Препарат предназначен для перорального приема один раз в сутки. Палиперидон ДВ, являющийся продуктом инновационной технологии OROS, позволяет обеспечить контролируемую эффективную доставку активного метаболита рисперидона - атипичного антипсихотического средства. Благодаря технологии OROS изменения концентрации палиперидона в плазме в течение суток незначительны, доставка палиперидона происходит без резкого подъема и снижения концентрации, характерных для большинства пероральных лекарственных форм. Эти свойства палиперидона ДВ присущи и другим психотропным лекарственным препаратам контролируемого высвобождения, предположительно улучшают его эффективность и переносимость. Для палиперидона ДВ была выбрана группа параметров контролируемого высвобождения активного вещества, характеризующихся "плавным повышением" и позволяющих начинать лечение с терапевтически эффективной дозы без первоначального подбора, что улучшило его переносимость, упростило стадию начала лечения и, по-видимому, ускорило получение антипсихотического эффекта. Уникальные характеристики доставки активного вещества повышают переносимость лекарственного препарата при случайных пропусках в приеме за счет уменьшения эффекта выраженной инцизуры, наблюдающегося в подобных ситуациях при применении большинства антипсихотических средств. По данным доклинических исследований, палиперидон ДВ практически не метаболизирует в печени в отличие от рисперидона и многих других антипсихотических средств, следовательно, клиническая значимость его взаимодействия с другими лекарственными препаратами, расщепляемыми печенью, минимальна. Палиперидон ДВ можно применять при лечении пациентов с шизофренией и риском заболевания печени или при возможности взаимодействия с другими лекарственными препаратами, расщепляемыми печенью.
   Целью настоящего двойного слепого исследования являлись оценка и сравнительный анализ эффективности, безопасности палиперидона ДВ, а также влияния данного препарата на персональное и социальное функционирование пациентов с острой формой шизофрении с выраженными симптомами при его приеме в фиксированных дозах (6, 9 и 12 мг один раз в сутки).   

1. Методы
   
Исследование (R076477-SCH-303) было проведено в 47 медицинских центрах Европы и 6 медицинских центрах Индии с 29 марта 2004 по 25 января 2005 г. в соответствии с Хельсинкской декларацией, основными правилами и принципами клинической практики. Протокол исследования был утвержден наблюдательным советом и независимой комиссией по этике каждого медицинского центра. После полного разъяснения процедур, проводимых в рамках исследования, все пациенты подписывали информированное согласие об участии в нем.

1.1. Пациенты
   
Критерии включения в исследование: пациенты (мужчины и женщины, n=630) в возрасте 18 лет и старше с острой формой шизофрении и общей оценкой по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) от 70 до 120 баллов (табл. 1). Наличие диагноза "шизофрения", подтвержденного в соответствии с критериями DSM-IV не позднее чем за 1 год до скринингового обследования. Обязательное добровольное согласие на госпитализацию продолжительностью не менее 14 дней. Критерии исключения из исследования: зависимость от психоактивных средств в предшествующие 6 мес; заболевание, оказывающее влияние на всасывание, метаболизм или экскрецию испытуемого лекарственного препарата; наличие в анамнезе поздней дискинезии или злокачественного нейролептического синдрома; значительный риск суицида или агрессивного поведения; беременность, кормление грудью; прием антипсихотиков в депонированной форме менее чем за 120 дней или прием палиперидона пальмитата как части клинических исследований менее чем за 10 мес до скринингового обследования, прием антидепрессантов (если доза не была стабилизирована за 3 мес до начала исследования) или стабилизаторов настроения менее чем за 2 нед до обследования. В случае приема бензодиазепина доза должна быть постоянной в течение не менее 3 мес. Доза бензодиазепина могла быть эквивалентной Ј6 мг лоразепама в сутки при скрининговом обследовании и на 1-й нед исследования, Ј3 мг лоразепама в сутки на 2-й нед исследования и не должна была превышать дозу, принимаемую до начала исследования или 2 мг/сут (минимальной) с 3-й по 6-ю нед исследования. С начала исследования был разрешен прием испытуемого лекарственного препарата пациентам, получавшим переменную дозу бензодиазепинов при постепенном ее снижении до полной отмены препарата на 2-й неделе. Для лечения двигательных расстройств был разрешен прием бензотропина по 1 или 2 мг 2 раза в сутки или биперидена по 2 мг 3 раза в сутки. Наличие в анамнезе гиперчувствительности к лекарственным препаратам или аллергии, включая гиперчувствительность к рисперидону, палиперидону или оланзапину. Отсутствие терапевтического ответа (положительной реакции на прием антипсихотических средств).   

1.2. Дизайн исследования и рандомизация
   
Исследование проводили по принципу 6-недельного многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования в параллельных группах по изучению зависимости лечебного эффекта от дозы с контролем плацебо и другим активным лекарственным препаратом. В течение 5-дневного скринингового обследования пациенты, соответствовавшие критериям включения, прекращали прием ранее назначенных лекарственных препаратов за 3 дня до рандомизации. К числу таких лекарственных препаратов были отнесены антипсихотические, противопаркинсонические средства, b-блокаторы, рецептурные, растительные или безрецептурные психотропные препараты. К числу разрешенных препаратов экстренной помощи были отнесены бензодиазепины в заранее определенных дозах. Пациенты, включенные в исследование, на основе компьютерной схемы рандомизации и стратификации были разделены на 5 групп, получавших перорально фиксированные дозы палиперидона ДВ (6, 9 и 12 мг), плацебо или оланзапина (10 мг) один раз в сутки (каждое утро) в течение 6 нед (окончание - на 43-й день). Рандомизация была сбалансирована путем перестановки блоков по группам лечения и стратифицирована центрами исследования. Группа пациентов, получавших активный лекарственный препарат оланзапин, была включена в исследование в качестве конкурентной, для подтверждения эффекта палиперидона ДВ в случае его отрицательного, по сравнению с плацебо, действия. В исследовании не было предусмотрено статистическое сравнение группы пациентов, принимавших палиперидон ДВ, и группы пациентов, принимавших оланзапин.
   Пациенты были госпитализированы с 1-го дня двойной слепой фазы не менее чем на 14 дней. Далее пациенты еженедельно посещали клинику для контрольного обследования в течение 6 нед. Заключительное посещение для получения дополнительной информации о безопасности препарата для каждого пациента было проведено через 1 нед после приема последней дозы палиперидона ДВ, активного контрольного препарата или плацебо.   

1.3. Показатели эффективности
   
Оценку по шкале PANSS и общего клинического впечатления - тяжести заболевания (CGI-S) проводили в начале исследования (исходные оценки), на 4, 8 и 15-й дни, а затем через каждые 7 дней до 43-го дня включительно. Оценку персонального и социального функционирования по шкале PSP проводили в начале (исходные оценки) и на 43-й день. Шкала PSP основана на DSM-IV для клинической оценки социального и профессионального функционирования в 100-балльном диапазоне. Оценка от 1 до 10 баллов соответствует полной потере самостоятельности по основным функциям, от 91 до 100 баллов - блестящему функционированию. Шкала PSP позволяет изучать разные аспекты функционирования и получать суммарную оценку на основе рейтингов по четырем важным аспектам: 1) общественно полезная активность, включая работу и учебу, 2) личные и общественные взаимоотношения, 3) способность к самообслуживанию, 4) беспокойное и агрессивное поведение. Шкала PSP была валидизирована при обследовании пациентов с обострениями шизофрении и пациентов в стабильном состоянии.   

1.4. Показатели безопасности
   
Оценку безопасности проводили при каждом плановом посещении, не реже* раза в неделю на основании сообщений о нежелательных явлениях (НЯ). Внезапные нежелательные явления, связанные с лечением (ВНЯСЛ), определяли согласно предпочтительным терминам, используемым в соответствующей классификации ВОЗ. Двигательные расстройства оценивали по сообщениям о НЯ и по шкале аномальных непроизвольных движений (AIMS), рейтинговой шкале Барнса для акатизии (BARS) и рейтинговой шкале Симпсона-Ангуса (SAS), использовавшихся для оценки в начале исследования (исходные оценки), на 8-й и 15-й дни исследования, а затем через каждые 7 дней до 43-го дня включительно. В течение исследования проводили оценку лабораторных клинических показателей (клинический анализ крови, биохимический анализ сыворотки, взятой натощак, включая определение уровня глюкозы, липидов и пролактина), основных показателей жизнедеятельности (артериальное давление в положении лежа и стоя, пульс), массы тела, электрокардиограммы (ЭКГ) и физикальное обследование. Основной метод расчета интервала QTс поправкой на частоту сердечных сокращений (ЧСС) основан на формуле QTс LD, так как традиционные формулы (QTc F, QTcB, QT1c) дают завышение либо занижение интервала QT, если выходит за границы узкого физиологического диапазона.   

1.5. Анализ данных
   
Пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лекарственного препарата и прошедшие одно контрольное обследование по сравнительной оценке эффективности лечения, т.е. во время двойной слепой фазы лечения, были включены в группу оценки данных всех рандомизированных пациентов (анализ intent-to-treat, ITT-анализ). Численность выборки рассчитывали, исходя из допущения, что в результате проведенного лечения разница изменений исходной общей оценки по шкале PANSS в группах пациентов, получавших палиперидон ДВ или плацебо, составит не менее 10 баллов при стандартном отклонении (СО) 20 баллов. С учетом множественного сравнения трех групп пациентов, получавших палиперидон ДВ, с группой плацебо и отсутствия примерно у 8% пациентов исходных или последующих показателей эффективности, в каждую группу были включены 119 пациентов. Общая численность выборки составила 595 пациентов.
   Основным показателем эффективности по протоколу исследования было установлено сравнительное изменение общего балла PANSS в течение исследования для каждой дозы Палиперидона ДВ (контроль - плацебо). Дополнительными показателями эффективности стали изменения оценок по шкалам PSP и CGI-S в течение исследования. Категориальный (качественный) анализ данных по шкале PSP проводили на основании полученных оценок по шкале PSP, предварительно сгруппировав их по категориям с 10-балльным интервалом и оценив изменения от первого до последнего контрольного наблюдения. При анализе данных по шкале CGI-S в каждой группе пациентов суммировали распределение оценок тяжести заболевания (например, легкая, умеренная и т.д.) по времени. Другими показателями эффективности были изменения оценок факторного анализа PANSS по Мардеру (позитивные и негативные симптомы, депрессия/тревога, враждебность/возбуждение и дезорганизация мышления) в процессе исследования; скорость наступления терапевтического эффекта (определяли по данным первого контрольного обследования - статистически значимые изменения общего балла PANSS по сравнению с исходным в группах пациентов, принимавших палиперидон и плацебо, на уровне значимости 0,05, без изменений на протяжении всего исследования), а также определение клинического ответа на терапию (доля пациентов со снижением общего балла PANSS по сравнению с исходным на 30% в течение исследования и доля пациентов со снижением общего балла PANSS по сравнению с исходным на 50% в течение исследования).   

2. Результаты
   
2.1. Исходные характеристики состояния пациентов. Распределение по группам
   Из 630 пациентов, прошедших скрининговое обследование и рандомизацию, 628 человек были включены в ITT-анализ (плацебо [n=126], палиперидон ДВ в дозе 6 мг/сут [n=123], палиперидон ДВ в дозе 9 мг/сут [n=122], палиперидон ДВ в дозе 12 мг/сут [n=129] и оланзапин [n=128]). Общие, демографические и исходные характеристики пациентов, включенных в выборку для ITT-анализа, были идентичны во всех группах (рис. 1; см. табл. 1). В исследовании участвовали в равном количестве мужчины и женщины, средний возраст (±СО) которых составил 37,1±10,9 года. Большинство пациентов принадлежали к европейской расе.
   Исходно у большинства пациентов была диагностирована шизофрения параноидного типа, протекавшая с относительно тяжелыми симптомами. Средняя оценка по шкале PANSS (±СО) - 93,9±11,0 балла. На начальном этапе исследователи охарактеризовали в соответствии с оценкой по шкале CGI-S состояние 62% пациентов как "значительно болен".
   Больных, нуждавшихся в обязательном приеме препаратов экстренной помощи (бензодиазепинов), было 72% в контрольной группе пациентов (плацебо) и от 63 до 66% - в группах активного лечения. Наиболее часто применяли препарат экстренной помощи лоразепам в средней суточной дозе от 2,7±1,2 до 3,2±1,5 мг при средней продолжительности 10,3-12,2 дня во всех группах лечения. От 3 до 9% пациентов получали антидепрессанты в течение двойной слепой фазы исследования.
   Из 630 пациентов, прошедших рандомизацию и включенных в исследование, 66% полностью прошли 6-недельное исследование. В контрольной группе пациентов, получавших плацебо, исследование полностью прошли 46%, а в группах активного лечения - 65-78%. Досрочное исключение из исследования вследствие отсутствия терапевтического эффекта в группе принимавших плацебо отмечено в 2,5-4 раза чаще, чем в группах пациентов активного лечения (рис. 2, табл. 2). Количество пациентов, исключенных из исследования в связи с НЯ, было статистически незначимым и примерно равным во всех группах.   

2.2. Оценка эффективности
   
Среднее изменение общего балла PANSS в течение исследования было значительно больше во всех группах пациентов, принимавших палиперидон ДВ (контроль-плацебо; p<0,001 для всех доз палиперидона ДВ; табл. 3). Среднее снижение баллов PANSS (±СО) составило -17,9±22,2, -7,2±20,2 и -23,3±20,1 в группах пациентов, принимавших палиперидон ДВ в дозах 6, 9 и 12 мг/сут соответственно, -4,1±23,2 в группе пациентов, принимавших плацебо, и -19,9±19,0 в группе принимавших оланзапин.
   Было отмечено статистически значимое преимущество палиперидона ДВ в дозах 6, 9 и 12 мг/сут (контроль плацебо) по всем оценкам факторного анализа по Мардеру (позитивные симптомы, негативные симптомы, депрессия/тревога, враждебность/возбуждение и дезорганизация; для всех признаков - p<0,001; см. табл. 3). Значительное улучшение среднего общего балла по PANSS для палиперидона ДВ (контроль-плацебо) отмечалось при каждом контрольном наблюдении с 4-го дня (первое контрольное наблюдение) в группе пациентов, принимавших палиперидон ДВ в дозе 12 мг/сут (p<0,01 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо), и с 8-го дня - в группах пациентов, принимавших палиперидон ДВ в дозах 6 и 9 мг/сут (p<0,05 по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо; рис. 3). Клинический ответ, определяемый в течение исследования снижением общего балла PANSS на і30%, был отмечен почти в 2 раза чаще у пациентов, принимавших палиперидон ДВ, по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо [палиперидон ДВ в дозе 6 мг/сут - 56%, палиперидон ДВ в дозе 9 мг/сут - 51%, палиперидон ДВ в дозе 12 мг/сут - 61%, плацебо - 30%; p<0,001 для всех групп пациентов, принимавших палиперидон ДВ (контроль-плацебо)]. В течение исследования снижение общего балла PANSS на і50% было отмечено у 15% пациентов, принимавших плацебо, у 22% пациентов, получавших палиперидон в дозе 6 мг/сут (различие статистически незначимо [PCH]), у 23% пациентов в группе, принимавших палиперидон ДВ в дозе 9 мг/сут [PCH], и 32% пациентов, принимавших палиперидон ДВ в дозе 12 мг/сут (p=0,001). У пациентов, принимавших оланзапин, снижение і30% и і50% было отмечено 52 и 26% случаев соответственно.
   В каждой группе пациентов, принимавших палиперидон ДВ, было отмечено достоверное улучшение персонального и социального функционирования в течение исследования (контроль-плацебо); 9,1±15,5 в дозе 6 мг/сут, 8,1±14,5 в дозе 9 мг/сут, 11,5±16,0 в дозе 12 мг/сут палиперидона ДВ и 0,5±15,5 в группе пациентов, принимавших плацебо (p<0,001). При сравнении значений PSP в исходном состоянии и конечных результатов у пациентов, принимавших палиперидон и плацебо, отмечено улучшение у значительного количества больных, принимавших палиперидон ДВ (у 60,5; 50,9 и 59,7% в дозах 6, 9 и 12 мг/сут соответственно), в конце исследования улучшение і1 категории (соответствующее одному 10-балльному интервалу) в группе пациентов, принимавших плацебо, - 32,5% (рис. 4). В группе пациентов, принимавших оланзапин, изменение оценки по шкале PSP в течение исследования составило 10,3±15,3 балла, у 62,7% пациентов, получавших препарат, отмечено улучшение і1 категории.
   Статистически значимое улучшение исходных показателей по шкале CGI-S к концу исследования было отмечено во всех группах пациентов, принимавших палиперидон ДВ (p<0,001 для каждой группы активного лечения; контроль-плацебо). В конце исследования значимо меньшее число пациентов, принимавших палиперидон ДВ (контроль-плацебо), были классифицированы по шкале CGI-S как "значительно болен" или "тяжело болен" (в дозе 6 мг/сут - 62,6% в начале и 21,3% в конце исследования, в дозе 9 мг/сут - 57,3% в начале и 23,0% в конце исследования, в дозе 12 мг/сут - 64,4% в начале и 16,3% в конце исследования; в группе плацебо - 59,5% в начале и 50,8% в конце исследования). В группе пациентов, принимавших оланзапин, больные с оценкой "значительно болен" или "тяжело болен" составили 64,1% в начале и 23,5% в конце исследования (рис. 5).   

2.3. Оценка безопасности
   
В выборку для анализа безопасности были включены 629 пациентов. Частота развития ВНЯСЛ, приведших к прекращению лечения исследуемым препаратом, во всех группах составляла от 3 до 7%. Самым частым НЯ, ставшим причиной исключения из исследования, была тахикардия (2% в группе пациентов, принимавших палиперидон в дозе 12 мг/сут, и 1% в других группах). В большинстве случаев НЯ были легкими или средней тяжести. Связи между тяжестью НЯ и дозой палиперидона ДВ не отмечено.
   Наиболее частыми НЯ во всех группах были бессонница и тахикардия. В группах пациентов, принимавших палиперидон ДВ, отмечена более высокая по сравнению с плацебо частота развития таких НЯ, как тахикардия, экстрапирамидные расстройства и гиперкинезия.
   Отмечена низкая частота развития серьезных НЯ во всех группах лечения (плацебо - 2%, палиперидон ДВ в дозе 6 мг/сут - 4%, палиперидон ДВ в дозе 9 мг/сут - 1%, палиперидон ДВ в дозе 12 мг/сут - 5%, оланзапин - 2%). Психоз был отмечен как наиболее часто возникающее НЯ: 1% в группах пациентов, принимавших плацебо, палиперидон ДВ в дозе 6 мг/сут и оланзапин; 2% в группе пациентов, принимавших палиперидон ДВ в дозе 12 мг/сут, и 0% в группе пациентов, принимавших палиперидон ДВ в дозе 9 мг/сут. Один пациент, принимавший оланзапин, умер вследствие передозировки, однако врач-исследователь местного медицинского центра расценил этот случай как не связанный с применением исследуемого препарата.
   В течение исследования была отмечена равная в группах пациентов, принимавших палиперидон ДВ в дозе 6 мг/сут и плацебо, частота возникновения двигательных расстройств. Из групп пациентов, принимавших палиперидон ДВ в дозах 9 и 12 мг/сут (контроль - плацебо) поступило большее число сообщений об экстрапирамидном расстройстве, гиперкинезии и гипертонии. В большинстве случаев НЯ, связанные с двигательными расстройствами, были легкими или средней тяжести. Трое пациентов выбыли из исследования в связи с двигательными расстройствами: один пациент из группы принимавших палиперидон ДВ в дозе 6 мг/сут и два пациента - в дозе 12 мг/сут (ни в одном случае не проводили сопутствующее лечение антихолинергическими препаратами). В течение исследования было отмечено равное изменение общего балла по шкале SAS пациентов, принимавших плацебо и принимавших палиперидон ДВ в дозе 6 мг/сут. Небольшое, но статистически значимое (контроль - плацебо) увеличение общего балла по SAS было отмечено в группах пациентов, принимавших палиперидон ДВ в дозах 9 и 12 мг/сут (p<0,001 и p=0,004 соответственно). В группах пациентов, принимавших палиперидон ДВ в дозах 9 и 12 мг/сут, медиана изменения баллов по SAS составила 0,0, что свидетельствовало об отсутствии изменений у большинства пациентов из этих групп. Согласно критериям шкалы лекарственно-вызванной акатизии (BURNS), у 92-93% пациентов в группах, принимавших палиперидон ДВ в дозе 6 мг и принимавших плацебо, у 90% пациентов в группе, принимавших палиперидон ДВ в дозе 9 мг/сут и у 87% пациентов в группе, принимавших палиперидон ДВ в дозе 12 мг/сут, акатизии отмечено не было. При начальном и заключительном обследовании пациентов во всех группах медиана общего балла по AIMS была равна 0 (отсутствие). Однако в течение исследования по результатам сравнительного анализа групп пациентов, принимавших палиперидон ДВ в дозах 9 и 12 мг/сут, и группы, принимавших оланзапин, было отмечено небольшое, но статистически значимое увеличение этого показателя (p=0,015, p=0,016 и p=0,015 соответственно по сравнению с плацебо). В конце исследования 6% пациентов из группы, принимавших плацебо, 11, 17 и 22% пациентов из группы, принимавших палиперидон ДВ в дозах 6, 9 и 12 мг/сут соответственно и 8% пациентов в группе, получавших оланзапин, применяли антихолинергические препараты. Согласно оценке по шкале BURNS у 93% пациентов в группе, принимавших оланзапин, акатизия отмечена не была, что соответствовало небольшому, но статистически значимому увеличению баллов по AIMS (контроль-плацебо).
   В течение исследования, по данным лабораторных анализов, включая анализ функции почек, в группах лечения НЯ, связанных с углеводным обменом, или клинически важных изменений не отмечено. В группах пациентов, принимавших палиперидон ДВ, не отмечено увеличения показателей метаболизма, включая средний уровень глюкозы натощак, уровень инсулина или липидов в сыворотке. Во всех группах, принимавших палиперидон ДВ, масса тела пациентов в среднем изменилась менее чем на 1 кг. Увеличение массы тела і7% отмечено у 2% пациентов из группы плацебо, у 3-7% из группы, принимавших палиперидон ДВ, и у 13% пациентов из группы, получавших оланзапин. В группах пациентов, принимавших палиперидон ДВ, не отмечено пролонгированного максимального значения показателя QTc LD (>450 мс для мужчин и >470 мс для женщин), у одного пациента в группе, принимавших оланзапин на 8-й день исследования, показатель QTc LD составил 456 мс.
   Сообщения о НЯ, вероятно, возникших вследствие повышения пролактина (включая галакторею, гинекомастию, аменорею, аноргазмию и другие нарушения половой функции), поступили от 1% пациентов: троих мужчин (по одному в каждой группе, принимавших палиперидон ДВ) и четырех женщин (по одной в каждой группе, принимавших палиперидон ДВ, и один случай в группе, принимавших оланзапин). Двое из перечисленных пациентов были досрочно исключены из исследования.
   В течение исследования у пациентов в группах, принимавших палиперидон ДВ, было отмечено увеличение средней концентрации пролактина в плазме с 17,4±19,9 до 45,3±23,19 нг/мл у мужчин и с 38,03±57,0 до 124,5±65,5 нг/мл у женщин. В группах пациентов, принимавших плацебо и оланзапин, было отмечено снижение средней концентрации пролактина в плазме у мужчин и у женщин.   

Таблица 1. Демографические характеристики пациентов и их клинические показатели в начале исследования

  Плацебо (n=126) Палиперидон ДВ 6 мг/сут (n=123) Палиперидон ДВ 9 мг/сут (n=122) Палиперидон ДВ 12 мг/сут (n=129) Оланзапин 10 мг/сут (n=128) Всего(n=628)
Возраст (годы) * 37,9 (10,9) 37,0 (10,2) 38,5(11,4) 36,0 (10,6) 36,3 (11,2) 37,1 (10,9)
Пол (%)
мужской 52 50 59 53 47 52
женский 48 50 41 47 53 48
Раса (%)
европейская 84 86 86 &6 87 86
азиатская 1 0 0 0 1 <1
другие 15 14 14 14 13 14
Масса тела (кг) * 71,2 (16,3) 71,2 (16,5) 70,2 (13,9) 70,9 (15,9) 71,7 (19,5) 70,0 (16,5)
Возраст, в котором
установлен диагноз 28,0 (10,2) 26,1 (8,4) 27,9 (8,4) 26,5 (8,8) 26,5 (8,0) 27,0 (8,8)
Предшествующие госпитализации **
нет 17 11 12 12 14 13
одна 18 20 9 20 20 18
две 13 17 14 18 16 15
три 11 11 18 12 9 12
четыре и более 41 41 47 39 41 42
Предшествующая антипсихотическая терапия***
атипичные средства 61 65 61 60 59 61
традиционные средства 61 57 55 56 59 57
Общий балл по PANSS* 94,1 (10,7) 94,3 (10,5) 93,2 (11,9) 94,6 (11,0) 93,0 (10,7) 93,9 (11,0)
Примечание. Выборка для анализа данных в зависимости от назначенного лечения; PANSS - шкала оценки продуктивных (позитивных) и негативных синдромов. аСредняя величина (стандартное отклонение). бПредшествующие госпитализации по поводу психоза, за исключением текущей госпитализации. вПредшествующая терапия в пределах 3 мес до скринингового обследования.

Рис. 1. Динамика исследования пациентов.

Рис. 2. Время до прекращения лечения для каждой из исследуемых групп. Выборка для анализа безопасности.

Таблица 2. Причины исключения из исследования

Показатель Плацебо (n=127) Палиперидон ДВ 6 мг/сут(n=123) Палиперидон ДВ 9 мг/сут(n=122) Палиперидон ДВ 12 мг/сут (n=130) Оланзапин 10 мг/сут(n=128) Всего(n=630)
абс. (%) абс. (%) абс. (%) абс. (%) абс. (%) абс. (%)
Завершили исследование 58 (46) 80 (65) 86 (70) 101 (78) 90 (70) 415 (66)
Выбыли из исследования отсутствие терапевтического 69 (54) 43 (35) 36 (30) 29 (22) 38 (30) 215 (34)
эффекта 51 (40) 20 (16) 19 (16) 13 (10) 19 (15) 122 (19)
решение пациента 7 (6) 9 (7) 11 (9) 8 (6) 5 (4) 40 (6)
нежелательные явления 9 (0) 8 (7) 4 (3) 8 (6) 9 (7) 38 (6)
неявка на визит 2 (2) 1 (1) 2 (2) 0 2 (2) 7 (1)
смертельный исход 0 0 0 0 1 (1) 1 (<1)
нарушение протокола 0 0 0 0 1 (1) 1 (<1)
прочие причины 0 5 (4) 0 0 1 (1) 6 (1)
Примечание. Все пациенты прошли рандомизацию.

Рис. 3. Динамика общего балла по PANSS.

Рис. 4. Распределение пациентов, достигших изменения  і1 категории по шкале PSP.

 

Таблица 3. Снижение выраженности симптомов по PANSS (общего балла) и факторных оценок по Мардеру в течение исследования

Показатель Плацебо (n=126) Палиперидон ДВ 6 мг/сут, (n=123) Палиперидон ДВ 9 мг/сут, (n=122) Палиперидон ДВ 12 мг/сут, (n=129)
Общий балл PANSS        
исходное обследованиеа 94,1 (10,7) 94,3 (10,5) 93,2 (11,9) 94,6 (11,0)
изменения от исходной оценкиа -4,1 (23,2) -17,9 (22,2) -17,2 (20,2) -23,3 (20,1)
pb   <0,001 <0,001 <0,001
Оценка по позитивному фактору        
исходное обследованиеа 27,0 (4,2) 28,1 (5,2) 27,3 (4,7) 27,1 (5,0)
изменения от исходной оценкиа -2,1 (7,0) -6,6 (7,4) -6,2 (6,9) -8,2 (6,6)
pб   <0,001 <0,001 <0,001
Оценка по негативному фактору        
исходное обследованиеа 23,4 (5,2) 23,4 (5,5) 23,4 (5,2) 24,2 (5,2)
изменения от исходной оценки -1,0 (5,9) -4,2 (6,2) -3,5 (5,4) -5,0 (6,0)
  <0,001 <0,001 <0,001
Оценка по фактору дезорганизации мышления        
исходное обследованиеа 22,5 (4,4) 22,1 (3,2) 21,8 (4,4) 22,6 (3,9)
изменения от исходной оценки -0,9 (5,7) -3,5 (5,1) -3,1 (4,7) -4,6 (5,1)
  <0,001 <0,001 <0,001
Оценка по фактору враждебности/возбуждения        
исходное обследованиеа 9,8 (2,8) 9,9 (3,6) 9,4 (3,1) 9,6 (3,1)
изменения от исходной оценки 0,5 (4,5) -1,4 (4,3) -1,8 (3,8) -2,4 (3,4)
pб   <0,001 <0,001 <0,001
Оценка по фактору депрессии/тревоги        
исходное обследованиеа 11,4 (3,2) 10,8 (2,7) 11,3 (2,7) 11,1 (3,3)
Изменения от исходной оценки -0,6 (4,0) -2,1 (3,3) -2,6 (3,4) -3,0 (3,4)
pб   <0,001 <0,001 <0,001
Примечание. Выборка для анализа данных в зависимости от назначенного лечения; данные последнего наблюдения; PANSS - шкала оценки позитивных и негативных синдромов. аСредняя величина (стандартное отклонение). бНК - среднее различие с контрольной группой пациентов, принимавших плацебо, рассчитанное методом наименьших квадратов.

Рис. 5. Распределение по шкале общего клинического впечатления - тяжести заболевания (CGI-S) в начале и в конце исследования.

3. Обсуждение
   
В результате 6-недельного двойного слепого исследования с участием пациентов с обострением шизофрении было отмечено изменение общих баллов по PANSS и CGI-S, что свидетельствует о значительном преимуществе палиперидона ДВ (контроль-плацебо) в снижении выраженности симптомов заболевания. Палиперидон ДВ во всех исследуемых дозах - 6, 9 и 12 мг/сут - обладает большим спектром эффективности (контроль-плацебо). У пациентов, принимавших палиперидон ДВ, отмечено статистически значимые улучшения всех пяти групп симптомов шизофрении (факторный анализ PANSS по Мардеру): позитивные симптомы, негативные симптомы, депрессия/тревога, враждебность/возбуждение и дезорганизация мышления.
   Отражением устойчивой динамики улучшения симптомов является доля пациентов с клиническим ответом на лечение. Определенной целью лечения пациентов с острой формой шизофрении является эффективное снижение выраженности симптомов заболевания. Период до появления терапевтического эффекта препарата, по данным различных клинических исследований антипсихотических средств, варьирует от короткого до 2-3 нед после начала приема. Благодаря технологии OROS лечение палиперидоном ДВ начинали с терапевтически эффективной дозы, терапевтический эффект отмечен с первого контрольного наблюдения (4-й день исследования) у пациентов, получавших препарат в дозе 12 мг/сут, и с 8-го дня исследования - у получавших препарат в дозе 6 и 9 мг/сут.
   Палиперидон ДВ - первый и единственный антипсихотический препарат, действие которого на персональное и социальное функционирование пациентов систематически изучено в крупных контролируемых клинических исследованиях. Возможно, за 6 нед исследования терапевтический эффект палиперидона ДВ не проявился полностью и степень улучшения психических функций вследствие кратковременности исследования была ограничена, улучшение персонального и социального функционирования пациентов заслуживает внимания. Увеличение оценки по шкале PSP на 10 баллов соответствует одной категории и означает клинически значимое изменение психического функционирования пациента. Согласно результатам категориального сравнительного (контроль-плацебо) анализа данных, полученных в начале и по окончании исследования палиперидона ДВ у значительно большего процента пациентов, принимавших препарат, отмечено улучшение оценки по шкале PSP по меньшей мере на 1 категорию. Шкала PSP позволяет провести количественную оценку показателей персонального и социального функционирования, включая общественно полезную активность, личные и общественные взаимоотношения, способность к самообслуживанию, беспокойное и агрессивное поведение, и, как было установлено, дополняет шкалы CGI-S и PANSS. В настоящее время проводятся длительные клинические исследования по дальнейшему изучению влияния палиперидона ДВ на персональное и социальное функционирование.
   В нашем исследовании выявлена хорошая переносимость палиперидона ДВ. Следует отметить низкую частоту и относительно узкий спектр НЯ во всех трех группах пациентов, принимавших палиперидон ДВ, вполне сопоставимые с показателями пациентов, получавших плацебо. В результате отмеченных НЯ, имевших в основном легкую степень выраженности, из исследования была исключена лишь малая доля пациентов. У большинства пациентов не возникали двигательные расстройства, отмечены лишь редкие случаи легких нарушений. В группе пациентов, принимавших палиперидон ДВ в дозе 6 мг/сут, частота развития НЯ, связанных с двигательными расстройстлиперидон ДВ в дозе 6 мг/сут, частота развития НЯ, связанных с двигательными расстройствами, и изменение баллов по рейтинговым шкалам были сходными с оценками пациентов, принимавших плацебо. Отмечена связь большей частоты возникновения НЯ - двигательных расстройств, и небольшого, но статистически значимого увеличения баллов по SAS и AIMS у пациентов, принимавших палиперидон ДВ в дозах 9 и 12 мг/сут (сравнение с группой плацебо). В конце исследования не было выявлено статистически значимых различий общего балла клинического рейтинга BARS для групп активной терапии (палиперидон ДВ в разных дозах) и контроля (плацебо).
   Результаты проведенных ранее исследований действия атипичных антипсихотических средств вызывают серьезное беспокойство вследствие возникновения метаболических побочных эффектов, в частности увеличения массы тела, нарушений углеводного и липидного обмена. Безусловно, для более полной оценки влияний палиперидона ДВ на важные показатели метаболизма необходимы длительные исследования, но полученные данные вселяют надежду. Пациентов с аномально высоким уровнем глюкозы в крови не исключали из исследования, но внезапных НЯ, связанных с метаболизмом глюкозы, во время лечения отмечено не было. У пациентов, принимавших палиперидон ДВ, не наблюдалось увеличения средних показателей уровня глюкозы, инсулина или липидов в сыворотке крови, но было отмечено незначительное увеличение массы тела (0,2-0,9 кг). Эти результаты предпочтительнее данных клинических плацебо-контролируемых исследований других атипичных антипсихотических средств, продолжавшихся более 10 нед, в течение которых масса тела пациентов увеличивалась на 0,5-5,0 кг. Была проведена тщательная оценка интервала QT с поправкой на час при помощи многократных записей ЭКГ в момент пикового уровня препарата в плазме. Ни у одного пациента максимальная оценка интервала в период исследования не превышала нормы (удлинения интервала QT отмечено не было). На этом основании можно предположить невысокий потенциал риска развития нарушений функции сердца, обусловленных интервалом QT. При некотором повышении уровня пролактина в группах пациентов, принимавших палиперидон ДВ, частота развития НЯ, возможно, обусловленных действием пролактина, была приемлемо низкой.
   Влияние оланзапина, включенного в данное исследование для анализа чувствительности методов оценки эффективности и безопасности препарата, согласуется с ранее опубликованными данными исследований по шизофрении. В нашем исследовании у пациентов, получавших оланзапин, отмечали более высокую частоту случаев сонливости и большего увеличения массы тела, в группах пациентов, принимавших палиперидон ДВ в дозах 9 и 12 мг/сут, - более высокую частоту случаев двигательных расстройств.
   Благодаря уникальной технологии OROS, используемой для доставки препарата в организм, палиперидон ДВ обладает лучшей переносимостью по сравнению с другими пероральными препаратами. Технология OROS обеспечивает минимальные перепады уровня концентрации палиперидона ДВ в плазме крови. Ранее минимальные изменения концентрации антипсихотических лекарственных препаратов в плазме крови связывали с пониженной частотой развития НЯ. Палиперидон ДВ практически не метаболизируется в печени, следовательно, возможность его взаимодействия с другими лекарственными препаратами или нарушение метаболизма при болезнях печени маловероятна. Уникальная фармакокинетика палиперидона ДВ позволяет начать лечение с терапевтически эффективной дозы без начального титрования, обеспечивает повышенную устойчивость к случайному пропуску приема лекарственного препарата, повышает безопасность при возможных заболеваниях печени и при взаимодействии с лекарственными препаратами, расщепляемыми печенью. Палиперидон ДВ обладает преимуществами для некоторых пациентов из "реальной жизни", обладающих иными качествами, отличными от участников клинических исследований современных препаратов, соответствующих жестким критериям включения/исключения.
   Очевидно, 6-недельный временной период в значительной степени ограничивает возможности исследования. В настоящее время проводятся длительные исследования (до 1 года), результаты которых позволят полнее оценить эффективность и переносимость палиперидона ДВ при лечении больных шизофренией. По данным недавно завершенного исследования профилактики рецидивов, эффективность и переносимость палиперидона ДВ позволяют надеяться на благоприятные отдаленные результаты лечения. Данные, полученные в нашем 6-недельном исследовании, недавно были воспроизведены в двух других исследованиях, проведенных по схожему дизайну.
   Результаты данного исследования подтвердили терапевтическую эффективность, широкий диапазон лечебного действия и хорошую переносимость палиперидона ДВ для быстрого подавления симптомов шизофрении. Палиперидон ДВ улучшает персональное и социальное функционирование пациентов. Таким образом, палиперидон ДВ с его уникальной фармакокинетикой и ограниченным метаболизмом в печени является новым и обладающим большим потенциалом лекарственным препаратом для лечения пациентов с шизофренией.
   

Schizophrenia Research (2007) 90; 147-61.



В начало
/media/psycho/07_03/76.shtml :: Saturday, 04-Aug-2007 19:55:38 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster