Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 4/2007 ОКНО В МИР

Эсциталопрам: обзор по применению препарата при лечении тревожных расстройств (часть II)*


S.Dhillon, L.J.Scott, G.L.Plosker

США

*См. начало статьи в №3; 2007.

4. Терапевтическая эффективность
   
Эффективность эсциталопрама в ходе лечения и/или профилактики обострений тревожных расстройств изучена при проведении нескольких хорошо спланированных клинических испытаний, в котором участвовали больные с ГТР (раздел 4.1), СТР (раздел 4.2), паническим расстройством (раздел 4.3) и ОКР (раздел 4.4). Большинство этих данных полностью опубликовано [45–56].
   Продолжительность исследований по оценке состояния имевших симптомы больных составляла 8–24 нед [45, 46, 48–50, 53, 55–59]. В большинстве исследований был предусмотрен простой слепой вводный период с назначением плацебо, длительность которого составила 1 [46, 49, 50, 53, 57, 58, 60] или 2 [48] нед. Исследования по оценке результатов профилактики обострений расстройств с участием больных с ГТР, СТР и ОКР включали 12- [51, 54] или 16-недельный [61] открытый период с последующим исследованием проводившимся двойным слепым методом, продолжительность которого составила от 24 [51, 54, 61] до 76 [51] нед. Оценку гибкого или фиксированного режима терапии осуществляли следующим образом: эсциталопрам по 5–20 мг/сут [45, 46, 48–51, 53–62], пароксетин по 20–50 мг/сут [45, 46, 60], а также циталопрам по 10–40 мг/сут [48, 56]. В ходе клинических испытаний с применением гибкого режима назначения препарата лечение больных начинали с более низкой дозировки, при этом было возможно ее повышение через 2–8 нед терапии в случае отсутствия удовлетворительного эффекта [45, 48–50, 53, 55, 57–59, 62]. Больные, участвовавшие в исследованиях по оценке результатов профилактики обострений, начинали лечение с фиксированного (10 мг/сут в течение 1 нед и далее по 20 мг/сут на протяжении 11 нед [51]) или гибкого (10–20 мг/сут в течение 12 [54] или 16 [61] нед) режима назначения эсциталопрама, после чего следовал период с продолжительностью в 24 [54, 61] или Ј76 [51] нед, предполагавший назначение фиксированной дозы эсциталопрама (по 10 [54, 61] или 20 [51, 54, 61] мг/сут) или плацебо. В одном исследовании был предусмотрен 2-недельный период коррекции дозы препарата, в ходе которого дозу эсциталопрама снижали с 20 до 10 мг/сут перед переходом на плацебо, назначаемое двойным слепым методом [51]. Кроме того, после проводившей двойным слепым методом терапии также следовал 2-недельный период коррекции дозировки препарата, в рамках которого больным, принимавшим эсциталопрам, снижали его дозу до 10 мг/сут в течение 1 нед с последующим переходом на 2-й нед [51]. Больные, принимавшие плацебо, продолжали получать прежнюю терапию [51]. В ходе другого исследования за проводившимся двойным слепым методом периодом следовал 1-недельный, корректирующий дозировку препарата период [61]. При обсуждении результатов клинических исследований по оценке результатов профилактики обострений следует иметь в виду, что длительность (24 или 76 нед) данного исследования означает продолжительность проводимого двойным слепым методом периода.
   В исследование включали больных мужского или женского пола в возрасте от 18 до 81 года, которые соответствовали критериям DSM-IV [63] для диагностики ГТР [45, 49–52, 55, 57, 58, 60, 64], СТР [46, 53, 54, 62], панического расстройства (при наличии или в отсутствие агорафобии) [48, 56], а также ОКР [59, 61]. В одном из исследований возраст больных не указан [62]. В целом критерии включения в исследование предполагали наличие исходного балла, составлявшего 18 и более [45, 49, 50, 52, 57, 58] или 20 [51, 60] по шкале оценки тревоги Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Anxiety – HAM-A), 16 и менее по шкале оценки депрессии Монтгомери–Асберга (Montgomery– Asberg Depression Rating Scale – MADRS) [51, 60], а также 2 и более по разделам шкалы оценки напряжения и тревоги в рамках шкалы НАМ-А [49–52, 57, 60] для больных с ГТР. Согласно критериям включения для больных с СТР требовалось наличие общего балла по шкале оценки социальной тревоги Либовитца (Liebowitz Social Anxiety Scale – LSAS), составляющего 70 и более, при наличии страха или признаков стратегии избегания как минимум в 4 социально обусловленных ситуациях [45, 47, 53, 54], а также показателя оценки по подразделам шкалы оценки инвалидизации Шихана (Sheehan Disability Scale – SDS), составляющего 5 и более [46, 47, 54]. Критерии включения для больных с паническим расстройством предполагали наличие как минимум четырех приступов паники, соответствующих критериям DSM-IV, из которых наступление хотя бы одного являлось непредвиденным в течение 4 нед до скрининга, а также как минимум трех приступов – во время 2-недельного вводного периода с назначением плацебо [48]. В одно исследование набирали больных, у которых наблюдался хотя бы один спонтанный приступ в неделю на протяжении 2 нед, предшествующих их включению в исследование [56]. Больные с ОКР имели средний балл по шкале оценки навязчивостей Йела–Брауна (Yale–Brown Obsessive scale – Y-BOCS), который составлял 26 [61] или 27 [59] (от умеренной до тяжелой степени), а также балл по шкале оценки общего клинического впечатления о тяжести заболевания [Clinical Global Impression (CGI) – Severity – S-Scale], равный 4,9 [59] и 5,0 [61] (выраженная степень заболевания), средний балл по шкале MADRS, равный 9,6 [59] или около 10 [61], а также общий балл по шкале оценки обсессивно-компульсивных проявлений, разработанной Национальным институтом психического здоровья (National Institute of Mental Health Obsessive-Compulsive Scale – NIMH-OCS), равный приблизительно 9 (клинические признаки обсессивно-компульсивных поведенческих нарушений) [61].
   Критерии исключения из исследования предусматривали наличие балла по шкале оценки депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale – HAM-D), составляющего 17 и более [45, 48–52, 57] низкого балла по шкале оценки тревоги Кови (Covi Anxiety Scale), чем по шкале оценки депрессии Раскина (Raskin Depression Scale) [45, 49, 50, 52, 57], наличие расстройства, относящегося к 1-й оси, не являющегося ГТР, СТР или паническим расстройством (включая большое депрессивное расстройство – БДР) [45–47, 49, 50, 52, 54, 55, 57], балла по шкале MADRS, составляющего 18 и более [46, 47, 54] или 19 и более [53], других психических заболеваний [45–57], а также прохождение [46, 53, 54] или наличие запланированного официального проведения [46, 54] психотерапии.
   В ходе большинства исследований оценку эффективности препарата осуществляли во время скрининга, на исходном уровне, на 1 и 2-й неделях после лечения, а также в дальнейшем каждые 2–4 нед [45, 46, 48–52, 54, 59, 61]. В одном из исследований по оценке результатов профилактики обострений [51] у подгруппы больных проводили оценку качества жизни, связанного со здоровьем (КЖСЗ), во время рандомизации, на 24, 48 и 76-й неделях, проводившейся двойным слепым методом терапии, а также в случае преждевременного выбытия больных из исследования, которая предполагала определение балла на основе краткой формы опросника, состоящего из 36 вопросов (SF-36), применявшегося для оценки клинических исходов [64]. У больных с ГТР проспективно определяемым основным параметром оценки эффективности являлся средний показатель изменений общего балла по шкале НАМ-А по сравнению с исходным уровнем [45, 49, 50, 52, 55, 58, 60] и время до наступления обострения [51] (определяемый как повышение общего балла по шкале НАМ-А до 15 и более или выбытие участника из исследования по причине отсутствия эффективности лечения). У больных СТР проспективно определяемым основным параметром оценки эффективности являлся средний показатель изменения общего балла по шкале LSAS по сравнению с исходным уровнем [46, 47, 53] (определяемый как повышение общего показателя по шкале LSAS на 10 баллов и более по сравнению со значением, полученным во время рандомизации, а также выбытие больного из исследования по причине отсутствия эффективности лечения) [54] и время до наступления обострения. Проспективно определяемым основным параметром оценки эффективности для больных, страдающих паническим расстройством, являлось изменение частоты панических приступов по сравнению с исходным уровнем [48, 56]. У больных с ОКР проспективно определяемым основным параметром оценки эффективности в одном клиническом испытании [59] являлся средний показатель изменения общего балла по шкале Y-BOCS по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе, а в другом клиническом испытании [61] в роли основного критерия оценки выступал показатель времени до наступления обострения (определяемый как повышение общего значения по шкале Y-ВOSC на 5 баллов и более по сравнению с показателем, полученным во время рандомизации, а также отсутствие эффективности лечения).
   К второстепенным параметрам оценки эффективности относились изменения баллов по различным шкалам по сравнению с исходным уровнем, а также показатели раздела для оценки улучшения по шкале CGI (CGI-Improvement – I). Больной считался реагирующим на лечение, если у него наблюдали улучшение как минимум на 50% по средним показателям по шкале НАМ-А [50], балл по шкале CGI-I, составлявший 2 и менее [45, 46, 49, 50, 53, 60], а также снижение общего балла по шкале Y-BOCS на 25% и более [61]. Считалось, что у больного наступила ремиссия, если у него отмечен балл по шкале НАМ-А, равный 7 и менее [50, 60], или общий балл по шкале Y-BOCS, составлявший 10 и менее [59].
   Если требовалось уточнение, то оценку эффективности проводили на основе полной выборки, предназначенной для анализа [46], или популяции, которые намеревались получить лечение [45, 48–55, 58–61] и применения метода переноса последнего измерения вперед (last observation carried forward – LOCF) [45, 47–55, 58–61] и/или анализа наблюдаемых случаев (observed cases – OC) [47, 51, 55]. При проведении оценки по основному и второстепенным параметрам применяли ковариационный анализ, за исключением отдельно указанных случаев. Стандартизированные размеры эффекта рассчитывали в виде вычисленных различий с плацебо, разделенных на стандартные отклонения [52].
   4.1. ГТР
   Эффективность эсциталопрама оценивали в нескольких рандомизированных, проводившихся двойным слепым методом сравнительных, контролировавшихся приемом других лекарственных средств [45, 60] и/или плацебо [49, 58, 60] многоцентровых клинических испытаниях с участием больных с ГТР. Данные для проведения одного из исследований были предоставлены производителем [57], при этом они дополнились информацией, полученной Goodman и соавт. [5]. Также были представлены объединенные данные [50, 52] и/или результаты анализа по подгруппам [52] в рамках трех этих клинических исследований [49, 57, 58]. К другим исследованиям относили несопоставительное многоцентровое дополнительное клиническое испытание [55], проводимое двойным слепым методом, контролировавшееся плацебо, многоцентровое клиническое исследование, связанное с оценкой результатов профилактики обострений [51], а также анализ КЖСЗ в подгруппе участников исследования по оценке результатов профилактики обострений [51], в ходе которого применяли шкалу SF-36 [64] (данные представлены в виде резюме и стендового доклада). Поскольку больных с сопутствующей депрессией исключали из указанных исследований, включенная популяция не являлась репрезентативной выборкой пациентов, с которыми врач сталкивается в ходе повседневной практики [50–52, 55]. Не отмечено значимых межгрупповых различий по демографическим данным и клиническим проявлениям ГТР [45, 49–51, 58, 60, 64].
   4.1.1. Лечение симптомов
   Результаты краткосрочных (8–12 нед) клинических испытаний с применением гибкого и фиксированного режима лечения, в которых в целом принимали участие более 1500 больных с умеренной или тяжелой формой ГТР, показали, что эсциталопрам достоверно более эффективен, чем плацебо, и по крайней мере такой же эффективный, как и пароксетин, назначаемый по 20 мг/сут, в отношении первичных и вторичных параметров оценки эффективности (табл. 3) [49, 57, 58, 60]. Показатель снижения общих баллов по шкале НАМ-А от исходного уровня до 8-й недели в среднем составил 9,2–15,9 при лечении эсциталопрамом, 14,8 – пароксетином и 7,4–13,3 на фоне плацебо [49, 57, 58, 60].
   Согласно результатам объединенного анализа данных трех клинических испытаний с применением гибкого режима лечения [49, 57, 58] у больных, получавших эсциталопрам, наблюдали достоверно более выраженные (во всех случаях p<0,05; ОС) изменения по сравнению с исходным уровнем, чем на фоне плацебо по первичным и вторичным параметрам оценки эффективности на каждом временном отрезке начиная с 1-й или 2-й недели [50]. Кроме того, в группе эсциталопрама отмечена более высокая доля больных, реагирующих на терапию (47,5 по сравнению с 28,6%; p<0,001) или достигших ремиссии (26,4% по сравнению с 14,1%; p<0,001), чем на фоне плацебо по прошествии 8 нед лечения [50].
   Результаты дальнейшего анализа объединенных данных [50] свидетельствуют о том, что эсциталопрам является эффективным по различным показателям тревоги и депрессии, а также качества жизни (КЖ) по сравнению с плацебо [52]. У больных, получавших эсциталопрам, наблюдали клинически значимое (размер эффекта более 0,3) и статистически достоверное (во всех случаях p<0,01) улучшение по ряду шкал оценки тревоги и депрессии, включая общий балл по шкале НАМ-А (0,31; первичный параметр оценки), баллы по шкалам Кови (Сovi; 0,31) и Раскина (Raskin; 0,32), а также балл при оценке КЖ (0,38; во всех случаях применялся метод LOCF) [52, 65]. Кроме того, в ходе анализа по подгруппам больных с депрессией, выраженность которой превышала средний уровень (исходный балл по шкале HAM-D-17), было продемонстрировано статистически значимое (во всех случаях p<0,01) улучшение по общим показателям по шкале НАМ-А – размер эффекта -0,32; первичный параметр оценки, а также по баллам второстепенных шкал, включая шкалу Кови – 0,32, шкалу Раскина – 0,32, а также оценку КЖ – 0,37 (во всех случаях применялся метод LOCF; значения определены на основе графического изображения) [52]. Эсциталопрам оказался эффективным при уменьшении выраженности симптомов тревоги независимо от возраста, пола, длительности заболевания, массы тела и наличия сопутствующих депрессивных состояний [52].
   Среди пациентов, получавших эсциталопрам в фиксированной дозировке по 10 или 20 мг/сут в течение 12 нед, при приеме 10 мг отмечен более высокий процент больных (во всех случаях p<0,05), 78,4 по сравнению с 63,0%; LOCF; 82,6 по сравнению с 68,8% (ОС), или 20 мг/сут (74,2 по сравнению с 63,0%; LOCF; данные о статистической достоверности отсутствуют); 83,8 по сравнению с 68,8% (ОС) отреагировавших на терапию и достигших ремиссии (47,8 и 43,2% по сравнению с 29,7%; LOCF; 50,4 и 48,6% по сравне:нию с 32,0%; ОС; во всех случаях p<0,05), чем на фоне плацебо [60, 65].
   Через 12 нед было выявлено, что эсциталопрам в дозе по 10 или 20 мг/сут оказался, по крайней мере таким же эффективным, как и пароксетин, назначавшийся по 20 мг/сут, в отношении динамики первичного параметра оценки (см. табл. 3) [60]. Кроме того, эсциталопрам в дозе 10 или 20 мг/сут оказался достоверно более эффективным, чем плацебо, начиная с 4-й недели и в дальнейшем, в то время как пароксетин достоверно не отличался от плацебо на протяжении исследования (см. табл. 3). На фоне лечения эсциталопрамом 10 мг/сут после 12 нед терапии большая доля больных отреагировала на терапию (78,4 по сравнению с 66,2%; LOCF; p<0,05) и достигла ремиссии (47,8 по сравнению с 33,1%, LOCF; p<0,05), чем при приеме пароксетина [60, 65]. Эсциталопрам в дозировке от 5 до 20 мг/сут не отличался достоверно от пароксетина в отношении доли больных, реагирующих на терапию и достигших ремиссии [60].
   Эффективность эсциталопрама сохранялась на протяжении долгосрочных исследований длительностью до 24 нед согласно результатам по первичному параметру оценки эффективности (см. табл. 3) [45–55]. В рамках расширенной фазы [55] трех краткосрочных клинических испытаний с применением гибкого режима назначения препарата [49, 57, 58] у пациентов, ранее получавших плацебо в ходе проводившихся двойным слепым методом исследований, отмечено быстрое улучшение со стороны симптомов после перехода на эсциталопрам. Межгрупповые различия, наблюдавшиеся на исходном уровне (т.е. в конце проводившихся двойным слепым методом клинических испытаний), что определялось по общему баллу по шкале НАМ-А (показатели эффективности эсциталопрама и плацебо составляли соответственно 11,8 и 14,3), и другие вторичные критерии эффективности (данные не представлены) исчезли в результате 4 нед лечения эсциталопрамом (в обоих случаях показатели составили 10,7) [55, 65].
   В конце расширенной фазы 49% больных достигли ремиссии (анализ методом LOCF) и 76% больных отреагировали на лечение (анализ методом LOCF; на исходном уровне доля больных, отвечавших на терапию, составляла 49%) [55]. Согласно результатам другого клинического испытания, не было выявлено достоверных различий между группами пароксетина и эсциталопрама с учетом общего балла по шкале НАМ-А (первичный параметр оценки эффективности) и баллу по шкале CGI-S (вторичный параметр оценки эффективности) на протяжении исследований (см. табл. 3) [45].
   4.1.2.Профилактика обострений
   По сравнении с плацебо эсциталопрам оказался эффективнее при предупреждении обострений у больных с ГТР, реагировавших на первоначальную открытую терапию эсциталопрамом при сохранявшейся эффективности на протяжении 24-недельной проводившейся двойным слепым методом фазы многоцентрового клинического испытания [51]. Так, 375 больных, отвечавших на 12-недельное лечение эсциталопрамом, были случайно распределены по группам, получавшим эсциталопрам 20 мг/сут (186 намеревавшихся лечиться больных) или плацебо (187 таких же больных) на протяжении как минимум 24 нед и максимально до 76 нед [51]. Через 24 и 76 нед группа эсциталопрама состояла из 125 и 0 пациентов, а группа плацебо – из 64 и 1 больного [51]. Клинически значимых межгрупповых различий по параметрам оценки эффективности в начале проводившегося двойным слепым методом периода не наблюдали [51]. Среднее значение общего балла по шкале НАМ-А уменьшилось с 27,3, наблюдавшегося на исходном уровне, до 6,6 после 12-недельного периода открытого лечения [51].

Таблица 3. Эффективность эсциталопрама (ЭСЦ) при лечении больных с умеренной и тяжелой формой ГТР. Больные в возрасте от 18 до 81 года получали 1 раз в сутки ЭСЦ, плацебо (ПЛ) или пароксетин (ПАР) в крупномасштабных (n>120) 8- [49, 57, 58], 12-[60] или 24- [45, 55] недельных рандомизированных, проводившихся двойным слепым [45, 49, 57, 58, 60] или открытым [55] методом многоцентровых исследованиях. Если не указано иначе, анализы осуществляли с помощью метода переноса последнего измерения (LOCF) с учетом намерения больных лечиться

Исследование

Число больныхб

Лечениеб мг/сут

Средний показатель общих баллов по шкале НАМ-Аа

 

Средний балл по шкале CGI-S

исходно

изменение

исходно

изменение

на 4-й неделе

на 8-й неделе

на 12-й неделе

на 24-й неделе

на 4-й неделе

на 8-й неделе

на 24-й неделе

Краткосрочное лечение

                     

Гибкий режим лечения

                     

Davidson и соавт. [49]

154

ЭСЦ 10–20

23,6

-8,8**

-11,3***

   

4,3

-1,0**

-1,4***

 
 

153

ПЛ

23,2

-6,3

-7,4

   

4,2

-0,6

-0,8

 

Davidson и соавт. [58]в

124

ЭСЦ 10–20

22,8

-8,7*г

-9,6*

   

4,3

-0,9**г

-1,2*г

 
 

128

ПЛ

22,1

-6,4г

-7,7

   

4,2

-0,6г

-0,9г

 

Forest Laboratories [57]д

143

ЭСЦ 10–20

22,6

 

-9,2*

           
 

138

ПЛ

22,6

 

-7,6

           
                       

Фиксированный режим лечения

                     

Baldwin и соавт. [60]

134

ЭСЦ 5

27,1

-11,0е,ж

-14,5е,ж

-17,0*е,ж

         
 

136

ЭСЦ 10

26,0

-11,6*е,ж

-15,6**е,ж

-17,5**е,ж

         
 

133

ЭСЦ 20

27,7

-11,9*е.ж

-15,9**е,ж

-18,5***†е,ж

         
 

139

ПАР 20

27,3

-11,5е,ж

-14,8е,ж

-16,6е,ж

         
 

139

ПЛ

27,1

-10,1е,ж

-13,3е,ж

-15,4е,ж

         

Долгосрочное лечение

                     

Bielski и соавт. [45]

60

ЭСЦ 10–20

23,7

 

-13,0

 

-15,3

4,3

 

-1,6

-2,1

 

61

ПАР 20–50

23,4

 

-11,7

 

-13,3

4,3

 

-1,6

-1,8

Davidson и соавт. [55]з

521

ЭСЦ 10–20

13,1

     

-3,87

     

-0,8

Примечание. а – конечная точка первичной эффективности в конце исследования (на 8-й [49, 57, 58], 12-й [60] или 24-й [45, 55] неделях);
б – намеревающиеся лечиться и оцениваемые больные [60]; в – резюме и стендовый доклад; г – определены на основе графического изображения;
д – также сообщалось в статье Goodman и соавт. [50]; е – данные на файле [65]; ж – наблюдаемые случаи; з – расширенная фаза трех краткосрочных клинических испытаний [49, 57, 58]. CGI-S – шкала оценки общего клинического впечатления о тяжести заболевания; HAM-A – шкала оценки депрессии Гамильтона; *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 по сравнению с ПЛ; †p<0,05 по сравнению с ПАР.

Рис. 2. Сравнение эффективности эсциталопрама при лечении больных с ГТР. Средние показатели различий в эффективности эсциталопрама и плацебо по вторичным параметрам ее оценки при проведении двойным слепым методом фазы исследования по оценке результатов профилактики обострений у наблюдавшихся больных, получавших эсциталопрам (n=133) и плацебо (n=65) [51]. В рандомизированном, проводившемся двойным слепым методом многоцентровом клиническом испытании больные (возраст которых составлял 18–65 лет) принимали эсциталопрам по 10 мг/сут в течение 1 нед и данный препарат по 20 мг/сут на протяжении 11 нед во время 12-недельного открытого периода, за которым следовал проводившийся двойным слепым методом период приема эсциталопрама по 20 мг/сут или плацебо в течение 24 нед [51]. Приведенные в скобках цифры представляют собой 95% доверительные интервалы для среднего показателя различий в эффективности лечения [51]. CGI-S – шкала оценки общего клинического впечатления о тяжести заболевания; HAD-A – шкала оценки тревоги и депрессивного расстройства – субшкала оценки тревоги; HAM-A – шкала оценки депрессии Гамильтона; MADRS – шкале оценки депрессии Монтгомери–Асберга; SDS – шкалы оценки инвалидизации Шихана; *p<0,05 (ковариационный анализ) по сравнению с плацебо.

 

Таблица 4. Эффективность эсциталопрама (ЭСЦ) при лечении больных с умеренной и тяжелой формой СТР. Больные в возрасте от 18 до 80 лет получали 1 раз в сутки ЭСЦ, плацебо (ПЛ) или пароксетин (ПАР) в крупномасштабных (n>350) 12- [53] или 24-недельных [46] рандомизированных, проводившихся двойным слепым методом многоцентровых исследованиях. Если не указано иначе, анализы осуществляли с помощью метода переноса последнего измерения (LOCF) с учетом намерения больных лечиться.

Исследование

Число больных

Лечениеб мг/сут

Средний показатель общих баллов по шкале LSAS

Показательа ответной реакции на лечение (% больных)

исходно

изменение на 12-й неделеб

изменение на 24-й неделе

на 12-й неделе лечения

на 24-й неделе лечения

Kasper и соавт. [53]

177

ЭСЦ 10–20

96,3

-34,5**

 

54**

 

176

ПЛ

95,4

-27,2

 

39

 

166

ЭСЦ 5

94,3

-38,7***

-51,6*в

69**в

79*в

Lader и соавт. [46]

162

ЭСЦ 10

92,4

-34,6

-50,9*и

66*в

76в

162

ЭСЦ 20

94,0

-39,8***

-60,8***†в

++71**в

88***в

166

ПАР 20

94,1

-39,3***

-53,1**в

72***в

80*в

164

ПЛ

96,0

-29,5

-43,4в

50в

66в

Примечание. а – количество баллов по шкале CGI-IЈ2; б – предполагаемая первичная конечная точка; в – наблюдаемые случаи. CGI-I – субшкала оценки улучшения состояния шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания; LSAS – шкала оценки социальной тревоги Либовитца; *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 по сравнению с ПЛ; †p<0,01 по сравнению с ПАР.

Рис. 3. Сравнение эффективности эсциталопрама при лечении больных с социальным тревожным расстройством. Средние показатели различий в эффективности эсциталопрама и плацебо по вторичным параметрам ее оценки при проведении двойным слепым методом фазы исследования по оценке результатов профилактики обострений у наблюдавшихся больных, получавших эсциталопрам (133 намеревавшихся лечиться больных) и плацебо (181 намеревавшийся лечиться больной) [54]. В рандомизированном, проводившемся двойным слепым методом многоцентровом клиническом испытании больные (возраст которых составлял 18–80 лет) принимали эсциталопрам по 10–20 мг/сут в течение 12 нед во время открытого периода, за которым следовал проводившийся двойным слепым методом период приема эсциталопрама по 10 или 20 мг/сут или плацебо в течение 24 нед [54]. Приведенные в скобках цифры представляют собой 95% ДИ. CGI-S – шкала оценки общего клинического впечатления о тяжести заболевания; MADRS – шкала оценки депрессии Монтгомери–Асберга; SDS – шкалы оценки инвалидизации Шихана; *p<0,01 (ковариационный анализ) по сравнению с плацебо.


   Через 76 нед проводившейся двойным слепым методом терапии эсциталопрамом наблюдали статистическое достоверное увеличение срока до наступления обострения (первичный параметр оценки эффективности) независимо от пола, возраста, массы тела, индекса массы тела, балла НАМ-А, полученного во время рандомизации, длительности ГТР и возраста на момент возникновения ГТР (p<0,001) в отличие от плацебо [51]. Доля больных, у которых отмечались обострения, оказалась достоверно ниже (p<0,001) в группе эсциталопрама, чем в группе плацебо (19 по сравнению с 56%) [51]. Кроме того, риск обострения был в 4,04 раза выше при назначении плацебо, чем на фоне терапии эсциталопрамом (p<0,001) [51]. Здесь также исключались случаи с развитием обострений в течение 14 дней после резкого перехода с эсциталопрама на плацебо во избежание потенциального искажающего влияния, обусловленного развитием возможных симптомов отмены [51]. По данным этого анализа, у больных, получавших эсциталопрам, наблюдали достоверно (p<0,001) более низкую частоту обострений (14 по сравнению с 43%), уменьшение риска рецидива (в 4,31 раза), а также более длительный срок до наступления обострения (p<0,001) [51].
   Кроме того, в течение 24 нед проводившегося двойным слепым методом периода на фоне эсциталопрама отмечали более низкую частоту обострений, чем в группе плацебо (18 по сравнению с 52%; p<0,001), при этом только у 1 больного, получавшего эсциталопрам, наступило обострение на 144-й день [51]. Также во время лечения эсциталопрамом было выявлено значительное его преимущество перед плацебо при воздействии на большинство вторичных параметров оценки эффективности (рис. 2).
   На фоне эсциталопрама у больных с ГТР наблюдали более благоприятный показатель КЖСЗ, сопряженный с психической сферой, чем при назначении плацебо. В подгруппе больных, участвовавших в исследовании, по оценке результатов профилактики обострений [51], на фоне эсциталопрама (n=104) отмечена достоверно меньшая (во всех случаях pЈ0,005) степень ухудшения по баллам, по сравнению с группой плацебо (n=91), при проведении оценки психического здоровья по трем из четырех субшкал SF-36 [64]. При приеме эсциталопрама показатели изменений по разделам, оценивающим социально-функциональную сферу, психическое здоровье и эмоциональную сферу, составили соответственно -3,0; -4,5 и -7,5, в то время как на фоне плацебо они оказались равными -12,5; -12,5 и -22,5 (значения определены на основе графической кривой; снижение балла соответствует ухудшению КЖСЗ) [64].
   4.2. СТР
   Эффективность эсциталопрама у пациентов, страдающих СТР, оценена в нескольких рандомизированных, проводившихся двойным слепым методом, сравнительных, контролировавшихся приемом других лекарственных препаратов [46, 47] и/или плацебо [46, 47, 53], многоцентровых клинических испытаний. Одно исследование представляло собой анализ данных, полученных в ходе базового, контролировавшегося приемом других лекарственных средств и плацебо клинического испытания, который проводился по подгруппам [46]. В другие исследования было включено проводившееся двойным слепым методом с плацебо-контролем многоцентровое клиническое испытание с оценкой результатов профилактики обострений у больных с СТР [54], а также несравнительное клиническое испытание с участием больных, страдающих СТР при наличии сопутствующей депрессии [62]. За исключением несравнительного исследования, пациенты, включенные в эти исследования, представляли собой нетипичную популяцию, характеризующуюся низкой частотой сопутствующих заболеваний и относительно изолированным СТР [46, 47, 53]. Достоверных межгрупповых различий по демографическим данным и клиническим характеристикам заболевания на исходном уровне не зафиксировано [46, 47, 53, 54]. Анализ эффективности в рамках одного исследования был основан на наблюдаемых случаях вследствие низкой и аналогичной частоты случаев выбытия из исследования во всех терапевтических группах (через 12 нед – 23,5% на фоне плацебо, 17,4; 23,4 и 22,9% на фоне эсциталопрама в дозе по 5, 10 и 20 мг/сут, а также 20,1% на фоне пароксетина по 20 мг/сут; через 24 нед – 30,1; 25,1; 33,5; 28,8 и 26,6% соответственно; данные статистического анализа не представлены) [46].
   4.2.1. Лечение симптомов
   В ходе двух клинических испытаний с участием более чем 1000 больных с умеренной и тяжелой формой СТР, получавших гибкий или фиксированный режим терапии, выявлено, что эсциталопрам в целом является более эффективным, чем плацебо, по первичному параметру оценки эффективности (табл. 4) [45, 53]. В обоих исследованиях, за исключением назначения эсциталопрама по 10 мг/сут через 12 нед в рамках клинического испытания с применением фиксированной дозировки, этот препарат оказался эффективнее плацебо по среднему показателю снижения общего балла по шкале LSAS (см. табл. 4). Кроме того, средний показатель уменьшения общего балла по шкале LSAS, по сравнению с исходным уровнем, оказался достоверно выше (во всех случаях p<0,05; анализ ОС) при приеме эсциталопрама в дозе по 5 и 20 мг/сут, чем при назначении плацебо, начиная с 2-й недели и в дальнейшем (12,37 и 13,05 по сравнению с 8,88), а также на фоне лечения эсциталопрамом по 10 мг/сут, начиная с 4-й недели и в дальнейшем (19,47 по сравнению с 14,76) [46, 65].
   Эсциталопрам, назначаемый по 20 мг/сут, оказался менее эффективным, чем пароксетин по 20 мг/сут (см. табл. 4). Средний показатель снижения общего балла по шкале LSAS от исходного уровня на фоне эсциталопрама, по сравнению с плацебо, оказался достоверно выше, начиная с 16-й недели и кончая 24-й неделей терапии (53,5–60,8 по сравнению с 47,6–53,1; во всех случаях p<0,05; анализ ОС; данные 16-недельного лечения имеются на файле) [46, 65].
   Исследовательский анализ с потенциальных ковариант для обоих исследований показал, что общий балл по шкале LSAS не зависит от взаимодействия таких эффектов, как лечение и научный центр, а также лечение и исходный уровень. То же самое можно утверждать в отношении взаимодействия результатов лечения от пола, возраста и длительности СТР [46, 53]. В обоих исследованиях показатели частоты достижения эффекта (вторичный параметр оценки эффективности) отражали межгрупповые тенденции по общему баллу по шкале LSAS (см. табл. 4) [46, 53].
   Результаты вторичного анализа [47], проведенного в рамках одного исследования [46], свидетельствуют о том, что на фоне назначения эсциталопрама по 20 мг/сут достигалась большая эффективность, чем при лечении пароксетином в той же самой дозировке в отношении разделов субшкалы LSAS для оценки симптомов СТР, при этом все дозировки эсциталопрама оказались в основном эффективнее плацебо.
   Эсциталопрам, назначаемый в дозе по 20 мг/сут, также оказался эффективным при лечении 20 пациентов, страдающих СТР и сопутствующим БДР, в 12-недельном несравнительном исследовании; однако улучшение со стороны симптомов СТР отставало за положительной динамикой со стороны проявлений депрессии (данные представлены в виде резюме) [62]. Через 12 нед показатели частоты достижения эффекта в отношении СТР и БДР составили 30 и 70% соответственно [62]. Больных наблюдали на протяжении последующих 12 нед, при этом относительные показатели частоты достижения эффекта через 24 нед составили 45 и 75% соответственно [62].
   4.2.2. Профилактика обострений
   Эсциталопрам оказался более эффективным, чем плацебо, по способности предупреждать обострения у пациентов, страдающих СТР, которые реагировали на первоначальную открытую терапию данным препаратом, при этом симптомы тревоги продолжали ослабевать при лечении в течение 24-недельного, проводившегося двойным слепым методом лечения [54]. Больные, которые реагировали на 12-недельную открытую терапию эсциталопрамом, были произвольно разделены по группам (371 намеревавшийся лечиться больной) для получения данного препарата в фиксированной дозировке по 10 или 20 мг/сут (190 намеревавшихся лечиться больных) или плацебо (181 намеревавшийся лечиться больной) на протяжении 24 нед [54]. Средний исходный суммарный балл по шкале LSAS в начале проводившейся двойным слепым методом фазы составил приблизительно 44,0 по сравнению с 94,8 в начале открытой фазы терапии эсциталопрамом.
   В конце проводившегося двойным слепым методом периода лечения эсциталопрамом (по 10 и 20 мг/сут) было выявлено увеличение времени до наступления обострения, которое не зависело от пола, возраста, массы тела, ИМТ, страны проживания, балла по шкале LSAS на момент рандомизации, продолжительности СТР, возраста на момент возникновения СТР, а также метода набора участников, чем при назначении плацебо (медиана срока до наступления обострения составила 407 и 144 дня соответственно; p<0,001; первичная конечная точка) [54]. Доля больных с обострениями в группе эсциталопрама оказалась достоверно ниже, чем в группе плацебо (22 по сравнению с 55%; p<0,001) [54]. Кроме того, наблюдали достоверное преимущество эсциталопрама перед плацебо по большинству вторичных параметров оценки эффективности. Средние показатели различий между терапевтическими группами эсциталопрама и плацебо в динамике общего балла по шкале LSAS с момента рандомизации до 24-й недели составили -12,8 (95% доверительный интервал – ДИ – 8,7, 16,9); различия между методами лечения по другим вторичным параметрам оценки эффективности представлены на рис. 3.
   Кроме того, риск обострений оказался в 2,8 раза выше при приеме плацебо, чем при лечении эсциталопрамом (p<0,001) [54]. Продолжение улучшения у больных, получавших эсциталопрам, подтверждалось средним значением уменьшения общего показателя по шкале LSAS, который составил 8,3 балла. При этом среди больных, принимавших плацебо, отмечено ухудшение, о чем свидетельствует увеличение этого показателя на 4,5 балла [54]. Также исключались случаи с развитием обострений в течение 14 дней после резкого перехода с эсциталопрама на плацебо во избежание потенциального искажающего влияния, обусловленного развитием возможных симптомов отмены [54]. При анализе результатов данного исследования у больных, лечившихся эсциталопрамом, отмечено меньшее количество обострений (15 по сравнению с 30%; p<0,01) с учетом результатов анализа дожития по показателю времени до наступления обострения [54]. Сравнения между дозировками эсциталопрама по 10 и 20 мг/сут не проводили, так как наблюдали межгрупповые различия в отношении доли пациентов, которые были определены как не отвечающие на терапию на ранних этапах лечения (данные не представлены) [54].
   4.3. Паническое расстройство
   Эффективность эсциталопрама у больных паническим расстройством изучали в двух клинических испытаний. Одно из них представляло собой 10-недельное рандомизированное, проводившееся двойным слепым методом, контролировавшееся назначением других лекарственных средств и плацебо многоцентровое исследование с применением гибкого режима дозировки [48]; другое являлось открытым сравнительным одноцентровым клиническим испытанием с назначением фиксированной дозы препарата, в ходе которого основное внимание уделялось больным пожилого возраста [56]. Терапевтические группы в обоих исследованиях были строго сопоставимыми по возрасту, полу, а также клиническим проявлениям панического расстройства [48, 50].
   В ходе клинического испытания с применением гибкого режима терапии эсциталопрам в дозе 5–10 мг/сут оказался достоверно эффективнее плацебо, что отражалось в более высоком среднем значении снижения логарифмически преобразованного показателя частоты приступов паники на 10-й неделе лечения эсциталопрамом по сравнению с исходным уровнем (125 намеревавшихся лечиться больных), чем в группе плацебо (114 намеревавшихся лечиться больных); 1,61 по сравнению с 1,32; p=0,04; первичная конечная точка [48]. Приступы паники отсутствовали у 50% больных в группе эсциталопрама и у 38% пациентов, получавших плацебо; межгрупповые различия лишь достигали уровня статистической значимости [48]. Статистически достоверных различий между циталопрамом, назначаемым в дозе 10–20 мг/сут, и плацебо по степени снижения логарифмически преобразованного показателя частоты приступов паники по сравнению с исходным уровнем зафиксировано не было (1,43 по сравнению с 1,32). То же самое справедливо в отношении доли пациентов, у которых приступы паники отсутствовали (39 в сравнении с 38%) [48]. У больных, принимавших эсциталопрам, наблюдали достоверное улучшение по показателям шкалы оценки панических проявлений и агорафобии (шкала Р и А; вторичная конечная точка) через 4 нед лечения в отличие от плацебо (средний показатель изменений, по сравнению с исходным уровнем, составил -5,6 и -3,7 соответственно; pЈ0,05), тогда как у больных, получавших циталопрам, отмечено достоверное улучшение только через 8 нед терапии (средний показатель изменений по сравнению с исходным уровнем, составил -7,0 и -4,6 соответственно; pЈ0,01) [48, 65]. Эсциталопрам и циталопрам были достоверно эффективнее плацебо по вторичным критериям оценки эффективности, включая баллы по шкале CGI-I (соответственно 2,2 и 2,8 на фоне обоих препаратов), а также по среднему показателю снижения балла по шкале CGI-S (1,6 и 1,5 по сравнению с 1,2), а также по шкале Р и А (8,9 и 7,4 по сравнению с 3,9; во всех случаях p<0,05) [48]. Статистического анализа со сравнением больных, получавших эсциталопрам и циталопрам, не проводили [48].
   4.3.1. Больные пожилого возраста
   В 8-недельном исследовании с участием больных пожилого возраста (старше 65 лет) на фоне эсциталопрама в дозе 10 мг/сут (n=20) наблюдали более быстрое ослабление выраженности симптомов панического расстройства, чем при лечении циталопрамом по 20 мг/сут (n=20), хотя к концу клинического испытания межгрупповые различия не выявлялись [56]. Через 2 нед терапии эсциталопрамом в отличие от таковой циталопрамом наблюдали большую степень улучшения по среднему показателю изменения еженедельной частоты приступов паники по сравнению с исходным уровнем (-2,2 и -0,2 соответственно; первичная конечная точка) балла по шкале НАМ-А (-11,6 и -0,5), НАМ-D (-6,0 и -2,0), а также балла по шкале оценки инвалидизации по Куперу (-1,9 и -0,4); все значения определены на основе графической кривой [56]. Соответствующие исходные показатели по каждому из упомянутых параметров составили 3,6; 25,6; 17,0 и 3,9 соответственно среди больных, получавших эсциталопрам, а также 3,3; 25,5; 17,0 и 3,8 у больных, принимавших циталопрам (все значения определены на основе графического изображения) [56]. Достоверные (p<0,001) изменения среднего показателя по сравнению с исходным уровнем по первичным и вторичным конечным точкам оценки на фоне циталопрама отмечены только на 4-й неделе (частота приступов паники в неделю составила 2,4; баллы по шкалам НАМ-А, НАМ-D были равны соответственно 17,5 и 12,5) и на 6-й неделе (балл по шкале оценки инвалидизации по Куперу составил 2,6); все значения получены на основе графической кривой [56]. Межгрупповых различий в отношении указанных первичных и вторичных параметров к концу исследования не зафиксировано [56].
   4.4. ОКР
   Эффективность эсциталопрама при лечении больных с ОКР изучали в двух клинических испытаниях. Одно из них представляло собой 24-недельное рандомизированное, проводившееся двойным слепым методом, контролировавшееся приемом других лекарственных средств и плацебо исследование с применением фиксированного режима терапии [59], в то время как другое являлось 24-недельным, проводившимся двойным слепым методом, контролировавшимся плацебо, многоцентровым исследованием по оценке результатов профилактики обострений [61] (данные обоих исследований представлены в виде резюме и стендовых докладов).
   4.4.1. Лечение симптомов
   Через 12 нед терапии было выявлено, что эсциталопрам в дозе по 20 мг/сут оказался эффективнее плацебо, при этом он был по крайней мере таким же эффективным, как и пароксетин, назначавшийся по 40 мг/сут, в отношении среднего показателя снижения общего балла по шкале Y-BOCS по сравнению с исходным уровнем (первичная конечная точка) [59]. У больных, получавших эсциталопрам 20 мг/сут (114 намеревавшихся лечиться больных) и пароксетин 40 мг/сут (116), наблюдали большую степень улучшение состояния (в обоих случаях p<0,05) по общему баллу по шкале Y-BOCS на 12-й неделе, чем при назначении плацебо (113 намеревавшихся лечиться больных) [59]. Средний показатель различий между больными, принимавшими эсциталопрам и плацебо, по степени уменьшения общего балла Y-BOCS составил -3,21 (95% ДИ: -5,19; -1,23), а между больными, получавшими пароксетин и плацебо, оказался равным -2, 47 (95% ДИ: -4,43, 0,51); показатель межгрупповых различий для эсциталопрама в дозе 10 мг/сут (112 намеревавшихся лечиться больных) и плацебо составил -1,97 (95% ДИ: -3,97–0,02; p=0,052) [59].
   Кроме того, при проведении сравнения эсциталопрама по 20 мг/сут и пароксетина по 40 мг/сут с плацебо без учета больных, получавших пароксетин по 40 мг/сут, на 10-й неделе после терапии выявлено статистически значимое (p<0,05) улучшение по общему баллу по шкале Y-BOCS, начиная с 6-й недели и в дальнейшем (вторичный параметр оценки эффективности; метод LOCF; соответственно -8,28 и 8,79 по сравнению с -6,3) [59, 65]. На 24-й неделе на лечение отреагировали 70,2% пациентов, лечившихся эсциталопрамом по 20 мг/сут; 67,2% больных, получавших пароксетин по 40 мг/сут, а также 50,4% получавших плацебо (данные статистического анализа не представлены). Среди пациентов, принимавших эсциталопрам по 20 мг/сут, большее число (41,2%) больных достигло ремиссии (p<0,05), чем на фоне плацебо (27,4%) [59]. Среди больных, лечившихся эсциталопрамом по 10 мг/сут, и теми, кто принимал пароксетин, с одной стороны, а также получавшими плацебо – с другой, достоверных различий в доле больных, достигших ремиссии, не было (36,6 и 37,9% по сравнению с 27,4%) [59].
   4.4.2. Профилактика обострений
   Эсциталопрам оказался более эффективным, чем плацебо, по способности предупреждать обострения у пациентов с ОКР, которые отреагировали на первоначальную открытую терапию эсциталопрамом [61]. Больные, отвечавшие на 16-недельное открытое лечение этим препаратом, были произвольно распределены по группам на тех, кто получал эсциталопрам по 20 мг/сут (163 намеревавшихся лечиться больных) или плацебо (157 намеревавшихся лечиться больных) на протяжении 24 нед [61].
   К концу проводившегося двойным слепым методом периода терапии срок до наступления обострений оказался достоверно более длительным (p<0,001) в группе эсциталопрама, чем в группе плацебо [61]. Доля пациентов, у которых наблюдали обострения, была достоверно меньшей в группе эсциталопрама, чем в группе плацебо (23 и 52% соответственно; p<0,001), при этом риск рецидива оказался в 2,7 раза выше в группе плацебо, чем у больных, принимавших эсциталопрам (p<0,001) [61]. Начиная с 20-й недели и в дальнейшем среди получавших эсциталопрам наблюдали большее количество (во всех случаях p<0,05) больных, реагировавших на лечение, а также достигших ремиссии, чем в группе плацебо [61].
   Окончание см. в №5; 2007.
   



В начало
/media/psycho/07_04/63.shtml :: Sunday, 28-Oct-2007 21:29:05 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster