Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 4/2007 ОКНО В МИР

Сравнение фармакокинетики оланзапина у здоровых добровольцев после однократного перорального введения стандартных таблеток Зипрекса и таблеток Зипрекса Зидис для перорального рассасывания (реферат)


J.S.Markowitz, C.L.DeVane, R.J.Malcolm, H.A.Gefroh, J.-Sh. Wang, H.-J.Zhu, J.L.Donovan

США

Введение
   
Антипсихотики II поколения считаются препаратами первой линии при лечении шизофрении и других психотических проявлений или возбуждения [1]. Оланзапин в виде монотерапии или в комбинации с дивальпроатом или литием показан для лечения острой мании в рамках биполярного расстройства I типа у пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами, а также для проведения поддерживающей терапии биполярного аффективного расстройства [2]. Выбор антипсихотического препарата для стабилизации психотических расстройств, возбуждения и/или агрессии зачастую диктуется предписаниями либо неотложными требованиями. В связи с тем что пациенты часто не согласны с лечением стандартными пероральными формами антипсихотиков, препараты нередко назначают внутримышечно. Кроме того, при внутримышечном введении действие препарата наступает раньше. Нередко применяют жидкие пероральные лекарственные формы, однако, как и в случае с таблетированными лекарственными формами, пациенты могут отказаться от их приема [3], кроме того, в настоящее время немногие препараты II поколения выпускаются в виде раствора для приема внутрь. В то же время во многих случаях внутримышечный путь введения либо нежелателен, либо недопустим [3]. На практике клиницисты часто вынуждены использовать инъекционные формы традиционных антипсихотиков (например, галоперидол). Это усложняет терапевтический режим и приводит к повышенному риску возникновения новых побочных эффектов (например, экстрапирамидных симптомов – ЭПС), снижению возможной выгоды от применения препаратов II поколения, формированию лекарственных взаимодействий и необходимости применять дополнительные препараты, например холинолитические средства, для коррекции и профилактики ЭПС.
   В большинстве случаев и врачи, и пациенты предпочитают вместо инъекций использовать лекарства per os. Максимальные концентрации в плазме крови (Cmax) оланзапина при обычном пероральном применении стандартных таблеток Зипрекса или таблеток для рассасывания Зипрекса Зидис достигаются относительно долго (Tmax~6 ч) [4]. Однако после сублингвального введения препарата Зипрекса Зидис, мгновенно растворяющегося после введения, активное вещество может более быстро поступать в кровь. Многие клиницисты замечают, что после приема Зипрексы Зидис действие препарата наступает быстрее. Одним из объяснений такого предположения является вероятность того, что у некоторых пациентов препарат хотя бы частично всасывается из полости рта, а не только из желудочно-кишечного тракта после проглатывания растворенных компонентов таблетки. В отличие от сублингвального введения после стандартного перорального введения обеих лекарственных форм на молекулу оланзапина воздействует множество факторов, замедляющих и/или уменьшающих ее всасывание, удлиняя, таким образом, Tmax: длительное время требуется для распада и растворения таблетки, кроме того, другие препараты оказывают воздействие на скорость транспорта активного вещества (например, антихолинергические препараты) и др. Наряду с этим наличие или отсутствие метаболизма первого прохождения через печень, Cmax и другие фармакокинетические параметры после стандартного перорального и сублингвального введения различаются [7, 8].
   Для проверки гипотезы о том, что оланзапин в лекарственной форме таблеток для рассасывания Зипрекса Зидис быстрее всасывается и раньше начинает действовать при сублингвальном приеме по сравнению с приемом внутрь стандартных таблеток, предпринято данное рандомизированное открытое перекрестное исследование с 3 терапевтическими вариантами.   

Методы
   Клиническое исследование
   
Испытуемые. В исследование включены 11 добровольцев мужского пола, давших письменное согласие на участие. Ни у одного из них не было обнаружено соматических расстройств при сборе анамнестических сведений, физикальном обследовании и по результатам обследования параклиническими методами: при проведении комплексной оценки метаболизма (в том числе стандартных печеночных ферментов), клинического анализа крови, мочи, скрининга мочи на прием запрещенных лекарств и ЭКГ в 12 отведениях. Ни один из испытуемых не курил. Масса тела не отличалась более чем на 15% от идеальной. Никто не принимал лекарств или активных добавок. Исследование состояло из 3 фаз, разделенных как минимум 12-дневными периодами отмывки. После завершения последней фазы исследования испытуемые в течение 7 дней проходили заключительное обследование для обеспечения безопасности (оценка стандартных лабораторных показателей).
   Исследовательские центры. Исследование выполнено в амбулаторном отделении Главного центра по клиническим исследованиям медицинского университета Южной Каролины, Чарльстон [General Clinical Research Center (GCRC) Outpatient Unit at the Medical University of South Carolina, Charleston]. Персонал центра обладал большим опытом в проведении клинических исследований. Все испытуемые получали стандартную пищу во время каждого визита.   

Исследуемые лекарственные препараты
   
Все исследуемые лекарства поставлял напрямую производитель – компания “Eli Lilly and Company” (Indianapolis, Ind): оланзапин в таблетках для рассасывания Зипрекса Зидис (партия 7RS24M) и в обычной таблетированной лекарственной форме таблеток Зипрекса (партия CT508771). В данном исследовании обе лекарственные формы оланзапина использованы в дозе 5 мг.   

Детали исследования и прием препаратов
   
Исследование проведено на здоровых добровольцах. Исследование было открытым рандомизированным перекрестным с 3 вариантами. В предшествующих исследованиях биоэквивалентности лекарственных форм не обнаружено значительных различий в фармакокинетических параметрах, несмотря на то что после приема таблеток для перорального рассасывания препарат раньше проникал в кровь [6, 7, 12].
   Данное исследование специально разработано для сравнения фармакокинетики оланзапина, в частности скорости всасывания препарата в первые 8 ч в трех терапевтических группах: после приема внутрь (стандартные таблетки Зипрекса и таблетки для перорального рассасывания Зипрекса Зидис) и после сублингвального введения (таблетки для перорального рассасывания Зипрекса Зидис). Для простоты эти группы соответственно будут обозначаться А, B и С соответственно (рис. 1). Во время каждого визита испытуемые прибывали в исследовательский центр к 7 ч утра натощак (в соответствии с протоколом пищу не принимали с полуночи предшествующего визиту дня). Каждый пациент последовательно получал стандартные таблетки внутрь, таблетки для перорального рассасывания внутрь и сублингвально, т.е. переходил из одной терапевтической группы в другую. Рандомизация заключалась в определении последовательности смены пациентами терапевтических групп.
   Чтобы облегчить забор крови, на утро в день визита участникам устанавливали внутривенный катетер. Испытуемым из группы A внутрь назначали оланзапин в дозе 5 мг в стандартной таблетированной лекарственной форме, таблетки запивали 100 мл кипяченой воды. Испытуемые из группы B принимали таблетки для перорального рассасывания без воды, прием осуществляли в соответствии со стандартными рекомендациями по приему. Испытуемые из группы C принимали препарат сублингвально с просьбой не проглатывать слюну в течение 15 мин. При переходе участников из группы в группу прием той или иной лекарственной формы оланзапина осуществляли точно в одно и то же время соответствующего визита. Поскольку прием пищи не влияет на распределение оланзапина [4], больным через 1 ч после введения препарата предоставляли легкий завтрак, а через 5 ч – обед. Пища была стандартной и не различалась между тремя фазами исследования. Между фазами исследования был установлен по крайней мере 12-дневный период отмывки, позволяющий, кроме того, избежать эффекта переноса. Во время каждого визита до приема препарата и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 8 ч после приема у каждого пациента измеряли витальные признаки (пульс и артериальное давление в положении лежа и стоя).

Забор крови
   
Непосредственно перед каждым приемом оланзапина производили забор исходного (0 ч) образца крови. Последующие образцы крови (по 10 мл) забирали через 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 80, 100 и 120 мин, а затем через 3, 4, 6 и 8 ч после приема препарата. Забор образцов крови производили стандартным лицензированным оборудованием, образцы помещали в гепаринизированные вакутейнеры и хранили в холодильнике до момента центрифугирования. После центрифугирования отделенную плазму разделяли пополам и помещали в маркированные пластмассовые флаконы. До момента анализа все образцы хранились при температуре -70°C.
   Методы определения концентрации оланзапина. Концентрацию оланзапина в образцах крови определяла коммерческая лаборатория (Лаборатория MedTox Laborato-ries, St. Paul, Minn) с использованием валидизированного метода жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии согласно принципам качественной лабораторной практики. Калибровочная кривая была получена при помощи 1/x2 взвешенной линейной регрессии. В качестве внутреннего стандарта выступало этиловое производное оланзапина (2-этил-4-(4-метил-1-пиперазинил-10H-тиено [2,3-b] [1,5]) бензодиазепин; предоставлен компанией “Eli Lilly and Company”. Обработку образцов осуществляли по методу Catlow и соавт. [13].
   Обработанные образцы анализировали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии – масс-спектрометрии с положительной ионизацией (HPLC-MS/MS). Для анализа использовали аппарат Agilent 1100, соединенный с масс-спектрометром Micromass Ultima. Возможность обнаружения ограниченных различий между анализируемым образцом и внутренним стандартом была обеспечена изократическим промыванием 40% ацетонитрилом, 60% буфером (10-миллимолярный раствор ацетата аммония и 0,1% раствор муравьиной кислоты) и запуском смеси в колонку Betasil C18 (Keystone Scientific Inc, Bellefonte, Pa) с размером частиц 5-µм. Время задержки оланзапина и внутреннего стандарта составило приблизительно 1,4 и 1,5 мин соответственно. Нижняя граница обнаружения оланзапина составила 1 нг/мл.   

Рис. 1. Схема терапии по группам.

Рис. 2. Группа А (•) – стандартные таблетки оланзапина для приема внутрь по 5 мг + 100 мл воды; группа B (D) – таблетки оланзапина для перорального рассасывания в дозе 5 мг, стандартный прием; группа C ( ) – таблетки оланзапина для перорального рассасывания в дозе 5 мг, сублингвально.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры оланзапина

Параметр

Стандартные таблетки для приема внутрь

Таблетки для перорального рассасывания

c

стандартное отклонение

внутрь

сублингвальное введение

c

стандартное отклонение

c

стандартное отклонение

Смах, нг/мл

7,09

2,15

7,10

2,97

6,82

1,54

Tmax, ч

4,37

1,57

3,47

1,93

3,77

1,79

ППК0–1, нгґч/мл

0,77

0,33a

1,61

0,68b

1,67

0,56b

ППК0–8, нгґч/мл

38,08

9,76

39,76

11,0

37,97

8,58

Примечание. n=10, кроме специально оговоренных случаев; а – n=3, б – n=9.

Таблица 2. Средние (стандартное отклонение) концентрации оланзапина в плазме крови

Время, ч

Стандартные таблетки для приема внутрь

Таблетки для перорального рассасывания

Сублингвальное введение

0,167

Н/о

1,5a

1,7a

0,25

Н/о

1,25 (0,21)

1,375 (0,38)

0,33

Н/о

1,167 (0,21)

1,52 (0,43)

0,5

1,0a

1,675 (0,39)

1,94 (0,68)

0,67

1,2a

2,14 (0,85)

2,33 (0,71)

1,0

2,05 (1,48)

3,01 (2,35)

2,45 (1,37)

1,33

2,04 (1,44)

3,25 (2,76)

2,56 (1,96)

1,67

3,71 (2,17)

5,16 (3,12)

3,95 (2,34)

2,0

4,5 (2,41)

5,54 (3,5)

4,42 (1,77)

3,0

6,25 (2,51)

5,8 (2,17)

5,69 (1,74)

4,0

6,18 (1,61)

6,19 (1,61)

6,4 (1,56)

6,0

5,86 (1,28)

5,36 (1,0)

5,22 (1,15)

8,0

5,22 (0,96)

5,52 (0,85)

5,18 (0,75)

Примечание. Н/о – не определялись; а – n=1.

Результаты
   Участники исследования
   
Исследование завершили 10 человек в возрасте 22–43 лет (средний возраст 31,4±6,4 года; масса тела 85±6,4 кг).
   Один участник исключен из исследования по окончании первой фазы лечения (Зипрекса Зидис сублингвально), так как у него на 3-й час после приема препарата развилась гипотония, брадикардия и слабость. Как и ожидалось, у всех участников наблюдали выраженную сонливость во всех трех фазах лечения. Среднее артериальное давление и пульс анализировали на предмет выявления статистических различий между исходными значениями и значениями на 4-м часу (приблизительное Tmax оланзапина в плазме крови). Давление и пульс измеряли в положении стоя и лежа. Среднее артериальное давление как в положении лежа, так и стоя к 4-му часу достоверно уменьшалось (p<0,05). При этом динамика этого показателя между терапевтическими группами достоверно не различалась. К 4-му часу после приема препарата достоверно учащался пульс в положении стоя (p<0,05). При этом динамика этого показателя между терапевтическими группами также не различалась достоверно. Ни у одного из исследуемых во время катамнестического обследования не выявлено значимых отклонений лабораторных показателей.   

Фармакокинетика
   
Фармакокинетические параметры (Cmax, Tmax, ППК0–8) оланзапина во всех 3 терапевтических группах представлены в табл. 1. В табл. 2 приведены данные по средним (±стандартное отклонение) концентрациям оланзапина в плазме крови. На рис. 2 приведены данные по показателям 8-часовой динамики ППК для всех фаз лечения. Проведено попарное сравнение этих показателей друг с другом между терапевтическими группами (Зипрекса Зидис при введении внутрь и сублингвально; Зипрекса Зидис и стандартные таблетки при введении внутрь; Зипрекса Зидис при сублингвальном введении и стандартные таблетки при введении внутрь). Значения ППК0–8h статистически достоверно не различались между терапевтическими группами. Однако, как показано на рис. 2, всасывание препарата после приема внутрь стандартных таблеток начинается позже, чем после приема Зипрексы Зидис, таким образом, в группах B и C (Зипрекса Зидис внутрь и сублингвально) обнаруживаемые концентрации активного вещества достигаются раньше. В целом в группе А через 1 ч после приема препарат редко определяли в крови. Через 1,33 ч препарат обнаруживали уже у 8 (80%) из 10 участников во всех 3 фазах исследования, а через 1,67 ч – у 9 (90%) из 10. Через 2 ч во всех фазах исследования у всех участников можно было определить содержание препарата в крови (т.е. его концентрация превысила 1 нг/мл). По результатам сравнительного анализа 2-часовой динамики ППК в трех фaзах исследования показатели не отличались достоверно между терапевтическими группами. В связи с высоким коэффициентом вариабельности скорости всасывания препарата и, соответственно, низким коэффициентом надежности, этот показатель не был включен в анализ. Кроме того, небольшой (8-часовой) период исследования фармакокинетики не позволил точно определить время полувыведения препарата (t1/2).   

Обсуждение
   
Таблетки оланзапина для перорального рассасывания Зипрекса Зидис часто используются в клинической практике, и в открытых исследованиях было обнаружено, что препарат эффективен у нежелающих принимать лечение пациентов [3] как со стабильными [16], так и с острыми состояниями при шизофрении. Целью исследования была проверка гипотезы о том, что после сублингвального введения оланзапина его концентрация в плазме крови увеличивается быстрее, чем после введения внутрь стандартных таблеток и таблеток для перорального рассасывания. Исследование имело перекрестный дизайн, в котором участники принимали обе лекарственные формы препарата. Несмотря на отсутствие статистически достоверных различий по показателям ППК за 8 ч во всех фазах исследования, после приема Зипрексы Зидис, вне зависимости от способа введения, препарат всасывался в кровь раньше. Эти результаты аналогичны данным предшествующего исследования Bergstrom и соавт. [7], в котором проведено сравнительное изучение фармакокинетики оланзапина после приема внутрь Зипрексы Зидис и стандартных таблеток. В данном исследовании, изучавшем биоэквивалентность двух лекарственных форм с использованием более чувствительного метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией (минимальная граница обнаружения 0,25 нг/мл и менее), через 15 мин после приема препарат обнаруживали в крови у 80% участников, принявших Зипрексу Зидис, и ни у одного участника, принявшего стандартные таблетки [7]. После приема таблеток внутрь оланзапин подвергается интенсивному метаболизму [2]. Основными метаболитами препарата являются 10-N-глюкуронид и 4-N-десметилоланзапин, ни один из которых не оказывает действие на ЦНС [4]. А поскольку после сублингвального введения оланзапина исключается метаболизм первого прохождения через печень, пути распада и соотношение метаболитов оланзапина могут различаться. Однако в данном исследовании, изучавшим фармакокинетику исходного лекарственного вещества, не получено данных о существенных различиях динамики концентрации препарата. Несмотря на то что метаболизм после внутримышечного введения оланзапина качественно не отличается от метаболизма после перорального приема [2], возможны количественные различия.
   В предыдущем исследовании, выполненном на здоровых добровольцах, были получены данные о биоэквивалентности одинаковых дозировок Зипрексы Зидис и стандартных таблеток, несмотря на более раннее всасывание препарата после введения таблеток для рассасывания (через 15–30 мин после введения) [6, 7]. Отсутствие клинической значимости таких различий позволило сделать вывод о малой вероятности всасывания препарата через слизистую оболочку щек [6, 7, 11]. Тем не менее в этих исследованиях не проводились целенаправленного изучения всасывания оланзапина из полости рта при сублингвальном введении. Наряду с этим лекарственная форма Зипрекса Зидис подразумевает возможность всасывания из полости рта и большую биодоступность по сравнению со стандартными таблетками [17]. При сублингвальном введении другого препарата, оказывающего действие на ЦНС, апоморфина, его биодоступность значительно возрастала [18]. Наконец, нельзя гарантировать, что даже при сублингвальном введении часть препарата не будет проглочена со слюной и, таким образом, нельзя исключить возможность его всасывания в желудке.   

Выводы
   
При сублингвальном введении и при введении внутрь оланзапина в лекарственной форме Зипрекса Зидис препарат попадал в кровь раньше, чем после приема внутрь стандартных таблеток. Несмотря на более быстрое всасывание активного вещества после приема Зипрексы Зидис, в конечном счете между 3 терапевтическими группами не было выявлено достоверных различий по показателям ППК за 8 ч (см. табл. 1).
   Результаты данного исследования в целом совпадают с выводами предшествующих исследований о более раннем [6, 7] и хорошем всасывании оланзапина после сублингвального приема Зипрекса Зидис. Тот факт, что лекарственная форма оланзапина Зипрекса Зидис хорошо всасывается при сублингвальном введении, позволяет назначать данный препарат пациентам, имеющим трудности при проглатывании даже растворенных таблеток.

Journal Clinical Pharmacology 2006; 46: 164–71.



В начало
/media/psycho/07_04/75.shtml :: Sunday, 28-Oct-2007 21:29:10 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster