Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 4/2007 ОКНО В МИР

Влияние расстройств сна на течение депрессии (расширенный реферат)


R.Emsley, Кейптаун

ЮАР

Введение
   
В статье рассматриваются ключевые аспекты связанных с депрессией нарушений сна в рамках их динамики – от постановки диагноза на ранней стадии депрессии к инициальной терапии и отдаленным исходам состояния.
   Качество жизни больных депрессией ухудшается в связи с различными факторами, к наиболее важным из которых относятся расстройства сна. Лишь небольшое число пациентов с депрессией не испытывают нарушений сна в той или иной форме. Расстройства сна при депрессии включают инсомнию и реже – гиперсомнию. У некоторых пациентов выявляются колебания между этими двумя формами расстройств сна в течение одного эпизода депрессии, что отражает психобиологическую гетерогенность больших депрессивных эпизодов [1]. Однако независимо от формы нарушений (инсомния или гиперсомния) очевидно, что дисрегуляция сна – это нечто большее, чем просто сопутствующий депрессии феномен. Нарушения сна являются не только типичным сопутствующим расстройством при стойком депрессивном настроении – дополнительные связи включают: 1) нарушения сна у больных депрессией имеют прогностическое значение и влияют на исход; 2) большинство антидепрессантов вызывает значительные изменения в полисомнографических, субъективных и объективных показателях сна; 3) различные манипуляции со сном могут способствовать облегчению или обострению симптомов депрессии в определенных подгруппах пациентов. По этим причинам предполагается, что изменения в физиологических процессах сна могут быть тесно связанными с патофизиологией и процессами выздоровления при депрессии [2]. Инсомнию, связанную с депрессией, можно дифференцировать на следующие категории: затрудненное засыпание, нарушение непрерывности сна и ранние утренние пробуждения. Нарушения засыпания менее типичны, а ранние утренние пробуждения более типичны для большой депрессии. Такие факторы, как возраст, пол, тяжесть эпизода и коморбидная тревога, играют роль в определении частоты, тяжести и природы расстройств сна, связанных с большой депрессией.   

Динамика
   
Нарушения сна при депрессии наблюдаются во всех возрастных группах, от раннего, т.е. подросткового [3], и до пожилого возраста. Двусторонние соотношения факторов риска между сном и депрессией наиболее выражены у пожилых пациентов [4]. Старение связано с нарастанием тяжести инсомнии при депрессии, тогда как гиперсомния при депрессии более типична для женщин более молодого возраста [1]. Получены существенные доказательства того, что расстройства сна предшествуют началу депрессивного эпизода.
   По данным проспективных эпидемиологических исследований, направленных на изучение связи между расстройствами сна и психическими нарушениями в молодом взрослом возрасте, инсомния является достоверным предиктором последующей большой депрессии. На основании этих данных авторы приходят к заключению, что жалобы на инсомнию почти каждую ночь в течение 2 нед и более могут быть значимым предиктором развития большого депрессивного эпизода [5]. В эпидемиологическом исследовании региона обслуживания, выполненном Национальным институтом психического здоровья (National Institute of Mental Health Epidemiologic Catchment Area study), показано, что об инсомнии и гиперсомнии сообщают 10,2 и 3,2% изученной популяции соответственно.
   Риск развития новой большой депрессии был достоверно выше у лиц с инсомнией в сравнении с лицами, не сообщавшими об инсомнии, однако при редукции инсомнии на катамнестическом визите риск развития депрессии значительно снижался [6]. У субъектов, перенесших большую депрессию в анамнезе, возобновление инсомнии также предвещает развитие очередного эпизода рекуррентной депрессии [7]. Значительное внимание исследователей сосредоточено на решении вопроса о природе расстройств сна при депрессии: являются ли они признаком патологического состояния (т.е. развиваются только в рамках депрессивного эпизода) или отражают стойкие патологические черты личности (т.е. персистируют после установления полной ремиссии депрессивного эпизода). Результаты выполненных на сегодня исследований противоречивы. С одной стороны, улучшение субъективных оценок инсомнии тесно связано с общей редукцией депрессии [8], поэтому изначально предполагалось, что инсомния является клиническим маркером депрессии.
   Эта точка зрения также подтверждается данными о специфичной связи изменений в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системе с патологическим состоянием [3]. С другой стороны, в длительных исследованиях показано, что большинство электроэнцефалографических (ЭЭГ) показателей персистирует после ремиссии с полной редукцией депрессивной симптоматики, что свидетельствует об их связи с патологическими чертами [3, 9, 10]. Также получены данные о связи метода терапии с показателями сна в ремиссии после депрессии. Сообщается о количественных различиях в ЭЭГ-показателях сна в ремиссии по завершении большого депрессивного эпизода между пациентами в группе интерперсональной терапии и в группе интерперсональной терапии в комбинации с флуоксетином [11].   

Классификация
   
Изменения в ЭЭГ-параметрах сна в совокупности с изменениями в ГГН-оси в связи с большим депрессивным расстройством относятся к наиболее воспроизводимым данным исследований [12]. Расстройства сна у пациентов с большим депрессивным расстройством можно классифицировать на основании данных полисомнографических исследований следующим образом: 1) нарушения засыпания и непрерывности сна; 2) аномалии архитектуры сна; 3) изменения в ритме фазы сна c быстрым движением глазных яблок (REM) [13]:
   Нарушения засыпания и непрерывности сна включают увеличение периода латентности сна (т.е. периода засыпания), прерывистость сна в течение ночи, ранние утренние пробуждения с неспособностью повторного засыпания, снижение эффективности сна и сокращение общей продолжительности сна.
   Аномалии архитектуры сна включают количество и распределение фаз сна без быстрых движений глазных яблок (N-REM) в течение ночи, в том числе увеличение длительности стадии легкого сна (стадия 1) и редукцию глубокого медленноволнового (стадии 3 и 4) сна.
   REM-расстройства сна у пациентов включают укорочение REM-латентности (<65 мин), удлинение первой REM-фазы сна и увеличение REM-плотности (т.е. увеличение суммарного времени REM-фазы), особенно в первой половине ночи [14, 15]. Расстройства сна верифицируются методом полисомнографии у 90% пациентов с большой депрессией. Наиболее выраженные расстройства сна выявляются при меланхолической депрессии [16], а также биполярной и психотической депрессии [17].
   Механизмы, участвующие в патогенезе расстройств сна при большой депрессии, неизвестны. В случаях с ранними утренними пробуждениями и снижением REM-латентности могут отражать смещение фазы в цикле сон/бодрствование [18]. В недавно выполненном исследовании с ЭЭГ-оценкой сна и регионального метаболизма методом позитронной эмиссионной томографии получены интересные, хотя и не имеющие пока окончательного подтверждения, данные о нейробиологических аномалиях, лежащих в основе нарушений REM-фазы сна при депрессии. Больные депрессией обнаруживают признаки нарушений функции лимбических/передних паралимбических и префронтальных структур во время REM-фазы сна, вероятно, отражающие дисбаланс моноаминергической/холинергической функции, влияющей не только на генерацию REM-фазы сна в покрышке головного мозга, но и модус реакции переднего мозга на стимулы REM-фазы сна [19].
   Расстройства сна более выражены у пациентов с тяжелой депрессией, так как регистрируются у 80% госпитальных пациентов с депрессией (что предполагает более тяжелые депрессивные расстройства) против 40–60% амбулаторных пациентов с депрессией. Примерно 30% больных депрессией страдают гиперсомнией [13]. При сравнении ЭЭГ-профилей сна в течение первых 6 нед депрессивного эпизода в группе пациентов с рекуррентной депрессией, а также при их сравнении с профилями во время предыдущего эпизода на более поздних этапах расстройства установлено, что аномалии REM-фазы сна более выражены на ранних этапах течения депрессивного эпизода [20]. Различия в эффективности сна могут объяснять, почему больные депрессией часто испытывают слабость даже при чрезмерной продолжительности сна. Однако диагностическая специфичность расстройств сна невысока. Сообщается, что ни один из показателей сна, взятых в отдельности, не является значимым дифференцирующим признаком пациентов с большой депрессией от здоровых лиц и пациентов с другими психическими расстройствами [21].   

Клиническое приложение
   
Чрезмерная сонливость и слабость в дневное время являются неизбежными последствиями инсомнии и, следовательно, типичными клиническими проявлениями депрессии [22]. Эти расстройства в свою очередь могут приводить к снижению профессионального и социального функционирования с падением продуктивности и повышенным риском травматизации [23].
   Существуют и другие важные клинические аспекты расстройств сна при депрессии. Стойкие расстройства сна связаны с достоверным риском рецидива депрессии [6]. Также рекуррентная депрессия связана с более тяжелыми нейрофизиологическими аномалиями в сравнении с фенотипически сопоставимыми единичными эпизодами [24]. В двух исследованиях показаны связи между расстройствами сна и самоубийством. В первом из них установлено, что и инсомния, и гиперсомния сопряжены с суицидальным поведением у пациентов с большой депрессией [25]. Во втором исследовании выявлены связи между плохим качеством сна по субъективным оценкам и суицидальным поведением у пациентов с большим депрессивным расстройством [26].
   Изменения в полисомнографических параметрах, включая REM-латентность, также могут быть предикторами эффекта терапии и клинической динамики депрессивного расстройства [27].   

Влияние антидепрессантов на сон
   
Все антидепрессанты оказывают определенное влияние на архитектуру сна [28]. В ранних исследованиях подавление REM-фазы сна рассматривалось как обязательный компонент действия антидепрессанта, что было обусловлено данными о корреляциях между клиническим эффектом препаратов и супрессией REM, а также временными связями между началом клинического эффекта и REM-супрессией. Однако в дальнейшем эти данные не подтвердились [1]. В клинических исследованиях эффектов антидепрессантов у пациентов с большим депрессивным расстройством показаны различные эффекты этих препаратов на латентность и эффективность сна, а также сонливость в дневное время [29]. Некоторые антидепрессанты оказывают глубокое влияние на регуляцию сна, другие способны лишь на минимальное действие. Антидепрессанты также обнаруживают различия в эффектах, обусловленные индивидуальными особенностями пациентов. Антидепрессант может вызывать выраженный седативный эффект у одного больного и не вызывать седации или даже проявлять активирующее действие у другого пациента.
   Клиницисты традиционно выбирают антидепрессанты с более седативными профилями для терапии пациентов с выраженной инсомнией и назначают более активирующие антидепрессанты больным с выраженными признаками гиперсомнии. Также предполагается, что природа расстройств сна на инициальном этапе депрессии может быть значимым фактором выбора антидепрессанта и вероятности развития связанных с терапией побочных эффектов [30].   

Трициклики
   
Трициклические антидепрессанты (ТЦА) подавляют обратный захват нейротрансмиттера норадреналина и в меньшей степени серотонина [31]. Дополнительно они влияют на разные другие рецепторы. Большинство ТЦА являюется мощными ингибиторами REM-фазы сна, хотя у некоторых из них эти свойства представлены в умеренной степени [32]. Кломипрамин и дезипрамин относятся к наиболее мощным препаратам в этом отношении. REM-супрессия обычно более выражена в первые несколько часов сна, а также наблюдается определенная адаптация к этим эффектам при длительной терапии [1]. ТЦА также удлиняют REM-латентность и сокращают общую продолжительность REM-фазы сна [13]. Кломипрамин, дезипрамин и амитриптилин повышают 1-ю стадию сна и снижают эффективность сна в сравнении со стартовыми показателями [33]. Кломипрамин, обладающий наиболее сильными серотонинергическими эффектами среди всех ТЦА, оказывает наиболее выраженное влияние на сон [28]. Клинические эффекты амитриптилина [34] и кломипрамина [35] могут быть связаны с уровнем супрессии REM-фазы сна – повышение эффективности при нарастании степени REM-супрессии. Единственным необычным ТЦА является тримипрамин. Являясь классическим ТЦА, тримипрамин обнаруживает парадоксальные для этого класса эффекты – способствует повышению, а не снижению уровня REM-фазы сна. Это свойство приводит к значимым клиническим последствиям. Клиницисты давно знакомы с особой эффективностью тримипрамина у больных депрессией с выраженной инсомнией и успешно используют этот препарат дополнительно для лечения первичной инсомнии у пациентов, не страдающих депрессивными расстройствами [36].   

Ингибиторы моноаминоксидазы
   
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) также подавляют REM-фазу сна у пациентов с большой депрессией [28]. Однако начало такого супрессивного эффекта задерживается, а после отмены терапии этими препаратами наблюдаются выраженные признаки REM-отдачи [37]. В отличие от ТЦА антидепрессивный эффект фенелзина не коррелирует с уровнем супрессии REM-фазы сна [38]. ИМАО также сокращают суммарное время сна и могут снижать его эффективность [39]. Иные данные были получены в исследованиях обратимого ИМАО моклобемида. В 4-недельном исследовании показано улучшение непрерывности сна у депрессивных пациентов, особенно на средней и поздней стадии терапии. Это действие сопровождается значимой редукцией симптомов депрессии [40]. Во втором исследовании установлен активирующий эффект моклобемида, наиболее выраженный на начальном этапе терапии этим препаратом. Большинство выявленных эффектов касалось REM-фазы сна с изменениями в полисомнографических показателях и параметрах спектральной ЭЭГ сна. В первые дни после отмены терапии наблюдался феномен коррекции REM-фазы сна и легкий эффект отдачи REM-фазы сна [41].   

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
   
Серотонинергические нейроны играют ключевую роль в регуляции засыпания и поддержания сна. Предполагается, что инсомния при депрессии связана с дисфункцией серотонинергических систем в ЦНС [31]. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) в целом подавляют REM-фазу сна, но различаются по субъективным оценкам их влияния на сон.
   От 10 до 15% пациентов, получающих СИОЗС, жалуются на инсомнию на начальных этапах терапии этими препаратами. В связи с этим клиницисты часто дополнительно назначают гипнотики. По данным одного из исследований, 35% пациентам, получающим СИОЗС, дополнительно назначали седативные препараты/гипнотики [42]. Результаты исследований свидетельствуют о повышенной частоте пробуждений при терапии СИОЗС, особенно флуоксетином. При оценке эффектов длительного применения флуоксетина у пациентов с большой депрессией, отнесенных к респондерам, выявлена достоверная редукция эффективности сна, снижение стадии 2 сна, повышение стадии 1 сна, увеличение REM-латентности и 3,4% редукция общей длительности REM за 10 нед терапии. В этом исследовании также показано, что эти эффекты стойко персистируют даже спустя 30 нед терапии [43]. Пароксетин также повышает уровень бдительности во время сна [44] и сопряжен со значительными эффектами REM-отдачи при отмене терапии [44]. Повышение уровня бдительности во сне установлено и для флувоксамина, причем этот эффект развивается быстро и выявляется уже на 1–2-й день терапии [45]. По данным 6-недельного исследования, циталопрам не оказывает неблагоприятного влияния на непрерывность сна и уровень пробуждений [46]. Эсциталопрам способен вызывать инсомнию в большей степени, чем плацебо [47].   

Другие антидепрессанты
   
Миртазапин является мощным блокатором 5-HT2-, 5-HT3- и гистаминовых рецепторов и вызывает наиболее сильный эффект инициальной седации в сравнении с другими новейшими антидепрессантами. Седация в дневное время обнаруживается примерно у половины пациентов в течение первых 2 нед терапии [48], но такое действие может быть полезным для больных депрессией с выраженной инсомнией. В исследовании с применением низких доз венлафаксина этот антидепрессант был сопоставим с СИОЗС по степени влияния на архитектуру сна [49]. Бупропион в целом считается активирующим антидепрессантом и, как было показано, сокращает REM-латентность и повышает REM-фазу сна [50]. Ребоксетин, селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, способен провоцировать изменение ЭЭГ-параметров сна так же, как СИОЗС, с повышением частоты пробуждений и сокращением времени REM [51].   

Методы терапии инсомнии, связанной с депрессией
   
Инсомния может быть симптомом разных расстройств, в связи с чем всегда требует тщательной оценки и, при необходимости, дифференциальной диагностики. На начальных этапах диагностики важно исключить первичное расстройство сна в качестве причины инсомнии. Сообщается о значимых связях между первичным расстройством сна и большой депрессией. Повышенный риск развития депрессии установлен у пациентов с синдромом беспокойных ног [52] и апноэ во сне [53], а эффективная терапия апноэ во сне способствует редукции депрессии у таких пациентов.
   Еще одна важная причина для исключения первичных расстройств сна связана с тем, что некоторые препараты, использующиеся для лечения инсомнии, сопряженной с депрессией, способны провоцировать обострения первичных расстройств сна [1]. После установления диагноза первичного расстройства сна пациента следует направить к специалисту по нарушениям сна.
   Также существует множество других возможных причин инсомнии. Инсомния может быть связана с общемедицинской патологией либо с болью и телесным дискомфортом, либо с прямыми физиологическими механизмами, например в случаях гипертиреоидизма и феохромоцитомы. Инсомния может развиваться как побочный эффект лекарственной терапии или как следствие приема других веществ. Как интоксикация (например алкогольная), так и отмена психоактивных веществ может сопровождаться инсомнией. Пытаясь улучшить сон, пациенты с инсомнией иногда прибегают к неадекватному приему препаратов. Примером может служить прием гипнотиков или алкоголя для улучшения ночного сна либо употребление кофеина или других стимуляторов для преодоления слабости в дневное время. Алкогольная зависимость часто связана с выраженной и стойкой инсомнией. Причиной инсомнии может быть другое психическое расстройство, кроме депрессии (например, тревожное расстройство, мания, психоз). Существуют разные подходы к терапии пациентов с инсомнией при большой депрессии.
   Во-первых, назначение антидепрессантов с седативными свойствами. Обычно используется миртазапин, также применяются седативные ТЦА, такие как амитриптилин и тримипрамин, тразодон и нефазодон.
   Пациентам с высоким эффектом СИОЗС, но стойкими явлениями инсомнии, могут назначаться гипнотики, такие как золпидем или зопиклон. В качестве альтернативы может рассматриваться вопрос о замене на седативный антидепрессант. Наконец, у пациентов с недостаточной эффективностью перечисленных методов можно использовать комбинации антидепрессантов (т.е. присоединение седативного антидепрессанта на ночь пациенту, получающему терапию СИОЗС) [1]. Однако следует соблюдать осторожность при назначении ТЦА в связи с потенциальными токсическими эффектами вследствие лекарственных взаимодействий, учитывая, что сочетание СИОЗС с миртазапином является более безопасным.
   Дополнительно к психотропным средствам в терапии инсомнии, связанной с большой депрессией, успешно используют гигиену сна и другие поведенческие подходы. Пациентам рекомендуют избегать форм активности, мешающих оптимальному ночному сну. К ним относятся дремота в дневное время, чрезмерное употребление алкоголя и физические нагрузки в вечернее время, а также употребление кофеина в дневное время [22]. Другие методы поведенческой терапии включают стимулконтролирующую терапию (направлена на решение проблем, обычно связанных с засыпанием), терапию ограничением сна, релаксацию, терапию биологической обратной связью и хронотерапию (восстановление биологических часов путем прогрессивной задержки фазы сна).   

Заключение
   
Поскольку инсомния, связанная с большой депрессией, вызывает серьезный дискомфорт и является фактором риска неблагоприятного течения депрессии, ее оптимальная терапия должна рассматриваться в ряду важных клинических целей. Клиницисты давно учитывают влияние антидепрессантов на сон в процессе выбора препарата для терапии большой депрессии. Ранее такое решение обычно основывалось преимущественно на клиническом опыте. Сегодня накоплено много научных данных и мы лучше понимаем специфические эффекты отдельных антидепрессантов в отношении регуляции сна. Однако единого мнения о методах терапии инсомнии, связанной с большой депрессией, по-прежнему нет. Соответственно длительная терапия инсомнии проводится под влиянием предпочтений пациентов и их врачей [54]. Клиницистам часто приходится решать трудную задачу выбора препарата для лечения больных депрессией с выраженной инсомнией. Назначение антидепрессанта с активирующими свойствами может привести к обострению расстройств сна и дополнительному назначению гипнотиков, что противоречит основному принципу – по возможности избегать полифармакотерапии, а также соответствующим рискам, связанным с применением гипнотиков. Следовательно, часто оптимальным решением проблемы считается выбор седативного антидепрессанта. Однако это может привести к повышенной седации в дневное время и осложнить возвращение к нормальному циклу сон/бодрствование у выздоравливающих пациентов.



В начало
/media/psycho/07_04/71.shtml :: Sunday, 28-Oct-2007 21:29:10 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster