Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 4/2007 ОКНО В МИР

Арипипразол: оценка влияния комплексного рецепторного воздействия на клинические исходы (расширенный реферат)


P.F.Buckley, S.Sebastian

США

Арипипразол представляет собой новейший препарат из группы антипсихотических средств второго поколения (АВП), рецепторная фармакология которого отличается от таковой других препаратов данной группы [1]. Возможность выделения данного препарата в группу антипсихотических средств так называемого третьего поколения неоднократно обсуждалась специалистами, однако несмотря на отличительные свойства арипипразола, нами было признано нецелесообразным дальнейшее усложнение существующей номенклатуры. Арипипразол – препарат из класса квинолинона – стал доступен для применения в клинической практике в США в конце 2003 г. Результаты клинических исследований представленных в этом обзоре, свидетельствуют об очевидной эффективности данного антипсихотического средства. Кроме того, профиль побочных эффектов арипипразола расценивается как благоприятный, что особенно важно, учитывая типологию нежелательных явлений, свойственных АВП. В настоящее время в США стал доступным раствор арипипразола для перорального приема, в то же время ведется разработка растворимых таблеток и формы для внутримышечных инъекций короткого действия. Использование арипипразола было также одобрено для лечения расстройств настроения. Цель данной статьи – определить роль арипипразола, обладающего уникальными рецепторными свойствами, а также оценить, в какой степени эти свойства могут способствовать конкретным преимуществам в клинической практике.   

Уникальные фармакологические свойства арипипразола
   
В серии исследований с использованием нейровизуализации методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), посвященных изучению взаимодействия антипсихотических средств с рецепторами, были получены данные, касающиеся рецепторного профиля и побочных эффектов АВП [2, 3].
   Для того чтобы добиться терапевтического эффекта при использовании антипсихотических средств первого поколения (АПП), необходимо достичь по меньшей мере 60% блокады дофаминовых рецепторов D2, однако необходимо учитывать, что 75% блокада D2-рецепторов в приводит к развитию экстрапирамидных побочных эффектов. Профиль рецепторного взаимодействия арипипразола отличается от других антипсихотических средств, поскольку он обладает эффектом частичного агонизма к D2-рецепторам и рецепторам серотонина 5HT1A [1, 4]. Основное отличие арипипразола от других доступных в настоящее время антипсихотических средств первого поколения (АПП) и АВП (которые в целом являются антагонистами дофаминовых и серотониновых рецепторов) заключается в том, что данный препарат может оказывать модулирующее или стабилизирующее действие на дофаминосеротониновую систему головного мозга [1, 4, 5]. Взаимодействие препарата с рецептором может приводить к отсутствию развития эффекта (полный антагонизм), развитию полноценного эффекта (полный агонизм) или действия, занимающего промежуточное положение между двумя указанными вариантами (частичный агонизм). Поскольку частичные антагонисты обладают промежуточной способностью к стимуляции рецепторов (т.е. меньшей внутренней активностью по сравнению с полными агонистами), степень проявления их внутренней активности к рецептору определяется конкурентным окружением. Следовательно, при шизофрении в зонах избыточного содержания дофамина, например, в лимбической коре, арипипразол будет действовать в качестве антагониста, а в условиях недостаточной экспрессии дофамина, например, во фронтальной коре, наиболее вероятно, что данный препарат проявит свойства частичного агониста. Таким образом, способность к промежуточному сродству или внутренней активности по отношению к специфическим рецепторам подчеркивает уникальные фармакологические свойства арипипразола и позволяет классифицировать данный препарат как нейромодулятор [6]. Результаты недавно проведенного исследования с использованием ПЭТ, посвященного изучению рецепторного взаимодействия арипипразола с участием 15 здоровых добровольцев, не противоречат рассмотренному механизму действия препарата в качестве частичного агониста-нейромодулятора дофаминовой и серотониновой систем [7]. При терапии арипипразолом в дозе 2 мг/сут происходит блокада 70–80% стриарных D2-рецепторов. При увеличении дозы препарата до 30 мг/сут блокада D2-рецепторов достигает 95%. Данный профиль был подтвержден результатами экспериментального исследования арипипразола, проводившегося с использованием ПЭТ, которые свидетельствуют о диссоциации между крайне высоким профилем взаимодействия препарата с D2-рецепторами и отсутствием каталепсии у крыс [8]. Такая высокая степень взаимодействия с D2-дофаминовыми рецепторами наряду с отсутствием экстрапирамидных побочных эффектов и повышения уровня пролактина соответствует представлению об арипипразоле как о частичном агонисте дофаминовых рецепторов. Кроме того, частичный агонизм в отношении 5HT1A-серотониновых рецепторов объясняет нейромодуляторное влияние, которое оказывает арипипразол на серотонинергическую систему, что соответствует клиническому эффекту в виде стабилизации настроения [9]. При взаимодействии с другими нейрорецепторами арипипразол проявляет минимальный антагонизм в отношении гистаминовых, мускариновых и a1-адренорецепторов [1, 2].
   Если рассматривать фармакокинетические свойства арипипразола, следует отметить, что он достаточно быстро абсорбируется, прочно связывается с белками плазмы крови, его период полувыведения составляет около 75 ч. Оптимальная кратность назначения – 1 раз в сутки, препарат можно принимать как во время еды, так и в промежутках между приемами пищи.
   Метаболизм арипипразола происходит в печени при участии печеночной ферментной системы, и поэтому на него могут оказывать влияние межлекарственные взаимодействия и метаболизм других средств. Имеются данные, подтверждающие умеренное повышение концентрации арипипразола в плазме в присутствии препаратов-ингибиторов цитохрома Р-450 (CYP)3 (например, кетоконазола, хинина). Средства, являющиеся индукторами микросомальных ферментов (например, карбамазепин), могут снижать биодоступность арипипразола. В метаболизме арипипразола также участвует ферментная система CYP2D6. Следует учитывать необходимость снижения дозы арипипразола при сопутствующем приеме средств-ингибиторов CYP2D6 (например, пароксетина) [13]. Данный путь метаболизма в последнее время все больше привлекает внимание специалистов в связи с внедрением в клиническую практику фармакогеномических тестов, направленных на выявление пациентов с недостаточной функцией ферментной системы CYP2D6. В целом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что минимальная коррекция суточной дозы арипипразола помогает нивелировать последствия межлекарственных взаимодействий. Межлекарственные взаимодействия при использовании комбинированной терапии арипипразола с солями вальпроевой кислоты или лития изучались в исследовании, результаты которого продемонстрировали безопасность использования данного сочетания [14], что особенно важно, учитывая применение этих средств при лечении расстройств настроения. Помимо классических вопросов фармакологии и механизма действия, основанного на рецепторном взаимодействии, в настоящее время большой интерес вызывает уникальный механизм действия АВП, таких как арипипразол, знание которого могло бы объяснить широту эффективности данных препаратов. В сообщении о результатах одного из экспериментальных исследований на животных было высказано предположение о том, что АВП способны стимулировать рост нервных клеток (нейрогенез) и компенсировать недостаток факторов роста нервных клеток и других нейротрофинов [15]. В настоящее время данные об аналогичных эффектах арипипразола отсутствуют. Тем не менее особенность данного препарата заключается в его уникальном рецепторном профиле, являющемся ориентиром для дальнейшей разработки препаратов, которые планируется использовать при лечении шизофрении.   

Клиническая эффективность при шизофрении
   
Имеются многочисленные данные, подтверждающие эффективность арипипразола в качестве антипсихотического средства [9]. Эта информация получена из разных источников, включая регистрационные исследования, поддерживающие исследования IV фазы, натуралистические, сравнительные конкурентные исследования с другими АВП. Далее представлены результаты некоторых репрезентативных работ.
   Эффективность арипипразола при лечении позитивных, негативных и депрессивных симптомов шизофрении была подтверждена результатами нескольких крупных клинических исследований. Так, было проведено плацебо-контролируемое 4-недельное исследование, в котором участвовали 414 пациентов, страдающих шизофренией или шизоаффективными расстройствами [17]. Сравнивали два препарата – арипипразол и галопериодол. Терапия арипипразолом (15 и 30 мг/сут) оказалась более эффективной в отношении общих, позитивных, негативных симптомов, общей оценки по психопатологической шкале и шкале общего функционирования, чем прием плацебо. Результаты другого плацебо-контролируемого исследования, которое продолжалось также 4 нед, продемонстрировали, что в популяции, включавшей 404 пациента, страдавших шизофренией, эффективность арипипразола, используемого в двух разных дозировках (20 и 30 мг/сут), была сравнима с таковой рисперидона (6 мг/сут) [18]. Эффективность терапии арипипразолом в дозах 20 и 30 мг/сут, а также рисперидоном была сходной. Результаты данного исследования особенно важны, поскольку в нем проводилось сравнение арипипразола с рисперидоном, широко используемым АВП. Следует отметить, что суточная доза рисперидона, равная 6 мг, превышает дозу, используемую в стандартной практике (в настоящее время средняя доза данного препарата составляет менее 4 мг/сут). Однако выбор дозы рисперидона при проведении исследования был обоснованным. Кроме того, терапия рисперидоном в указанной дозировке повышала вероятность достижения ответной реакции пациентов в течение 6-недельного наблюдения. Таким образом, результаты данного исследования представили важную информацию, которая свидетельствует о равной эффективности арипипразола и других АВП.
   Среди пациентов со стабильным течением заболевания было проведено 26-недельное исследование с использованием арипипразола (15 мг/сут). В данном исследовании рецидив определялся при появлении признаков приближающейся декомпенсации, которые включали прежние критерии ухудшения течения психоза, а также основные показатели развития рецидива, такие как необходимость госпитализации и/или появление деструктивного поведения [19]. В группе пациентов, получавших арипипразол, рецидивов зарегистрировано меньше, чем в группе плацебо. Эффект был очевиден вскоре после начала исследования. В поддерживающем исследовании, длившемся в течение 1 года, сравнивали эффективность использования арипипразола в дозе 30 мг/сут и галоперидола в дозе 10 мг/сут [20]. У пациентов, получавших галоперидол, отмечали больше случаев декомпенсации. Лечение арипипразолом продолжили значительно больше больных (52% против 44% пациентов, получавших галоперидол). Эффект выявлен уже на 26-й неделе и оставался стабильным на протяжении всего исследования.
   Также имеются данные крупного (n=1600) открытого исследования с использованием арипипразола, которое проводили среди пациентов территориальной практики (исследование, посвященное широте эффективности арипипразола, – BETA, Broad Effectiveness Trial of Aripiprazole) [21]. Пациенты, принимавшие участие в данном исследовании, были распределены в случайном порядке в соотношении 4:1 на получавших терапию арипипразолом или другим антипсихотическим препаратом (на усмотрение лечащего врача). На момент завершения исследования средняя доза арипипразола составляла 19,9 мг/сут; 47% больных получали арипипразол в дозе 15 мг/сут. Результаты исследования подтвердили, что эффективность арипипразола и других использованных препаратов была сопоставимой. В соответствии с оценкой предпочтения препаратов, проведенной среди пациентов и лиц, осуществлявших уход, большинство больных предпочли арипипразол предшествующему антипсихотическому средству. Результаты анализа, проведенного в рамках крупного натуралистического исследования BETA, продемонстрировали, что арипипразол является таким же эффективным и безопасным, как и другие антипсихотические препараты, используемые для лечения шизофрении. Аналогичное натуралистическое исследование проводится в настоящее время в Европе. Были также представлены данные о терапии арипипразолом длительностью до 5 лет [22]. На протяжении периода лечения эффективность и профиль переносимости препарата оставались стабильными и сравнимыми с данными, полученными в краткосрочных исследованиях. Кроме того, было проведено исследование, в котором пациентов переводили с ранее получаемых АВП на арипипразол [23]. Переход с одного вида терапии на другой осуществляли с использованием трех разных стратегических подходов: резкой смены препарата, перекрестной титрации, постепенной титрации дозы обоих препаратов. Каждый метод смены препаратов пациенты переносили хорошо. Большинство клиницистов отдали предпочтение перекрестно назначаемому препарату и постепенно снижали ранее получаемый антипсихотик, постепенно повышая дозу арипипразола до 15 мг/сут. Однако однозначного мнения по данному вопросу не существует.   

Сравнительные исследования с оланзапином и другими АВП
   
Имеется ограниченное количество данных, касающихся сравнения эффективности и переносимости арипипразола и других АВП. Результаты сравнительного исследования арипипразола и рисперидона были представлены выше. Опубликованы материалы 26-недельного исследования арипипразола и оланзапина [24]. Эффективность обоих препаратов была сопоставимой в отношении всех клинических проявлений, однако у пациентов получавших арипипразол более выраженное улучшение отмечалось со стороны вербальной памяти. Важно отметить, что терапия арипипразолом лучше переносилась. Значительное увеличение массы тела наблюдалось у 37% пациентов, получавших оланзапин, и лишь у 14% больных, принимавших арипипразол. Терапия оланзапином сопровождалась повышением уровня общего холестерина, определенного натощак, концентрации липопротеидов высокой плотности и триглициридов. Имеются также данные открытого продолжения этого исследования, свидетельствующие об аналогичных различиях метаболических изменений [25]. В настоящее время в доступной специальной литературе нам не удалось найти опубликованных исследований, в которых изучалась бы сравнительная эффективность арипипразола и кветиапина или зипрасидона. Учитывая сходство профиля побочных эффектов зипрасидона и арипипразола, сравнительное исследование данных препаратов было бы весьма своевременным и информативным.   

Выбор дозы арипипразола
   
Выбор дозы каждого АВП является актуальной темой для размышления. Действительно, в настоящее время в клинической практике отсутствует единое мнение по поводу дозовых режимов АВП: применяемые на практике дозы оланзапина, кветиапина и зипрасидона превышают рекомендуемые, в то время как при назначении рисперидона используются меньшие дозы, чем изначально рекомендованные в регуляторных руководствах [26]. В соответствии с результатами регистрационных исследований доза арипипразол в пределах 15–30 мг/сут является эффективной при терапии шизофрении. В настоящее время отсутствуют указания на то, что терапия арипипразолом с использованием дозы 30 мг/сут является более эффективной. В исследовании BETA данных, свидетельствующих о дозозависимой ответной реакции на назначение арипипразола, также не обнаружено [21]. Таким образом, доза арипипразола, равная 15 мг/сут, рекомендуется и в качестве стартовой, и как поддерживающая. Остается неясным, принесет ли увеличение дозы арипипразола выше рекомендуемой Управлением по продуктам питания и лекарственным средствам США (FDA), которая составляет 30 мг/сут, дополнительные преимущества. Тем не менее клиницисты на практике пытаются определить оптимальные режимы дозирования данного препарата. Результаты анализа назначений за 2003 г., проведенного органами охраны психического здоровья Нью-Йорка, показали, что 11% больных, получавшим терапию арипипразолом, назначали дозы, превышающие 30 мг/сут [27]. Эквивалентность доз арипипразола по отношению к другим АВП в настоящее время неизвестна. На совещании ежегодного съезда Американской психиатрической ассоциации [28] была предпринята попытка определить эквивалентность дозы арипипразола к дозе рисперидона, равной 4 мг/сут. Как эквивалентную дозе рисперидона 4 мг/сут 41% участников расценивали дозу арипипразола 15 мг/сут, 33% – 20 мг/сут, 15% – 30 мг/сут, 2% – более 30 мг/сут и 9% – 10 мг/сут. Большой интерес будут представлять результаты наблюдения за изменением профиля режима дозирования арипипразола. Согласно предварительным данным (см. следующие разделы), при терапии, по крайней мере больших депрессивных эпизодов, следует использовать меньшие дозировки арипипразола.   

Использование арипипразола при терапии первого эпизода шизофрении
   
Прогрессирующее течение шизофрении стимулирует усилия, направленные на поиск средств, способствующих раннему и своевременному выявлению этого заболевания и обеспечивающих его эффективную терапию. Появились новые данные о результатах использования АВП при первом психотическом эпизоде, которые подтверждают эффективность рисперидона, оланзапина и кветиапина при лечении указанной патологии [30]. В настоящее время информация об использовании зипрасидона при первом эпизоде шизофрении отсутствует, а сведений, касающихся применения арипипразола на указанной стадии заболевания, немного. Предварительные данные об эффективности использования арипипразола при первом эпизоде шизофрении были получены в 28-дневном открытом исследовании [31], в котором 20 пациентов 1 раз в день получали по 15 (n=4), 20 (n=5) или 30 мг (n=1) арипипразола. У 60% больных имело место существенное клиническое улучшение. Клинически значимых изменений интервала QTC и лабораторных параметров не наблюдалось, увеличение массы тела было минимальным: на 7% и более, по сравнению с исходным уровнем данный показатель возрос лишь у 2 пациентов. Результаты данного исследования свидетельствуют об эффективности, безопасности и хорошей переносимости терапии арипипразола при терапии первого эпизода шизофрении. Однако необходима более обширная информация, касающаяся использования арипипразола при первых эпизодах шизофрении, в том числе данные сравнительных исследований с другими АВП. Имеется сообщение о влиянии терапии АВП (в том числе и арипипразола) на увеличение массы тела у подростков с психотическими симптомами, расстройствами настроения и поведенческими нарушениями, появившимися на ранних этапах развития заболевания [32]. У подростков, получавших рисперидон, оланзапин, кветиапин или зипрасидон, отмечали значительное увеличение окружности талии, индекса массы тела и массы жировой ткани. Влияние арипипразола на указанные параметры было минимальным. Тем не менее исследований, посвященных терапии продромальных симптомов, по сравнению с таковыми первых эпизодов шизофрении, недостаточно, так как их провокационный характер не всегда соответствует этическим нормам и принципам. Информация об использовании арипипразола в данной популяции отсутствует.   

Использование арипипразола при лечении терапевтически резистентной шизофрении
   
В последнее время появляются данные, касающиеся эффективности арипипразола при лечении терапевтически резистентной шизофрении. Так, Kane проведено тщательно спланированное исследование, посвященное использованию арипипразола при терапевтически резистентной шизофрении [33]. В нем участвовали пациенты, у которых предполагалась терапевтическая резистеность к АВП. Дополнительно к данным анамнеза, имеющим указание на отсутствие ответной реакции на лечение, перед включением в исследование пациентов в случайном порядке распределяли на две группы, в каждой из которых в течение 6 мес больные получали рисперидон или оланзапин, после чего делали выводы о резистентности к терапии. Затем пациентов вновь рандомизировали на группы, и в течение 12 нед они получали арипипразол или перфеназин. Оба препарата способствовали развитию сходной ответной реакции в отношении общих симптомов. С точки зрения улучшения качества жизни больных арипипразол существенно превосходил перфеназин. У пациентов, получавших арипипразол, значительно реже отмечались побочные эффекты со стороны двигательной системы.
   Также появляются данные об использовании арипипразола для усиления ответной реакции на терапию другими АВП у пациентов с резистентными формами заболевания. Имеется сообщение о повышении эффективности лечения оланзапином пациента с тяжелой шизофренией (отмечалась частичная реакция) после дополнительного назначения арипипразола [34]. Комбинация арипипразола с другими АВП с целью усиления ответной реакции дает важное преимущество, так как позволяет получить минимальное увеличение массы тела – нежелательного эффекта, связанного с назначением лекарственных препаратов данной группы. Аналогичный подход при использовании сочетания кветиапина и клозапина способствовал коррекции у пациентов уровня глюкозы [35]. Тем не менее указанная стратегия терапии требует тщательного изучения, так как при использовании арипипразола, препарата с другим фармакологическим механизмом действия, закономерно возникают вопросы, связанные со стоимостью лечения, возможными нежелательными эффектами и межлекарственным взаимодействием [36].   

Использование арипипразола при лечении расстройств настроения
   
Отмечался значительный рост использования АВП как в качестве монотерапии, так и в сочетании со стабилизаторами настроения (нормотимиками) при лечении острых проявлений мании, а также при поддерживающей терапии. Было обнаружено, что применение данных препаратов, как изолированное, так и в качестве адъювантов при острых эпизодах мании, в рамках биполярного расстройства является эффективным и хорошо переносится пациентами. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали роль нескольких АВП при лечении острых эпизодов мании, а также в качестве поддерживающей терапии биполярного расстройства [37, 38]. В настоящее время FDA одобрило применение оланзапина, рисперидона, кветиапина, зипрасидона и арипипразола для лечения острого биполярного расстройства, а оланзапина и арипипразола – в качестве поддерживающей терапии данного заболевания. Кроме того, для лечения биполярной депрессии одобрено использование комбинации оланзапин/флуоксетин. Недавно опубликованы результаты исследования, которые продемонстрировали эффективность назначения кветиапина при депрессии в рамках биполярного расстройства. Имеются также данные нескольких исследований, в которых изучали эффективность и переносимость арипипразола при лечении расстройств настроения. В большинстве случаев это были краткосрочные исследования, проводившиеся среди пациентов с острыми эпизодами мании в рамках биполярного расстройства [39–42]. Тем не менее также имеется информация о результатах 6-месячного исследования, посвященного поддерживающей терапии пациентов с биполярным расстройством. Согласно данным 3-недельного плацебоконтролируемого исследования терапии арипипразолом пациентов с острой манией (n=254), у 40% больных, получавших данный препарат, отмечалось 50% улучшение [39]. Эффект арипипразола наблюдали уже на 4-й день исследования. Аналогичные результаты отмечены в работах, посвященных использованию других АВП при острых эпизодах мании. Переносимость арипипразола также была хорошей. В других краткосрочных исследованиях ответная реакция при назначении арипипразола в дозе 15 мг/сут составляла 41%, при использовании дозы 30 мг/сут – 45%. Однако в группе получавших плацебо данный показатель также был достаточно высоким – 38% [40].
   В 12-недельном исследовании сравнивали результаты применения арипипразола и галоперидола при лечении острой мании у 338 пациентов [4]. Первоначально доза арипипразола составляла 15 мг/сут. По завершении начального периода терапии исследователям разрешили корректировать дозу препарата. Средняя доза арипипразола в данном исследовании составила 21 мг/сут. Ответная реакция на терапию арипипразолом была сравнима с ответной реакцией на галоперидол. Также имеются результаты субанализа объединенных данных двух 4-недельных исследований, в которых изучали эффективность и переносимость арипипразола в подгруппе пациентов, страдающих шизоаффективным расстройством (n=171) [42]. Согласно результатам анализа, терапия арипипразолом оказалась эффективной и хорошо переносилась пациентами. Полученные данные подтверждают результаты основных исследований, свидетельствующих о развитии ответной реакции на терапию данным препаратом у пациентов с расстройствами настроения. Кроме того, имеется информация, полученная в ходе 26-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, посвященного использованию арипипразола в качестве поддерживающей терапии биполярного расстройства [43]. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у больных из группы арипипразола безрецидивный период был более продолжительным, рецидив заболевания отмечался у значительно меньшего числа пациентов (18% против 27% в группе плацебо).    

Безопасность и переносимость арипипразола
   
В обширном обзоре всех имеющихся результатов исследований, проводившихся с использованием АВП, проанализировано влияние данных препаратов на качество жизни пациентов, а также оценена их субъективная переносимость [47]. Имеется ограниченная информация, касающаяся влияния арипипразола на качество жизни пациентов. Положительные результаты терапии арипипразолом в данном контексте, достигнутые у пациентов с резистентной шизофренией, описаны ранее [33].   

Совместные рекомендации Американской диабетической ассоциации по лечению ожирения и сахарного диабета, связанных с терапией антипсихотическими препаратами.

– Учет метаболического риска перед началом терапии АВП
– Обучение и информирование пациента, его семьи и лиц,
осуществляющих уход
– Регулярный контроль предполагаемых изменений и показателей
– Своевременное направление к соответствующим специалистам


Ключевые моменты

– Арипипразол обладает механизмом действия, описанным
в доклинических исследованиях, результатом которого является
клинический профиль данного препарата
– Арипипразол – эффективный и хорошо переносимый препарат
– Для более полного представления о его клиническом портфеле,
необходима дополнительная информация, касающаяся:
1) режимов дозирования;
2) использования в особых популяциях больных;
3) переносимости в течение более продолжительного периода;
4) сравнения с другими представителями АВП.

Экстрапирамидные побочные эффекты
   
Информация о способности арипипразола вызывать развитие экстрапирамидных побочных эффектов, в том числе поздней дискинезии (ПД), весьма важна, так как данный препарат принадлежит к АВП и обладает нейромодуляторным действием, связанным с частичным агонизмом в отношении D2-рецепторов [48]. В 26-недельном исследовании, проводившемся с использованием арипипразола, тремор отмечался у 7% больных [19]. Частота развития акатизии, по данным клинических исследований, составляла 5% [49]. Сходные результаты были получены в сравнительных исследованиях арипипразола с другими АВП. В 3-недельном исследовании акатизия отмечалась у 11% больных с манией, получавших арипипразол (в группе плацебо – у 2%) [39]. Эффекты арипипразола, наблюдаемые у пациентов с биполярной или резистентной депрессией, уже упоминались ранее, однако остается неясным, какими симптомами они были представлены – акатизией, тревожностью, повышением настроения или другими проявлениями. В любом случае клиницисты должны знать о возможном развитии асты должны знать о возможном развитии акатизии при применении арипипразола, особенно на ранних этапах терапии. В клинической практике отмечены случаи развития нежелательных побочных эффектов при переводе пациентов на арипипразол с другого АВП. Кроме того, среди опубликованных данных имеются сообщения о возникновении экстрапирамидных симптомов (ЭПС)/возбуждения при терапии арипипразолом [36, 50, 51]. Использование арипипразола в более низких дозах и/или кратковременное дополнительное назначение бензодиазепинов способствует уменьшению выраженности побочных эффектов. Необходимо проведение исследований, посвященных изучению развития акатизии при терапии арипипразолом. Согласно имеющимся данным, при кратковременном либо длительном назначении арипипразола более частое развитие ПД не зарегистрировано. Эта информация согласуется с результатами анализа всех доступных данных, касающихся частоты ПД при терапии АВП, которые продемонстрировали, что риск развития ПД при использовании АВП приблизительно в 10 раз ниже, чем при терапии АПП [52].   

Увеличение массы тела и метаболические нарушения
   
В настоящее время большую озабоченность специалистов вызывают увеличение массы тела и развитие метаболических нарушений, связанные с использованием АВП [53–56]. Согласно современным данным, вероятность увеличения массы тела при терапии арипипразолом меньше, чем при назначении других препаратов, используемых для лечения шизофрении [56]. Имеются данные нескольких клинических исследований, в которых изучали проблему повышения массы тела. Результаты 4-недельного сравнительного исследования действия арипипразола (две дозировки) и галоперидола продемонстрировали, что применение арипипразола сопровождалось менее выраженным увеличением массы тела [17]. Согласно данным сравнительного исследования рисперидона и арипипразола, у пациентов, получавших арипипразол, в целом наблюдалось снижение массы тела, в то время как у больных, принимавших рисполепт, – ее повышение [18]. В сравнительном исследовании поддерживающей терапии арипипразола и галоперидола (продолжительность – 1 год) увеличение массы тела в обеих группах пациентов было минимальным [20]. Сравнительное исследование арипипразола и оланзапина, результаты которого продемонстрировали менее выраженное влияние на массу тела и метаболические параметры арипипразола, по сравнению с оланзапином, было описано выше [24, 25]. Указанные преимущества арипипразола в отношении увеличения массы тела и эндокринных/метаболических нарушений имеют большое значение. Американская диабетическая ассоциация (ADA) совместно с Американской психиатрической ассоциацией и Американской ассоциацией клинических эндокринологов представили итоговые данные по современным антипсихотическим препаратам, способствующим развитию диабета, а также нарушениям, характерным для каждого представителя АВП (см. рисунок). Тем не менее результаты наблюдений позволяют предположить, что при использовании арипипразола (и зипрасидона) риск развития указанных нарушений ниже, чем при терапии другими АВП. Для подтверждения или опровержения этого предположения требуются результаты долгосрочных исследований, спланированных специально для изучения побочных эффектов каждого АВП. В сравнительном анализе результатов имеющихся исследований сделан вывод о том, что усугубление метаболического синдрома связано с использованием оланзапина и не наблюдалось при терапии арипипразолом [57]. Согласно данным клинических исследований, арипипразол не вызывает повышения уровня пролактина [49]. Эта информация соответствует представлениям о механизме действия арипипразола как частичного агониста D2-рецепторов.   

Другие побочные явления
   
На ранних этапах терапии арипипразолом может отмечаться бессонница или седативный эффект. Изменение времени приема препарата либо небольшое снижение дозы помогают большинству пациентов справиться с возникшими трудностями. Терапия арипипразолом, по-видимому, не приводит к нарушению функции щитовидной железы, развитию катаракты или изменению функции печени. Как и при использовании всех антипсихотических средств, при лечении арипипразолом возможно снижение порога судорожной готовности, однако данных, подтверждающих большую выраженность данного явления в этом случае, чем при использовании других АВП, нет. Также нет никакой информации о клинически значимом увеличении интервала QTc в период терапии арипипразолом (еще одна проблема, связанная с использованием АВП). Риск развития агранулоцитоза и судорожных приступов сравним с таковым при применении антипсихотических средств первого поколения. Имеется только одно сообщение о развитии злокачественного нейролептического синдрома у пациента, получавшего арипипразол [58].   

Комментарии экспертов
   
Терапия арипипразолом представляет собой уникальную возможность для пациентов и клиницистов, учитывая особенности его фармакологического действия и благоприятный профиль побочных эффектов. Стратегия при выборе дозы препарата, а также его роль в терапии пациентов с резистентными формами шизофрении требуют дальнейшего изучения. Согласно имеющимся данным, арипипразол характеризуется менее выраженным влиянием на массу тела и метаболические параметры по сравнению с другими препаратами. Следует отметить, что способность АВП вызывать указанные побочные эффекты всегда являлась проблемой для специалистов. Развитие акатизии при лечении терапии арипипразолом требует дальнейшего изучения.
   Таким образом, арипипразол представляет собой антипсихотический препарат, обладающий стабильной эффективностью в отношении общих позитивных и негативных симптомов шизофрении, а также связанных с ней когнитивных нарушений. Ожидается, что форма для внутримышечного введения арипипразола внесет ценный вклад в терапию неотложных состояний психиатрических пациентов. Профиль побочных эффектов арипипразола характеризуется низким риском развития ЭПС и ПД (однако высказываются предположения, что данному препарату более свойственно развитие акатизии, чем другим АВП), минимальным влиянием на уровень пролактина и, вероятно, меньшим риском увеличения массы тела и развития метаболических нарушений, чем при применении других АВП. Для определения имеющихся преимуществ данного препарата необходимо проведение долгосрочных, а также сравнительных исследований с другими представителями группы АВП.



В начало
/media/psycho/07_04/58.shtml :: Sunday, 28-Oct-2007 21:29:04 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster